ALTERAÇÕES FUNCIONAIS DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
PROVOCADAS EM RATOS PELA ADMINISTRAÇÃO DIÁRIA
E PROLONGADA DE UM AGENTE CURARIZANTE
A N T O N I O CARLOS Z A N I N I
Hipersensibilidade à acetilcolina desenvolve-se na membrana do músculo
estriado, seja como efeito da desnervação 3 . - 2 , seja pela administração repe
tida e prolongada de drogas que bloqueiam a transmissão do influxo ner
voso ao nível da junção neuromuscular
Alterações funcionais da placa terminal são também encontradas na
miastenia grave, afecção na qual ocorre diminuição da resposta muscular ao
estímulo nervoso normal e maior sensibilidade à ação dos agentes curari-
zantes 2 > 4 . 6 > 7 - 8 . 1 2 . 1 3 , com características morfofisiológicas já entrevistas "> l G ' 2 7 . Embora tenha sido demonstrada a presença de substâncias com ati
vidade curarizante no soro de pacientes miastênicos 1 4 . 1 8 . 2 0 . 2 1 • 2 \ ainda não
se conseguiu esclarecer o papel desempenhado por estas substâncias 1 7 .
No presente trabalho tentou-se reproduzir, em ratos, um quadro seme
lhante ao da miastenia grave, administrando diariamente o dimetiléter da d-
tubocurarina, em doses pequenas, a fim de se verificar se o bloqueio parcial
e repetido da placa motora poderia induzir alterações funcionais persisten
tes. Procurou-se, outrossim, averiguar se ocorreria, com este método, um
aumento da suscetibilidade dos animais à ação do mesmo bloqueador da
junção neuromuscular.
M A T E R I A L E M É T O D O S
A ra tos adu l tos , m a c h o s , c o m p e s o m é d i o de 180 g, fo i a d m i n i s t r a d o du ran t e 8
s emanas , u m a v e z p o r dia, o i ode to d o d ime t i l é t e r da d - t u b o c u r a r i n a ( D M T ) * * , pe l a
v i a i n t r ape r i tonea l ( i . p . ) . F o r a m u t i l i zados 30 an ima i s , d iv id idos e m 3 lo tes . Os
r a to s d o p r i m e i r o l o t e f o r a m s u b m e t i d o s à d o s e de 5,5 g a m a / k g / d i a ; no s e g u n d o
lo te , fo i u t i l i zada a d o s e de 16,6 g a m a / k g / d i a ; a o ú l t i m o lo te , c o n t r o l e , foi a d m i
n i s t r ado s o r o f i s i o l ó g i c o . O v o l u m e in je t ado foi s empre 1 ml . T a i s doses f o r a m
e s c o l h i d a s a p ó s tes tes p re l imina re s c o m p o r t a n d o v a r i a ç ã o ma i s a m p l a da p o s o l o g i a
(5 ,5 a 22,2 g a m a / k g i .p.) e d o e s q u e m a de a d m i n i s t r a ç ã o .
A f i m de se a v a l i a r o g r a u d e b l o q u e i o da j u n ç ã o n e u r o m u s c u l a r , e s t abe l eceu - se
u m a sér ie de p r o v a s de f o r ç a m u s c u l a r . O m é t o d o b a s e o u - s e na c a p a c i d a d e d o an i
m a l s u p o r t a r o seu p r ó p r i o peso e m c o n d i ç õ e s d iversas , q u e r e c e b e r a m g r a u s va r i á -
T r a b a l h o r e a l i z a d o n o D e p a r t a m e n t o de F a r m a c o l o g i a da F a c u l d a d e de M e d i c i n a
d a U n i v e r s i d a d e de S ã o P a u l o (Prof . Char les E. C o r b e t t ) : * P r o f e s s o r Ass i s ten te .
Nota do autor — A g r a d e c e m o s o a u x i l i o p re s t ado pela t é c n i c a Mar i a José Cos ta .
v e i s de O a 5 ( f i g . 1 ) : grau O — o r a to s o b e n u m b a s t ã o c o l o c a d o qua l ba r ra f ixa , c o n s e g u i n d o e l e v a r o seu peso c o m a s pa t a s d ian te i ras ; grau 1 — o r a to n ã o c o n s e g u e sub i r n o bas t ão , m a s ne le se m a n t é m s e g u r o n o m á x i m o p o r u m m i n u t o ; grau 2 — o a n i m a l ca i d o ba s t ão an te s de d e c o r r i d o s 5 s e g u n d o s , n ã o c o n s e g u i n d o s u p o r t a r o seu peso c o m as pa t a s d ian te i r a s ; grau 3 — o r a t o ca i de u m a g r a d e c o l o c a d a e m p o s i ç ã o ve r t i ca l , c o n d i ç ã o e m q u e u t i l iza as 4 p a t a s pa ra sus ten ta r t o d o o seu p e s o ; grau 4 — o a n i m a l ca i da g r a d e e m i n c l i n a ç ã o d e 46° , apenas supor t a n d o , nes ta p o s i ç ã o , u m a pa r t e d o seu p e s o ; grau 5 — o r a to p e r m a n e c e de i t ado , n ã o c o n s e g u i n d o l o c o m o v e r - s e n o p l a n o h o r i z o n t a l .
Os g r a u s de f o r ç a a c i m a desc r i t o s f o r a m t a m b é m e s t a b e l e c i d o s nos tes tes prel iminares , nos qua i s as m e d i d a s de f o r ç a m u s c u l a r e r a m fe i tas d i a r i a m e n t e an tes d a i n j e ç ã o e en t re 10 a 30 m i n u t o s a p ó s a a d m i n i s t r a ç ã o d o a g e n t e cu ra r i zan t e . M e d i a n t e es tes ensa ios inic ia is , v e r i f i c o u - s e q u e o m e l h o r p e r í o d o pa ra a a v a l i a ç ã o d a f o r ç a m u s c u l a r dos a n i m a i s era en t r e 15 e 20 m i n u t o s a p ó s a i n j e ç ã o da d r o g a e q u e tais d e t e r m i n a ç õ e s de l ô r ç a p o d e r i a m ser fe i tas a p e n a s u m a v e z po r s emana , a o i n v é s de d i a r i a m e n t e .
T o d o s os r e su l t ados f o r a m s u b m e t i d o s à aná l i s e de v a r i â n c i a e a o tes te de c o n
t ras te de T u k e y 2*.
R E S U L T A D O S
Os r e su l t ados da a d m i n i s t r a ç ã o d iá r ia e p r o l o n g a d a d o D M T f o r a m a v a l i a d o s
de a c o r d o c o m o m é t o d o desc r i to , pe lo c o n f r o n t o d a f o r ç a m u s c u l a r an tes e a p ó s a
i n j e ç ã o in t r ape r i tonea l da re fe r ida subs t ânc i a .
A s m e d i d a s de fo rça m u s c u l a r an tes da i n j e ç ã o da d r o g a , i n d i c a r a m ( q u a d r o 1
e 3 e t a b e l a s 1 e 3 ) d i m i n u i ç ã o p r o g r e s s i v a e s i gn i f i can t e da f o r ç a m u s c u l a r ( p -
0 , 0 1 ) . J£ de se no ta r , en t r e t an to , que nos r a tos s u b m e t i d o s à d o s e ma io r , i s to éí
d e 16,6 g a m a / k g / d i a , a f r aqueza m u s c u l a r m a n i f e s t o u - s e m a i s p r e c o c e m e n t e d o q u e
n o s s o b in f luênc ia de 5,5 g a m a / k g / d i a , a l é m de ser ma i s a c e n t u a d a a h i p o t o n i a .
E m c o r r e s p o n d ê n c i a c o m o e fe i to ma i s in tenso , o o s e r v o u - s e . e m a l g u n s ca sos , d imi
n u i ç ã o p e r m a n e n t e da f enda pa lpeb ra l .
A m e d i d a da f o r ç a m u s c u l a r , 15 m i n u t o s a p ó s a i n j e ç ã o d o D M T ( i . p . ) , m o s t r o u
q u e a d o s e de 5,5 g a m a / k g / d i a n ã o c a u s a a l t e r a ç ã o a p r e c i á v e l nas d e t e r m i n a ç õ e s
in ic ia is . C o m o d e c o r r e r da e x p e r i ê n c i a , en t r e t an to , essa m e s m a dose passa a p r o
duz i r b l o q u e i o m e n s u r á v e l ( q u a d r o 2 e t abe l a 2 ) , s endo p = 0,01. A dose de 16,6
g a m a / k g , p o r é m , c a u s o u b l o q u e i o de in tens idade v a r i á v e l j á às p r ime i r a s d e t e r m i
n a ç õ e s . E m méd ia , esse b l o q u e i o a u m e n t o u s i g n i f i c a t i v a m e n t e nas s e m a n a s s e g u i n
tes ( q u a d r o 4 e t a b e l a 4 ) , s endo p = 0,05. C o m p o r t a m e n t o p e c u l i a r t e v e u m ani
m a l que , s u b m e t i d o à dose de 16,6 g a m a / k g , n ã o ap re sen tou b l o q u e i o a p r e c i á v e l
a p ó s a p r ime i ra a d m i n i s t r a ç ã o d o c u r a r e ; na s e g u n d a semana , c o n t u d o , essa m e s m a
dose c a u s o u b l o q u e i o n e u r o m u s c u l a r c o m p l e t o , c o m m o r t e po r pa rada resp i ra tór ia .
C o m o p r o s s e g u i m e n t o da e x p e r i m e n t a ç ã o , o b s e r v o u - s e uma d i f e rença ent re os
d o i s lo tes de a n i m a i s s u b m e t i d o s à a ç ã o d o D M T . E n q u a n t o os ra tos q u e r e c e b i a m
5,5 g a m a / k g / d l a a p r e s e n t a r a m u m a u m e n t o s i gn i f i c a t i vo , e m b o r a d i sc re to , da in
t ens idade d o b l o q u e i o n e u r o m u s c u l a r ( f i g . 2-A, q u a d r o s 1 e 2 ) , os q u e r e c e b i a m
16,6 g a m a / k g / d i a a p r e s e n t a r a m , a par t i r da 5» s e m a n a , u m a d i m i n u i ç ã o p r o g r e s
s iva e s i gn i f i can t e d o e fe i t o in ib idor da d r o g a ( f ig . 2-B, q u a d r o s 3 e 4 ) .
N o l o t e - c o n t r ô l e de a n i m a i s r e c e b e n d o d i a r i a m e n t e 1 ml d e s o l u ç ã o c l o r e t a d a
i s o t ô n i c a n ã o se o b s e r v o u a l t e r a ç ã o d o c o m p o r t a m e n t o , s a l v o a l g u n s r a ros c a s o s e m
q u e a f o r ç a m u s c u l a r b a i x o u pa ra o g r a u 1 ( q u a d r o 5 e t a b e l a 5 ) .
C O M E N T A R I O S
A diminuição da força muscular apresentada por ratos submetidos à ad
ministração prolongada e diária do DMT, avaliada quando já cessou a ati
vidade curarizante dessa droga, e a maior sensibilidade que os animais de
senvolvem à ação bloqueadora do D M T podem ser relacionadas com o apa
recimento de alterações funcionais provocadas pela ação repetida dessa subs
tância sobre a junção neuromuscular.
Os resultados obtidos com a administração das doses de 5,5 gama/kg/dia
e 16,6 gama/kg/dia foram semelhantes nos dois lotes de animais, no que
concerne à diminuição da força muscular, avaliada 24 horas após a injeção
i.p. do DMT. Entretanto, a suscetibilidade à ação curarizante do DMT, de
terminada logo após a injeção, mostrou um comportamento diverso desses
dois lotes: enquanto a dose de 5,5 gama/kg causou um aumento progressivo
do bloqueio neuromuscular nas 8 semanas de experimentação (fig. 2 -A) , o
efeito inibidor provocado pela dose de 16,6 gama/kg aumentou no início,
mas diminuiu significantemente após a 5* semana (fig. 2-B).
Numa tentativa para explicação desses resultados, pelo menos dois fe
nômenos devem ser considerados: a) alterações pré-juncionais envolvendo
a formação e o mecanismo de liberação do mediador químico n > 2 3 ; b) alte
rações da sensibilidade da placa terminal à aceti lcol ina 1 0 . 2 2 .
Assim, numa fase inicial, a ação repetida do D M T sobre a placa ter
minal, impedindo a atividade normal do mediador químico, provocaria dimi
nuição da sensibilidade da placa terminal à acetilcolina e alterações pré-
juncionais ao nível da terminação nervosa, o que explicaria a fraqueza mus
cular progressiva e a maior sensibilidade à ação curarizante do D M T ob
servada nos dois lotes de animais (fig. 2-A e 2-B).
Numa fase ulterior, observada somente no lote submetido à dose de 16,6
gama/kg quando os ratos apresentam bloqueio intenso da junção neuromus
cular (quadro 4 e fig. 2-B), desenvolver-se-ia uma hipersensibilidade do mús
culo à acetilcolina por um fenômeno semelhante ao da "desnervação farma
cológica" i n , diminuindo em conseqüência a sensibilidade dos animais à ação
curarizante do DMT. Apesar desta menor suscetibilidade ao D M T , os ani
mais continuam a apresentar fraqueza muscular, muito embora se pudesse
esperar uma melhora deste quadro, condicionada à hipersensibilidade da placa
motora à acetilcolina. Para explicar os resultados obtidos nesta fase da
experimentação, pode-se admitir que as alterações pré-juncionais na termi
nação nervosa são persistentes e independem da sensibilidade da placa à ace
tilcolina.
O acúmulo do D M T no organismo 1 5 pode ter influído nos resultados.
Entretanto, a diminuição do bloqueio neuromuscular causado pela dose de
16,6 gama/kg numa fase em que era bastante acentuada a fraqueza dos
animais (fig. 2-B) , sugere que, ao menos em parte, a administração repe
tida do D M T provoca alterações funcionais da junção neuromuscular que
independem da presença do agente curarizante.
Baseado nos resultados obtidos em condições experimentais, pode-se su
por que o aparecimento da sintomatologia da miastenia grave esteja rela
cionado com a presença de substâncias curarizantes no sangue. Estas subs
tâncias produziriam bloqueio neuromuscular discreto, porém constante, que
levaria a graus diversos de alterações morfofisiológicas, variáveis com a sus-
cetibilidade individual. A propósito já se demonstrou 2 6 , em ratos, que essa
suscetibilidade individual varia com a idade e o sexo.
Por outro lado, a melhora clínica obtida em miastênicos com a tera
pêutica pela curarização p r o l o n g a d a 1 - 5 . 1 8 seria explicada pela hipersensibi-
1 idade da placa terminal à acetilcolina, em virtude da "desnervação farma
cológica".
RESUMO
A ratos adultos, machos , foi adminis t rado durante 8 semanas, uma vez
ao dia, o iode to do dimet i lé ter da d- tubocurar ina ( D M T ) , pela via intra
peri toneal . Os animais fo ram distr ibuídos e m 3 l o t e s : os do 1.°, r e cebe ram
5,5 g a m a de D M T / k g / d i a ; os d o 2.°, 16,6 g a m a / k g / d i a ; os d o 3.° ( c o n t r o l e ) ,
1 ml da so lução isotônica de c lo re to de sódio. A fo rça muscu la r dos ani
mais foi avaliada u m a vez por semana, de a c o r d o c o m o m é t o d o descr i to n o
texto , antes e após a in jeção intraperi toneal da refer ida substância.
C o m o decor re r da exper imentação , observou-se q u e : a ) houve dimi
nu ição signif icat iva da fo rça muscu la r dos animais, avaliada após esvaeci¬
m e n t o da at ividade curar izante do D M T ; b ) a de t e rminação da fo rça m u s
cular, feita l o g o após a injeção, mos t rou que a dose de 5,5 g a m a / k g / d i a
p rovoca u m aumen to da suscetibil idade dos animais à a ç ã o curar izante d o
D M T ; c ) o efe i to inibidor p r o v o c a d o pela dose de 16,6 g a m a / k g / d i a d e D M T
aumentou no iníc io mas diminuiu s ignif icantemente após a 5ª semana, mui
t o e m b o r a houvesse uma progressiva d iminuição da fo rça muscular , suge
r indo independência entre os dois efei tos. C o m base nesses resultados, são
discutidos alguns fenômenos que p o d e m oco r r e r na ins ta lação e t ra tamento
da miastenia grave .
S U M M A R Y
Functional changes of the neuromuscular junction induced in rats by
a daily and prolonged ministration of a curare agent
Dimethy le the r o f d- tubocurar ine iodide ( D M T ) w a s adminis tered daily,
b y intraperi toneal route, t o adult male rats during 8 weeks . T h e animals
w e r e divided in three g r o u p s : the animals of the first g r o u p w e r e g iven
5.5 g a m a / k g / d a y o f D M T ; those of the second g r o u p w e r e given 16.6 g a m a /
k g / d a y ; the rats of the 3rd ( the cont ro l g r o u p ) , rece ived 1 c m 3 o f isotonic
saline solution. T h e animals muscu la r fo r ce was evaluated o n c e a w e e k
r ight before and after intraperi toneal inject ion of the drug.
Dur ing the course of the trial, it was n o t e d : a) a significant reduct ion
of the animals muscu la r force , evaluated after d isappearance o f the D M T
curar izing ef fec t ; b) measurements of muscu la r force , pe r fo rmed straight
after the injection, showed that a 5.5 g a m a / k g / d a i l y dose induced an in
c rease of the animals susceptibi l i ty to the b lock ing act ion of D M T ; c ) the
inhibi tory effect induced b y D M T 16.6 g a m a / k g daily dose increased at the
beginning bu t decreased significantly after the 5th w e e k o f the trial, despite
a progress ive decrease in muscu la r f o r ce suggest independence of the t w o
effects . Based on these results, s o m e o f the phenomena that m a y o c c u r at
the heginning and during t rea tment of myas thenia gravis are discussed.
R E F E R Ê N C I A S
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Departamento de Farmacologia — Faculdade de Medicina da USP — Caixa Postal 2921 — São Paulo, SP — Brasil.
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