VIII- Rastreamento e Tratamento do Câncer do Cólon // Dr Renato Paulino

Câncer de Cólon : Métodos de Rastreamento

I Jornada de Atualização em CancerologiaCEHON-Hospital Santa Helena

Renato Marinho Jorge Paulino

Oncologista clínico- Coordenador da Unidade CEHON- Jequié

Membro Titular da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC)

10/03/10 Jequié - BA

Definição- Conceito

O câncer colorretal é uma neoplasia maligna (tumor) que afeta o intestino grosso e/ou reto, acometendo a parede intestinal, e que dependendo do grau de invasão desta, pode comprometer outros órgãos, ou diretamente, ou através de metástases (lesões à distância).


Epidemiologia

O câncer colorretal é a terceira causa mais comum de câncer no mundo, em ambos os sexos.

Incidência mundial: 1 milhão de casos novos/ano - 9,4% dos novos casos de câncer no mundo.

Segundo câncer mais prevalente no mundo - 2,4 milhões de pessoas vivas com o diagnóstico.


EUA - 4º CA mais diagnosticado e 2º CA em mortalidade

EUA - CA cólon - 106.100 novos casos - 2009.

EUA - CA reto - 40.870 novos casos - 2009 Mortes: 49.920 - 2009


No Brasil, segundo estimativas do INCA para 2010:

- Homens: 13.310 novos casos (14:100.000) - 4º mais comum.

- Mulheres: 14.800 novos casos (15:100.000) - 3º mais comum.

Na Região Nordeste – 2010:

- Homens: 5º mais incidente (5:100.000)

- Mulheres: 2º mais incidente (6:100.000)


Etiologia / Fatores de risco

Idade superior a 50 anos;


Presença de pólipos intestinais;


Predisposição genética/ História pessoal ou familiar de CA colorretal / Síndromes hereditárias;


Dieta altamente gordurosa, hipercalórica e pobre em fibras;


Constipação intestinal crônica;


Fumo;


Sedentarismo.


Patologia

Análise de tecido removido através de biópsia ou cirurgia.

Laudo patológico - descrição histológica, grau, infiltração da parede do órgão.

95% - adenocarcinomas

Variante mucinosa (10%) - mais jovens, invasão cavidade peritoneal

Outros tipos: carcinomas epidermóides, pequenas células, carcinóides, sarcomas, linfomas.


Fisiopatologia

O surgimento tumoral envolveria um processo de vários estágios, que ocorre na mucosa colônica normal e culmina com a formação de um carcinoma invasivo - carcinogênese.

Alterações de DNA em pólipos adenomatosos, lesões displásicas e carcinoma in situ.


Ativação de um oncogene e/ou mutação de gene supressor tumoral .

- Mutações de ponto no proto - oncogene K-RAS;

- Hipometilação do DNA

- Perda de DNA no gene supressor tumoral APC (PAF);

- Perda de DNA no gene supressor tumoral p53.


Manifestações clínicas

Assintomático nas fases iniciais;

Mudança injustificada do hábito intestinal;

Sangue nas fezes;

Diarréia ou constipação recorrentes;

Anemia;

Evacuações dolorosas;


Diminuição do calibre das fezes;

Flatulência constante;

Desconforto gástrico (sensação de plenitude);

Perda injustificada de peso;

Cansaço constante;

Dor abdominal.


Diagnóstico / Exames para estadiamento

Toque retal

Colonoscopia

RX tórax

TC ou US abdome / pelve

Função hepática, LDH

CEA

PET / CT - em alguns casos (avaliação de metástases hepáticas ressecáveis).


Estadiamento - TNM

TX - Tumor não avaliável

Tis - Carcinoma in situ

T1 - Tumor infiltra a submucosa

T2 - Tumor infiltra a muscular própria

T3 - Tumor infiltra até subserosa ou gordura perirretal

T4 - Tumor invade outros órgãos ou estruturas e/ou perfura o peritôneo visceral


N0 - Sem envolvimento de linfonodos

N1 - 1-3 linfonodos acometidos N2 - 4 ou mais linfonodos acometidos

M0 - Sem metástases à distância

M1 - Metástases à distância.


Estádio TNM Sobrevida a 5 anos(%)

I T1-2, N0, M0 93,2

II A T3, N0, M0 84,7

II B T4, N0, M0 72,2

III A T1-T2, N1, M0 83,4

III B T3-T4, N1, M0 64,1

III C T1-T4, N2, M0 44,3

IV T1-T4, N0-2, M1 8,1


Prevenção

Ingestão de fibras

Atividade física Cessação do tabagismo

AINES ? TRH ?

Rastreamento


Rastreamento (Screening)

O rastreamento é uma intervenção preventiva (secundária), em que indivíduos clinicamente não-doentes são submetidos a exames, a fim de que possa diagnosticar precocemente uma doença.

O câncer diagnosticado no seu estágio inicial tem mais chances de ser curado, com tratamentos menos agressivos e com menos seqüelas.


Princípios teóricos para os métodos de rastreamento:

1- Doença relativamente freqüente e importante;

2- Doença com fase pré-clínica conhecida;

3- Teste com detecção da fase pré-clínica;

4- Tratamento disponível para alterar a história natural da doença;

5- Ocorra diminuição da mortalidade;

6- Custo aceitável;

7- Que o tratamento na fase precoce não seja pior do que a própria doença.

WHO - Screening for varius cancers - http:www.Who.int/cancer


Objetivo do rastreamento em câncer colorretal: detecção em fases iniciais (cura) ou de pólipos adenomatosos (polipectomia), com conseqüente redução da mortalidade.

Rastreamento depende da disponibilidade dos exames e da preferência do paciente.


Testes de rastreamento são divididos em 2 categorias :

- Testes fecais

- Testes estruturais


Testes fecais

- Pesquisa de sangue oculto

-Pesquisa de alterações do DNA


Teste de Sangue Oculto Fecal

Métodos tradicionais (guáiaco) ou imunológicos

Método guáiaco: reação química visível (azul) na presença de sangue, através da atividade pseudoperoxidase do componente heme da hemoglobina com o produto.

Meta - análise - 320.000 participantes: redução do risco de morte de 16% (IC: 95%, 0,78 - 0,90) - Am J Gastroenterol 2008;103:1541- 1549

Sensibilidade: 37% - 79% - 8.000 participantes - N Engl J Med. 1996; 334: 155- 159

Mais recomendado: Hemoccult II10/03/10 Jequié - BA

Desvantagens: não detecção de tumores sem sangramentos ou com sangramentos intermitentes (principalmente nos pólipos), interferência nos resultados com alimentos, medicamentos e não distinguir a origem do sangramento.

Importante: 3 amostras sucessivas e restrição dietética.

Cerca de 5% dos pacientes rastreados - 10 anos terão resultados positivos, com 90% destes com falso - positivos- Lancet 1996; 348: 1472 - 1477.


Testes imunológicos: emprego de anticorpos contra a globina no sangue fecal.

Sensibilidade: 25% - 72% / Especificidade: 59-97% - 1319 participantes - Ann Interm Med. 2009; 150: 162 - 169.

Estudo comparativo: Sensibilidade - Teste imunológico: 82% X Hemocult Sensa: 64%.


Teste de DNA fecal

Pesquisa de mutações conhecidas na carcinogênese (gene APC, K-RAS) em células tumorais presentes nas fezes.

Mais recente e sensível marcador multi-alvo do DNA é o SDT-2 - 40% X 20% Hemocult. Ann Intern. Med - 2008; 149: 441-450.

Pode ser útil nos casos de pacientes que não têm condições clínicas para seguimento colonoscópico.


Testes estruturais

Uso de exames endoscópicos ou radiológicos.

Limitações: relativa invasividade, preparo intestinal, duração, sedação, risco de perfuração e sangramento (principalmente, com aumento da idade)- Ann Interm. Med. 2009; 150: 849-857.


Retossigmoidoscopia flexível

Menos sedação e preparo intestinal que a colonoscopia.

Desvantagem: avaliação parcial do cólon - metade dos pacientes com neoplasias proximais avançadas não têm achados distais: WHO and ed-2002


Colonoscopia

Mais completo exame de screening, com avaliação de todo intestino grosso, permitindo polipectomia em uma única sessão.

Complementação dos outros exames quando alterados.

Estudos de caso-controle / coorte: redução de 50% da incidência de CA colorretal com colonoscopia + polipectomia

N Engl J. Med. 1993; 329: 1977- 1981


Indicações de qualidade (taxas de complicações, duração, preparo intestinal, avaliação pré-exame).

Padronização do método

Pacientes com risco mediano - seguimento a cada 10 anos.

Seguimento mais curto no caso de fatores de risco ou achados endoscópicos.

Sensibilidade: 95%


Enema opaco

Menos efetivo na detecção

Cada vez é menos utilizado.

Pode ser útil como alternativa nos pacientes que não podem ser submetidos à colonoscopia.


Colonoscopia Virtual (Colonografia Tomográfica Computadorizada - CTC).

Técnica promissora

Não invasivo, sem sedação, poucas complicações

Problema: achados extra-colônicos maior que 16%

Curr Probl Diagn Radiol. 2008; 37: 165-177


Detecção de 90% de adenomas ou câncer em estudo recente

N Engl J Med - 2008; 359: 1207 – 1217

São necessários mais estudos e padronização das técnicas usadas, como análise do risco da radiação ao longo prazo.


Estratificação do Risco

Baseia-se na história familiar, achados colonoscópicos e patológicos

Risco médio: pacientes 50 anos, sem história familiar ou pessoal de CA, adenoma ou DII.

Risco aumentado: história positiva

Síndromes de alto risco: história de Síndrome de Lynch ou poliposes.


Recomendações de rastreamento (NCCN-2010)

Risco médio:

Início aos 50 anos

Opções:

1- Colonoscopia a cada 10 anos (preferencial).

2- Testes fecais anuais;

3- Sigmoidoscopia a cada 5 anos + Testes fecais anuais;

4- Colonografia TC a cada 5 anos.


Risco alto: História pessoal - adenoma baixo risco - a cada 5 anos História pessoal - adenoma alto risco - a cada 3 anos Pólipo séssil mais largo - dentro de 2 - 6 meses ( 2ª avaliação) História pessoal de CA - até 1 ano da cirurgia, com seguimento a cada 3 anos


Passado CA retal - sigmoidoscopia a cada 3-6 meses nos primeiros 2-3 anos

Doença inflamatória intestinal - iniciar colonoscopia após 8-10 anos do início do quadro – a cada 1-2 anos; discutir cirurgia profilática dependendo dos achados.

História familiar: parente de 1º grau com CA > 50 anos: colonoscopia a partir dos 40 anos a cada 5 anos.

Se parente com idade < 50 anos com CA: colonoscopia a partir dos 40 anos ou 10 anos antes a cada 3-5 anos.10/03/10 Jequié - BA

Síndrome de alto risco

sempre avaliar cirurgia profilática

Síndrome de Lynch início de rastreamento aos 25 anos, com

colonoscopia a cada 1-2 anos

Polipose adenomatosa familiar (PAF)

início de rastreamento na 2ª década de vida, anualmente.


Rastreamento segundo AGA- Gastroenterology 2003; 124(2):544

Risco moderado:

início 50 anos

A) 3 pesquisas sangue oculto anualmente

B) sigmoidoscopia a cada 5 anos

C) combinação A+B

D) colonoscopia a cada 10 anos


Risco alto

História de 1 ou mais familiares 1º grau: início aos 40 anos- medidas para os de risco moderado

PAF: início aos 10 anos- colonoscopia a cada 3 anos

CCNPH: início na adolescência - colonoscopia a cada 3 anos


Câncer de Cólon :Avanços no Tratamento

I Jornada de Atualização em CancerologiaCEHON / Hospital Santa Helena

Renato Marinho Jorge Paulino

Oncologista Clínico-Coordenador da Unidade CEHON-Jequié

Membro Titular da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC)


Introdução

Redução da mortalidade com a melhora dos métodos de rastreamento e de tratamento.

Tratamento multiprofissional

Melhores resultados em estágios mais precoces

Sobrevida 5 anos - países desenvolvidos: 55%

Países em desenvolvimento: 40%


Tratamento cirúrgico é fundamental para obter a cura.

30% dos pacientes são diagnosticados com doença metastática - a maioria destes com doença incurável: 20-25% podem beneficiar com ressecção de metástase única- com aumento da sobrevida.

EC II e III: aumento do risco de doença microscópica após cirurgia - indicação de tratamento adjuvante.


Cirurgia

Cirurgia radical com intenção curativa é o tratamento de escolha para a maioria dos casos.

Ressecção em bloco, juntamente com área de irrigação sanguínea e drenagem linfática.


Cólon -margem cirúrgica de pelo menos 5 cm

Reto - margem de 1-2 cm. Tentar preservação de esfíncter, redução de colostomia permanente e evitar aumento da recorrência local - QT+ RXT neoadjuvantes

Linfadenectomia - análise patológica de no mínimo 12 linfonodos

Importância da ressecção do mesorreto

Análise de micrometástases em linfonodos (HE/IHQ)- papel não está bem definido


Intervenção laparoscópica X convencional

Evitar laparoscopia - T4, obstrução, perfuração.

Pólipos com características favoráveis polipectomia

Pólipos sésseis (10% LFNS positivos) colectomia

Ressecção transanal - CA reto baixo - casos bem selecionados

Pode ser evitada nos casos de tratamento paliativo, exceto, obstrução ou sangramento importante.


Radioterapia É uma forma física de tratamento, no qual a a radiação danifica o DNA do tecido-alvo e gera radicais livres a partir da água celular, dependente de oxigênio, danificando as membranas, proteínas e organelas celulares

Teleterapia: feixes de radiação gerados à distância e tendo por alvo o tumor dentro do paciente

Braquiterapia: fontes encapsuladas de radiação implantadas diretamente dentro dos tecidos tumorais ou adjacentes a eles.


A radioterapia é mais utilizada no CA de reto, no tratamento neoadjuvante (principalmente) e adjuvante.

RXT - 4500 cGy + boost 540 cGy- 5 semanas - ECII e III

Em CA de cólon, pode ser utilizada em tumores T4-estrutura fixa e recorrência local.

RXT- boost- intra-operatório


Quimioterapia/Tratamento sistêmico

Uso de medicamentos antineoplásicos (agentes quimioterápicos ou alvo-moleculares), por via oral ou parenteral, com ação sistêmica, visando o controle e destruição das células tumorais.


Tratamento adjuvante:

• Medicação sistêmica utilizada após cirurgia para tratar a doença microscópica ( micro- metástases), profilática, reduzindo as chances de recidiva e aumentando a sobrevida global (cura).

• Exs: 5FU + LV bolus, capecitabina (Xeloda), FOLFOX4, mFOLFOX6


Tratamento neoadjuvante:

• Realizado antes da cirurgia, com objetivo de redução tumoral e possibilidade de cirurgia curativa.

• Exs: 5FU + LV para CA reto

FOLFOXIRI (5 FU/LV/ Oxaliplatina/Irinotecano)

- terapia de conversão – metástases hepáticas


Tratamento paliativo:

• Tem como objetivos principais o aumento da sobrevida, melhor qualidade de vida com paliação dos sintomas.

• Exs: FOLFIRI (5 FU/ LV/ Irinotecano)

mFOLFOX6 (5FU/ LV/Oxaliplatina) + Bevacizumabe


Drogas utilizadas no tratamento de CA colorretal

5 Fluorouracil (5FU)

Medicamento utilizado desde o fim dos anos 50, tendo, até hoje, papel central no tratamento.

Antimetabólico, com interação indireta com o DNA, com inibição das RNA e DNA-sintetases- principal alvo: timidilato-sintetase dentro dos tumores.

5FU circulante é metabolizado e destruído pela enzima di-hidropirimidina desidrogenase (DPD)- aumento da toxicidade em pacientes com deficiência intrínseca.10/03/10 Jequié - BA

EFEITOS COLATERAIS:

Mielotoxicidade (neutropenia, anemia, trombocitopenia ), diarréia, ulcerações orais (mucosite), hiperpigmentação da pele, vasoespasmo- síndrome coronariana.

5FU infusional (46-48 hs) é mais bem tolerado (menor taxas de neutropenia e mucosite) e eficaz do que esquema em bolus.


Leucovorin- ácido folínico:

Droga que potencializa os efeitos terapêuticos e tóxicos do 5 FU.


Capecitabina (Xeloda):

Fluoropirimidina oral

Pró-droga - metabolizada em 5 FU após absorção

Principal efeito colateral: síndrome mão-pé


Oxaliplatina

Agente derivado da platina

Inibição direta do DNA, formando ligações alquilantes e posterior apoptose (morte celular)

Principal efeito colateral: neuropatia periférica sensorial (dose-dependente e acumulativa).


Irinotecano

Inibidor da topoisomerase I, levando a inibição da replicação e reparação do DNA tumoral, com conseqüente apoptose.

EFEITOS COLATERAIS:

Reação colinérgica aguda (vômitos, rubor, sialorréia, diarréia ), mielotoxicidade, hepatoxicidade.


Raltitrexede

Antimetabólico com atividade inibitória direta da TS, com fragmentação do DNA e morte celular.

EFEITOS COLATERAIS:

Mielotoxicidade, vômitos, diarréia, exantema, prurido, alopecia.


Mitomicina C

Antibiótico antitumoral, alquilante, com inibição da síntese de RNA.

EFEITOS COLATERAIS:

Mielotoxicidade (tardia), vesicante- lesão tecidual grave, no caso de extravazamento acidental.


Bevacizumabe (Avastin)

Anticorpo monoclonal humanizado (droga alvo-molecular) contra o VEGF (fator de crescimento do endotélio vascular) circulante, que está envolvido, principalmente, com angiogênese tumoral.

É usado, atualmente, em associação com outros quimioterápicos em doença avançada.


EFEITOS COLATERAIS:

Hemorragia, eventos tromboembólicos, perfuração intestinal, deiscência de ferida operatória, hipertensão, proteinúria.


Cetuximabe (Erbitux)

Anticorpo monoclonal quimérico contra o EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico) presente na membrana celular, levando ao bloqueio da proliferação celular e da angiogênese, com estímulo da apoptose.

É utilizado na doença avançada, nos pacientes portadores de K-RAS selvagem (não mutado).

Análise do K-RAS é feita através de genotipagem do tecido tumoral.


EFEITOS COLATERAIS:

Reação de hipersensibilidade, reação cutânea tardia (acneiforme), hipomagnesemia.


Padronização do tratamento de CA cólon

Estádios 0 e I

Tratamento cirúrgico exclusivo- probabilidade de cura de cerca de 90% (SBOC, 2007).


Estádio II

Alto risco- T4, obstrução intestinal, perfuração intestinal, G3 ou G4, invasão angiovascular ou perineural, menos de 12 linfonodos avaliados.

Esquema contendo oxaliplatina - FOLFOX 4 ou FOLFOX 6

Aceitáves: 5 FU/ LV ou capecitabina isolada (SBOC-2007).


Estádio III

FOLFOX -categoria 1

XELOX - categoria 2 A (NCCN, 2010)


Estádio IV

Irressecável - QT paliativa:

- FOLFOX, XELOX ou FOLFIRI Bevacizumabe ou Cetuximabe (NCCN 2010).

Doença metastática potencialmente ressecável (fígado e/ou pulmão):

- QT neoadjuvante (2-3 meses) seguida de colectomia + metastasectomia (sincrônica ou por etapas) seguida de QT adjuvante (completar 6 meses).


Considerações finais Aumento da sobrevida global quanto maior a

retirada e análise de linfonodos (cirurgia/patologia).

Pequenos estudos recentes sugerem que pacientes portadores de K-RAS selvagem, mas , com mutação BRAF, teriam pouca resposta ao cetuximabe.


Outros procedimentos como QT intra-arterial, radioembolização arterial, RXT conformacional e peritonectomia + QT intra- peritoneal não têm papéis claramente definidos no tratamento, sendo indicados em casos muito selecionados e preferencialmente, em estudos clínicos.

No tratamento paliativo não existe uma sequência bem definida dos esquemas e drogas, mas , sempre que possível, devem ser empregados as fluropirimidinas, oxaliplatina, irinotecano e os anticorpos monoclonais.


É fundamental o acompanhamento após o tratamento, pois cerca de 80% das recidivas ocorrem nos 2 primeiros anos.

As medidas mais importantes que existem na abordagem de CA colorretal são as preventivas, através da detecção e redução dos fatores de risco, como o diagnóstico precoce, possibilitando um tratamento com maior potencial de cura e diminuição de seqüelas futuras.


OBRIGADO!


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