Vírus Oncogênicos

Universidade Federal do Rio Grande do Sul

Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia

Fabrício CamposPós-doc Laboratório de Virologia

Vírus Oncogênicos

• HTLV-1 e 2

• Papilomavírus (HPV)

• HHV-4 e HHV-8 (viroses dermotrópicas)

• Poliomavírus (viroses do SNC)

• Vírus da Hepatite B e C (Hepatites)

HTLVVírus Linfotrópicos de células T Humanas

HTLVVírus Linfotrópicos de células T Humanas

Taxonomia

• Família Retroviridae

• Sub-família Oncovirinae

• 1980 – HTLV-1

• 1982 – HTLV-2

• 2005 – HTLV-3

• 2005 – HTLV-4

• HTLV: primeiro retrovírus descrito em humanos

• Mundo: 15 a 20 milhões de pessoas infectadas pelo HTLV-1

• Brasil: ~2,5 milhões de pessoas infectadas pelo HTLV-1

• Regiões endêmicas a prevalência aumenta com a idade e é

maior no sexo feminino

• Fonte: Catalan-Soares, 2001; Coelho-dos-Reis, 2007

Epidemiologia

Epidemiologia

Prevalência de

HTLV I / II

reportadas no

Brasil de 1989

a 1996.

Fonte:

www.scielo.br/img/fbp

e/rsbmt/v35n5/13170f

1.gif

Transmissão

• Transfusão de sangue contaminado pelo vírus

• Compartilhando agulhas, seringas, ou objetos cortantes

(lâminas de barbear, alicates, etc) que contenham sangue

contaminado

• Através de amamentação com leite materno de mãe que

seja infectada pelo vírus

• Transmissão de forma vertical – passagem

transplacentária

• Através de relação sexual, não protegida com pessoa

infectada pelo vírus

•Fonte: Ministério da Saúde, 2006 (www.ipec.fiocruz.br/pepes/htlv/htlv.html)

Patogênese e imunidade

• Alvo predominante: células T CD4+ e CD8+ (10%)

• Transmissão célula-a-célula

• Integração ao genoma do hospedeiro aleatória

• Transformação celular lenta

Patogênese e imunidade

• O crescimento celular descontrolado pode

transformar neoplasicamente a célula

• Ou promover alterações genéticas ao longo de um

período extenso

• Associados a transtornos neurológicos não-

neoplásicos e outras doenças

• HTLV-I causa leucemia linfocítica aguda de células

T do adulto (ATLL) e mielopatia associada a HTLV-I

(parapesia espástica tropical), uma doença

neurológica não-oncogênica

Fonte: Murray, 2006

SÍNDROMES

CLÍNICAS

RARAS

Mielopatia / Paraparesia espástica tropical (HAM/TSP)

www.vertebrata.com.br/imagens/fig_corpo_cerv.jpg

( De 2-3 % )

( De 1-2 % )

Leucemia / linfoma das células T do adulto (ATLL)

Principais sintomas e

sinais clínicos

Febre, dor abdominal, icterícia,

perda de peso, linfoadenopatia,

hepatoesplenomegalia,

hipercalcemia, infecções

oportunistas e lesões de pele

www.ebc.ee/~mremm/virol/rna/1512.jpg

Dermatite infecciosa

www.scielo.br/img/revistas/abd/v80s3/a17fig07.jpg

www.scielo.br/img/revistas/abd/v80s3/a17fig01.jpg

Polimiosite

www.scielo.br/.../jped/v82n6/a04fig03.jpg

Doença inflamatória

que afeta o sistema

muscular,

provocando

fraqueza muscular,

presença de

blefaroconjuntivite e

de lesão nas narinas

com ulcerações e

crostas.

Síndrome de Sjogren

Doença auto-imune caracterizada pela infiltração por linfócitos T das glândulas salivares e lacrimais, causando a destruição de sua estrutura ductal e secura de mucosas oral e conjuntival.

www.odontoclube.com.br/images/fig07_061020.gif

Uveíte Desordem inflamatória intra-ocular

www.colegiosaofrancisco.com.br

www.oftalmonews.com.br/adm/imagens/120g.jpg

AAH / Artrite reumatóide

(Artropatia Associada ao HTLV-1)

www.eerp.usp.br/.../neurpe_arquivos/image013.jpg

Diagnóstico laboratorial

• Realizado em duas etapas: triagem e confirmação

• Triagem: testes laboratoriais sorológicos (ELISA ou

aglutinação – Sorologia para HTLV)

• presença de anticorpos contra o vírus

• Confirmação: utiliza-se geralmente um teste sorológico

(Western blot) e em casos de indeterminação deste, o teste

PCR (HTLV-PCR)

• Os dois últimos testes, além de confirmarem a infecção,

discriminam se ela é causada pelo HTLV-1 ou HTLV-2

Fonte: www.laboratoriocepac.com.br/informes_int.asp?...

Diagnóstico laboratorial

Diagnóstico Laboratorial

Western Blot (WB)Reação em

cadeia da

polimerase (PCR)

www.molecularstation.com

www.mbidiagnostic.com/.../spic/2005111416246.jpg

Tratamento, prevenção e controle

• A cura do HTLV permanece desconhecida e, diferentemente do HIV, não

existe tratamento específico que diminua a proliferação do vírus

• Uma combinação de AZT e interferon-α se mostrou efetiva em alguns

pacientes com ATLL. Entretanto, nenhum procedimento em particular foi

aprovado para o tratamento da infecção por HTLV-I

• As medidas tomadas para limitar a disseminação do HTLV-I são as

mesmas usadas para limitar a transmissão do HIV

• Precauções sexuais, triagem do suprimento sanguíneo e aumento da

atenção quanto aos riscos potenciais e às doenças são maneiras de

prevenir a transmissão do vírus

Fonte: Murray, 2006; Coelho-dos-Reis, 2007

Papilomavírus

Fabrício CamposPós-doc Laboratório de Virologia

Fonte: http://thehealthybackblog.com/wp-content/uploads/2011/12/papiloma-virus-HPV-papillomavirus-what-you-should-know-about-viru.jpg

Universidade Federal do Rio Grande do Sul

Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia

Papilomatose

• Família Papilomaviridae

• DNA fita dupla circular

• Não envelopados

• Papilomavírus humano (HPV)

• Existem mais de 100 diferentes tipos de

HPVs

• Não cultiváveis in vitro, muito espécie-

específicos

• Normalmente tumores benignos (verrugas)

• Verrugas genitais (maioria benignas)

• Alguns tem forte associação com NIC (neoplasia

intraepitelial cervical)

• Epidermodisplasia verruciforme

“Homem árvore”

• Manifestação do HPV em

imunodeficientes

HPV - Epidemiologia

Transmissão

• Contato direto ou indireto

• Infecções: na maioria latentes

• PI: 6 semanas a 2 anos

• Vírus presentes no epitélio escamoso queratinizado e

não - queratinizado:

• mucosa da boca

• vias respiratória superiores

• conjuntiva

• vagina

• colo uterino

• reto

Estrutura genômica do HPV

Proteínas

Early:

Proteínas não

estruturais

Proteínas

Late:

Proteínas

estruturais

• Proteína do capsídeo L1 se liga a um receptor de

superfície celular ainda não identificado

• Após adsorção, penetração, transporte para o

núcleo, desnudamento e transcrição viral

• Afinidade por queratinócitos (e outras céls)

• Apresenta múltiplos promotores e padrões de

clivagem

• Replicação no núcleo celular

Replicação do HPV

• O HPV penetra no epitélio basal do tecido

• Expressa genes que induzem a replicação celular mais

frequente

• À medida em que as céls dividem, diferenciam-se,

trocam de função e passam a produzir queratina e outros

produtos

• Algumas céls tem altos níveis de replicação viral e

expressam os genes tardios do vírus, produzem novos

vírions e morrem

• Acelera a diferenciação terminal da células: verruga

Replicação do HPV

• Nos HPVs tipo 16 e 18 as proteínas E5, E6 e E7

associam-se e inativam as proteínas celulares p53 e

pRB (gene do retinoblastoma)

• Esta transformação coincide com a integração do

genoma viral no DNA celular

• Na célula transformada, não há produção de vírus,

embora continue a dividir-se em função do estímulo viral

• À medida em que as células se dividem, acumulam

mutações que eventualmente levam a metástases

HPV – Desenvolvimento de neoplasias

HPV x neoplasia

(reproduzido com permissão de Linda Stannard, Univ Cape Town, SA)

• Mais comuns na região genital: verrugas genitais ou

condilomas acuminados ("crista de galo”) ou planares

• Lesões sub-clínicas ou planares não apresentam

qualquer sintomatologia, podendo progredir para

neoplasia intracervical (NIC) caso não sejam tratadas

precocemente

• Co-fatores que elevam potencial carcinogênico: número

elevado de gestações, uso de contraceptivos orais ?,

tabagismo, HIV, outras DSTs

HPV- 16, 18 e câncer do colo do útero

HPV - Verrugas

Condiloma vaginal e peniano

HPV

• Segunda maior causa de mortalidade em

mulheres entre 25-49 anos de idade

• 500 mil casos por ano de câncer de colo de

útero (neoplasia intracervical)

˗ HPV 16 = 50% dos casos de NIC

˗ HPV 18 = 14%

˗ HPV 45 = 13 %

˗ HPV 31 = 5 %

˗ outros HPV = 18%

Resposta imune ao HPV

• ~ 70% desenvolvem anticorpos (baixos níveis)

contra a proteína do capsídeo L1

• Resposta de anticorpos persiste por anos

• Re-infecção com outros tipos comum

• Re-infecção com mesmo tipo: raro

• Anticorpos anti-L1 protetores em animais

• O vírus somente se multiplica em queratinócitos

• Não há reação inflamatória

• Células T CD 4+ encontradas em lesões em

regressão

• Citocinas Th1 predominam em lesões em

regressão

• Alguns alelos MHC classe I e II são associados

com maior ou menor incidência de câncer

Resposta imune ao HPV

• O vírus não é cultivável em cultivos celulares

• Testes inespecíficos:

˗ colposcopia

˗ citopatologia (Papanicolau)

˗ histopatologia

˗ peniscopia

• Testes específicos:

˗ microscopia eletrônica

˗ Imunocitoquímica

˗ PCR, hibridização in situ

HPV- diagnóstico

Identifica células de

Langerhans pela reação

de imuno-histoquímica

com uso de antígenos

anti-S100

HPV- diagnóstico

• Tipagem: baseada em PCR com diferentes pares

de primers

• Exames sorológicos ainda impraticáveis

• Três níveis de desenvolvimento de neoplasia

reconhecidos, denominados NIC 1, 2, 3

• Após NIC 3: carcinoma metastático

HPV- tratamento

• Desaparecimento espontâneo das verrugas: pode levar

meses ou anos

• Intervenção indicada para lesões dolorosas ou volumosas

• Remoção das verrugas

Métodos físicos: remoção por crioterapia,

eletrocauterização, excisão com alça diatérmica e

laser

Métodos químicos : podofilina, ácido tricloroacético

• Carcinoma cervical: remoção cirúrgica + quimioterapia

e/ou radioterapia

Prevenção

• Vacinas: já disponíveis para humanos (proteína L1

do envelope dos tipos 6, 11, 16 e 18 expressa em

leveduras)

• Evitar contato com lesões

• Uso de preservativos

• Exposição mínima à luz solar, para pacientes com

epidermodisplasia verruciforme e imunodeficientes

apresentando lesões cutâneas

Grato pela atenção!!!

http://www.ufrgs.br/labvir/Fonte: http://hypescience.com/wp-content/uploads/2012/08/hpv-110913.jpg