¿Y después del Ciclib, qué? · 2017-11-07 · • Durante 2014-2016 fueron tratadas con...
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¿Y después del Ciclib, qué?Eduardo Martínez de Dueñas
Hospital Provincial de Castellón
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• Datos clínicos
• Mecanismos de resistencia y datos preclínicos
• Nuevas estrategias para revertir la resistencia
a los CDKi
Índice
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PALOMA-1
Amplia diferencia en SLP sin diferencias significativas en SG
SGSLP
Finn RS, et al. Lancet Oncol. 2015
Finn RS, et al. ASCO 2017
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Time (Month)
0
10
20
30
40
50
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70
80
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%)
0 12 24 36 48 60 72 84
Time (Month)
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Ov
era
ll S
urv
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%)
84 73 63 38 28 13 8PAL+LET81 67 52 33 21 10 3LET
Number of patients at risk
Median PFS months 20.2 10.2
Hazard ratio 0.488
P value 0.0004
Median OS, months 37.5 34.5
Hazard ratio 0.897
P value 0.281
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Mujeres
postmenopáusicas
con
CMM RH+, HER2–
CDK4/6i + IA
(1ª o 2ª línea)
Tratamiento del CMM RH+ / HER2-
Resistencia
? ???
?No está claro cuál
es el mejortratamiento tras
progresión a inhibidores de
CDK4/6
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• Datos clínicos:
– PALOMA-1
– PALOMA-3
• Mecanismos de resistencia y datos preclínicos
• Nuevas estrategias para revertir la resistencia
a los CDKi
Índice
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Tratamiento post-progresión en PALOMA-1
Finn RS et al, ASCO 2017
PAL + LET
(n=84)
LET
(n=81)
Tratamiento post-progresión 66 (83%) 70 (89%)
• Hormonoterapia 50 (63%) 58 (73%)
• IA no esteroideo 14 (18) 20 (25)
• IA esteroideo 21 (26) 28 (35)
• Fulvestrant 27 (34) 34 (43)
• Tamoxifeno 11 (14) 17 (22)
• Quimioterapia 47 (59%) 51 (65%)
• Antraciclinas 15 (19) 22 (28)
• Capecitabina 27 (34) 33 (42)
• Taxanos 34 (43) 31 (39)
• Vinorelbina 12 (15) 6 (8)
• Inhibidor mTOR 12 (15%) 13 (16%)
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Tratamiento post-progresión en PALOMA-1
Finn RS et al, SABCS 2015
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Tim
e t
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hem
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py P
rob
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%)
Time to Chemotherapy From Randomization
PALOMA-1
PAL+LET(N=84)
LET(N=81)
Patients with events, n (%) 47 (56) 51 (63)
Median time to chemotherapy,
months (95% CI)
26.7
(19.2, 32.7)
17.7
(16.1, 24.4)
Hazard ratio (95% CI) 0.662 (0.445, 0.989)
Finn RS et al, ASCO 2017
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Tratamiento post-progresión en PALOMA-3Localizaciones de Progresión de Enfermedad
Turner NC et al, SABCS 2016 (P4-22-06)
PAL + FUL
(n=347)
PCB + FUL
(n=174)
Progresión Enferm. 198 (57.1) 130 (74.7)
Localizaciones más frecuentes de PE n (%)*
Hígado 149 (75.3) 94 (72.3)
Hueso 55 (27.8) 43 (33.1)
Reciben tratº
post-progresión172 (86.9) 118 (90.8)
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PALOMA-3Patrón del 1er tratamiento post-progresión
Turner NC et al, SABCS 2016 (P4-22-06)
• N=290 pacientes recibieron
tratamiento post-progresión:
✓ Grupo palbociclib n=172 (87%)
✓ Grupo placebo n=118 (91%)
• Los esquemas más usados
fueron:✓ Capecitabina
✓ Everolimus+ Exemestano
✓ Paclitaxel
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PALOMA-3Duración del 1er tratamiento post-progresión
• La mediana de tiempo
hasta el inicio y hasta
el final de la 1ª terapia
post-progresión eran
más largas en el grupo
de Palbociclib
• 33% pac. del grupo de
palbociclib y 46% del
grupo placebo habían
terminado la siguiente
línea de tratamiento
(probable med. FU
más corta con palbo)
Turner et al, SABCS 2016
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PALOMA-3Tiempo hasta el final de la siguiente línea de tratamiento
Turner et al, SABCS 2016
…supporting the concept that palbociclib treatment
has no effect on the benefit of subsequent treatments
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PALOMA-3Tiempo hasta el final de la siguiente línea de tratamiento
Turner et al, SABCS 2016
SLP TFST
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Rápida progresión observada en algunos
pacientes tras interrumpir el CDKi
Bashour et al, J Cancer 2017: 2004-09
Experiencia clínica del MDACC
“Estas pacientes podrían requerir un seguimiento más estrecho o un
subsiguiente tratamiento con quimioterapia tras los CDK4/6i.”
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Guías clínicasSecuencia óptima de hormonoterapia sola / combinada
Rugo et al, J Clin Oncol 2016
• ASCO Guidelines
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Guías clínicasSecuencia óptima de hormonoterapia sola / combinada
Cardoso et al, The Breast 2017
• ESMO ABC3
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Palbociclib después de Everolimus
se asocia a una menor eficacia clínica
Dhakal et al, ASCO 2017
• Estudio retrospectivo del H. Roswell Park Cancer Institute
• N=23 pacientes con CMM RH+/HER2- pretratadas con HT (≥3L)
• Características de enfermedad más avanzada que la del PALOMA-3
• Durante 2014-2016 fueron tratadas con Palbociclib tras haber
recibido tratamiento previo con Everolimus
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Mecanismos de resistencia
Herrera-Abreu et al, Cancer Res 2016
Yang et al, Oncogene 2017
Jansen et al, Cancer Res 2017
Amplificación de CCNE1 (ciclina E1)
Amplificación de CDK6
Pérdida de pRb1
Sobreexpresión de p-CDK2
Activación de la vía PI3K / PDK1 / AKT
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Mecanismos de resistencia
Herrera-Abreu et al, Cancer Res 2016
Cohen et al, SABCS 2016 #S1-01
Pérdida de Rb1
RB1
RB1 mutations in 6%60% (3/5) in metastatic samples with matched primaries were acquired
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Mecanismos de resistencia
Yang et al, Oncogene 2017
Amplificación de CDK6
La amplificación de CDK6 es suficiente para producir resistencia
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Mecanismos de resistencia
Yang et al, Oncogene 2017
Amplificación de CDK6
• La amplificación adquirida de CDK6 conducía a una
marcada reducción de RE y RPg (confirmada en biopsias
de pacientes) y a hormono-resistencia in vitro
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Mecanismos de resistencia
Alves et al, Clin Cancer Res 2016
Amplificación de CDK6
• La amplificación adquirida de CDK6 se ha asociado a
resistencia a fulvestrant
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Mecanismos de resistencia
• La vía PI3K/PDK1/AKT media resistencia adquirida a los CDKi
a través de la sobre-regulación de la ciclina A, E, D1 y pCDK2
• Puede ser revertido en parte mediante los inhib.de PI3K / PDK1
Herrera-Abreu et al, Cancer Res 2016 Jansen et al, Cancer Res 2017
Activación de la vía PI3K / PDK1 / AKT
Inhib.
PDK1
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Apuntar a la vía alternativa PI3K/PDK1/mTOR es una
estrategia válida en modelos resistentes a palbociclib
O´Brien NA et al, AACR 2017 #4150
• El cambio de tratamiento de palbociclib + fulvestrant alpelisib + fulvestrant
+ ribociclib produce una notable respuesta antitumoral tanto en wt como mut
• El inhib. PI3K no re-sensibiliza xenoinjertos palbociclib-resistentes a CDKi
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La combinación PI3Ki + Fulvestrant es activa en
modelos resistentes a Palbociclib + Fulvestrant
O´Brien NA et al, AACR 2017 #4150
• El cambio de tratamiento a un inhibidor PI3K/mTOR + fulvestrant ± CDK4/6i
producía una notable respuesta antitumoral
• Añadir CDK4/6i no aumentaba la actividad del doblete alpelisib + fulvestrant
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Novartis Oncology
Overview of Trial Design
Eligibility
• HR+, HER2- aBC
• Progressed on or
after treatment
with CDK 4/6i
combination
regiments
• ECOG-PS ≤2
• No prior PI3K
inhibitor treatment
Endpoints primary
Proportion of patients alive
without PD at 6 months in
Cohort A and Cohort B
Secondary
✓ PFS
✓ PFS2
✓ ORR
✓ CBR
✓ Duration of response
✓ Safety and tolerability
Exploratory biomarkers
Frequency of PIK3CA
mutations in ctDNA and
correlation with response
Cohort A
PIK3CA mutant pre-treated
with CDK + AI (Cohort A):
Alpelisib + Fulvestrant (N=80)
Cohort B
PIK3CA mutant pre-treated
with CDK + FUL (Cohort B):
Alpelisib + Letrozole (N=80)
Alpelisib 300mg oral QD
Fulvestrant 500mg IM Day 1 and Day 15 of Cycle 1 and Day 1 for all other Cycles thereafter
Letrozole 2.5mg oral QD
Tre
atm
ent until d
isease p
rogre
ssio
n
or
into
lera
ble
toxic
ity
EN
RO
LL
ME
NT
by P
IK3C
A
mu
tati
on
al sta
tus
(Tu
mo
r ti
ssu
e)
BYLieve: Phase II sequential alpelisib (BYL719) with fulvestrant or letrozole after progression on CDK4/6 inhibitor for patients with HR+, HER2– ABC with PIK3CA mutation
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Novartis Oncology
BYLieve Trial Objectives
27 | BYLieve Trial Protocol | May 2017 | For distribution in response to unsolicited request for medical information
Primary Objective Endpoint
Clinical efficacy Proportion of patients alive without PD at 6 months
in Cohort A and Cohort B (RECIST v1.1; local
assessment)
Secondary Objectives Endpoint
Clinical efficacy PFS, PFS2, ORR, CBR and DOR
Safety and tolerability AEs, Grade 3/4 AEs, SAEs
Exploratory Objectives Endpoint
Clinical efficacy Frequency of PIK3CA mutations in ctDNA and
correlation with response
AEs, adverse events; CBR, clinical benefit rate; DOR, duration of response; ORR, overall response rate; PD, progressive disease; PFS, progression-free survival; PFS2, progression-free survival on
next-line treatment ; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; SAEs, serious adverse events.
BYLieve (CBYL719X2402) Clinical trial protocol.
NP4: 1705050154
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Novartis Oncology
TRINITI-1 study design
Phase 1Dose escalation
• Men and
postmenopausal
women
• HR+/HER2– ABC
• Previous
progression on
endocrine therapy
and CDK4/6
inhibitor
• Men and
postmenopausal
women
• HR+/HER2– ABC
• Previous
progression on
endocrine therapy
Define M
TD
, R
P2D
Cohort A:Ribociclib (250 mg QD)
+ EVE (2.5 mg QD) + EXE (25 mg QD)
n=8
Phase 2Dose expansion
Cohort B:Ribociclib (300 mg QD)
+ EVE (2.5 mg QD) + EXE (25 mg QD)
n=10
Ribociclib+ EVE+ EXE
at RPD2
≥9 patients with clinical
benefit: re-evaluate
for randomized
Phase 2 study
≤8 patients with clinical benefit: stop
for futility
• The primary objective of Phase 2 is to determine the 24-week clinical
benefit rate of ribociclib + EVE + EXE following disease progression on a
CDK4/6 inhibitor
• Secondary objectives of Phase 2 include overall response rate, overall
survival, safety and tolerability, and PK analyses
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Fase II randomizado de Fulvestrant ± Ribociclib
tras progresión a IA + CDK4/6i
Estudio MAINTAIN
Kalinsky et al, ASCO 2017
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MedOPP089_GEICAM 2016-01 BioPER: Study Design
Biological objective: To characterize the molecular patterns of resistance (with a special focus onRb status) upon progression to palbociclib plus endocrine therapy in patients who previouslyachieved clinical benefit with the combination. The biological markers analyzed must cover theentire CDK4/6-Cyclin D-Rb axis, including Cyclin D and E, as the latter appears to play animportant role in the mechanism of resistance to palbociclib
Clinical objective: To define the clinical activity of the combination of palbociclib and endocrinetherapy after prior progression to palbociclib in endocrine-sensitive patients
Palbociclib+
Hormonotherapy
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Study timelines:
✓ FPFV (first patient first visit): 15/06/2017
✓ LPET (last patient in treatment ): 15/12/2018
✓ LPV (last patiente visit): 15/12/2019
✓ Recruitment period: 18 months
MedOPP089_GEICAM 2016-01 BioPER: Status
14 Spanish sites
7 patients included
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Mujeres
postmenopáusicas
con
CMM RH+, HER2–
CDK4/6i + IA
(1ª o 2ª línea)
¿Cuál es la secuencia óptima?
Fulvestrant
Exemestano + Everolimus
Fulvestrant + Everolimus
Tamoxifeno…
Quimioterapia
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CONCLUSIONES
• No está clara cuál es la mejor estrategia terapéutica tras
la progresión a la combinación de inhib. de CDK4/6 y HT
• Los mecanismos de resistencia están aún definiéndose
• Diversos estudios in vitro demuestran que existe
resistencia cruzada entre los diferentes inhib. CDK4/6
• El bloqueo de la vía PI3K/PDK1/mTOR (±CDK4/6i) es una
estrategia válida en modelos resistentes a inhib. CDK4/6
• En la práctica clínica debería considerarse subsiguientes
líneas de hormonoterapia (± Eve), aunque su eficacia
clínica es por el momento desconocida en este contexto
• Se debe fomentar la participación de estas pacientes en
ensayos clínicos y estudios prospectivos (RegistEM)
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¿Cuál es la secuencia óptima?
1. Fulvestrant
2. Exemestano + Everolimus
3. Fulvestrant + Everolimus
4. Fulvestrant + Inhibidor α-selectivo PI3K
5. Otra terapia hormonal (Tamoxifeno…)
6. Quimioterapia