Imunologia Clínica
Gurupi – TO2013
Disciplina de Imunologia ClínicaProf. Dr. Marcus Teixeira Marcolino
Cursos de Medicina, Enfermagem e Farmácia do Centro Universitário UnirG.
Avaliações: 2 –duas- (uma escrita e outra oral, conteúdo acumulativo)Bibliografia básica:
1. Abbas AK, Lichtman AH. Imunologia Celular & Molecular. 7a ed. Rio de Janeiro (RJ): Elsevier, 2012.
2. Abbas AK, Lichtman AH. Imunologia Básica . 3a ed. Rio de Janeiro (RJ): Elsevier, 2009.
3. Parslow TG, Stites D, Terr AI, Imboden JB. Imunologia Médica. 10a ed. Rio de Janeiro (RJ): Guanabara Koogan; 2004.
4. Apostila de imunologia
Revistas científicas:
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Conteúdo Programático :
MODULO I
Componentes do sistema imunológico: inata e adquirido
MODULO II
Indução antigênica e imunização
MODULO III
Anticorpos, soros e vacinas*
MODULO IV
Sistema complemento
MODULO V*
Manutenção da homeostase - regulação da resposta imune.células, citocinas, MHC e tolerância
P1 – Escrita.
MODULO VI
Imunodeficiência
MODULO VII
Doenças imunes
MODULO VIII
Tumores e atuação imune frente as bactérias, fungos e vírus.
MODULO IX
Transplantes e imunossupressores
P2 - ORAL
3
Imunologia
(Latin: immunis – livre de), Livre de impostos.
Grego: logos - Estudo de; entender algo.
O que o Sistema Imune reconhece? Microorganismos Parasitas Estruturas próprias alteradas Estruturas constitutivas Substâncias de animais, plantas e insetos Componentes de alimentos Transplantes
Origem e Localização das Células do Sistema ImunológicoOs 5 principais tipos de Patógenos
Definição Clássica: Ciência que estuda os mecanismos de defesa do corpo e suas disfunções.Definição Contemporânea: Ciência que estuda os mecanismos de manutenção da homeostase (integridade do nosso corpo)
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Menos de 1% destes seres são patogênicos ao homem
Hábito de vida dos Patógenos
Vias de infecção
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Resposta contra Medicamentos ou Alimentos ® Tolerância
A evolução da resposta Imune – filogenia
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Células do Sistema Imune estimuladas pelo Antígeno e dinâmica da recuperação da homeostase.
A diferenciação de células do Sistema Imune depende de fatores solúveis (Citocinas Hematopoiéticas)
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Quais as razões de estudar a imunologia?
DOENÇAS INFECCIOSAS• Entender os mecanismos de Resistência/Susceptibilidade• Desenvolvimento de vacinas eficientes
RESPOSTAS IMUNES ABERRANTES• Alergias• Doenças Autoimunes• Rejeição a Transplantes• Imunodeficiências
MANIPULAÇÃO DO SISTEMA IMUNE• Imunoestimulação• Imunossupressão
DESENVOLVIMENTO DE IMUNOREAGENTES
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Imunidade inata.
A imunidade inata deve compreender quatro tipos de barreiras de defesa: anatômica, fisiológica, fagocítica e inflamatória.
Resumo das defesas inespecífica do hospedeiro.
Tipo MecanismoBarreiras anatômicas
Pele Barreira mecânica retarda a entrada de microrganismos. Ambiente ácido (pH 3-5) retarda o crescimento dos microrganismos
Membrana da mucosa Flora normal compete com os microrganismos pelos sítios de ligação e nutrientes. Muco aprisiona os micróbios estranhos. Os cílios expelem os microrganismos para fora do corpo
Barreiras fisiológicas
Temperatura A temperatura normal do corpo inibe o crescimento de alguns patógenos. A resposta febril inibe o crescimento de outros
pH baixo A acidez do conteúdo estomacal mata a maioria dos microrganismos ingeridos
Mediadores químicos A lisozima rompe a parede celular da bactéria. O interferon induz um estado antiviral em células não infetadasO complemento lisa os microrganismo ou facilita a fagocitose
Barreiras Fagocíticas/Endocíticas
Várias células internalizam (endocitose) e degradam as macromoléculas estranhas. As células especializadas (monócitos sanguíneos, neutrófilos e macrófagos tissulares) internalizam (fagocitose), matam e digerem os microrganismos.
Barreiras inflamatórias
O dano e a infecção tissulares induzem vazamento de fluido vascular contendo proteínas séricas com atividade antibacteriana e influxo de células fagocíticas nas áreas afetadas
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Barreiras anatômicas.
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As barreiras mecânicas contra a infecção contribuem para a imunidade inata ao inibir a
fixação e a penetração de agentes infecciosos.
1. A pele intacta e as mucosas constituem a primeira linha de defesa contra
infecção. A pele sem lesão, que consiste numa camada externa queratinizada de
células mortas e camadas sucessivas da epiderme, é praticamente impenetrável
para todos os microrganismos, exceto a alguns. O epitélio mucoso contido
também é praticamente impenetrável impedindo a entrada de micróbios.
2. As células epiteliais da mucosa são recobertas por muco. As bactérias e outras
partículas são retidas no muco viscoso e removidas por outros mecanismos. Por
exemplo.
a. O batimento dos cílios das células epiteliais no trato respiratório
remove os microrganismos contaminantes que foram retidos no muco.
Esse mecanismo pode ser danificado por poluentes do ar, tabagismo e
alcoolismo, que podem predispor o individuo a infecções oportunas do
trato respiratório.
b. A tosse e o espirro desalojam e ajudam a expelir a camada de muco
3. A descamação de células que transportam micróbios atua como processo
mecânico de limpeza.
4. A ação de “lavagem” da saliva, lágrimas, suor, urina e outros líquidos
corporais ajudam a remover os microrganismos do organismo.
5. O vômito, o peristaltismo, a diarréia e outros processos também eliminam
microrganismos patogênicos. Entretanto, essas funções também podem atuar
como veículos de disseminação de doenças.
Barreiras Fisiológicas
Os fatores fisiológicos contribuem para a imunidade inata
1. Temperatura corporal. Alguns microrganismos não infectam os seres
humanos, visto que crescem inadequadamente a 37°C.
2. A tensão de oxigênio, que eleva nos lobos superiores dos pulmões favorece o
crescimento de aeróbicos obrigatórios.
3. Equilíbrio hormonal, um aumento dos corticosteróides diminui a resposta
inflamatória e baixa a resistência à infecção. Consequentemente as pessoas que
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recebem esse tipo de medicamento para controlar doenças auto-imune ou a
rejeição de enxertos apresentam maior susceptibilidade a agentes infecciosos.
4. Idade. As pessoas muito jovens (≤ a 3 anos) ou muito idosas (≥ a 75 anos)
mostram-se muito mais susceptíveis à infecção, visto que sua resposta imune e
inadequada.
Barreiras Fagocíticas
A fagocitose refere-se ao processo pelo qual substancias particuladas, como as
bactérias, são ingeridas por uma célula e destruídas. A fagocitose é uma forma de
endocitose. A outra forma é a pinocitose, refere-se à internalização de líquidos e solutos.
A fagocitose requer:
1. A energia obtida através do metabolismo de glicose
2. A síntese de membrana celular adicional
3. Um sistema ativo de proteínas contráteis no citoplasma
4. Sistema de sinalização ou complemento.
Os tipos celulares
Tipos de células fagocíticas. Apesar de os neutrófilos, os monócitos e os macrófagos
não serem as únicas células, são as mais importantes.
1. Os neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares, PMN) são granulócitos que
circulam no sangue e migra rapidamente em resposta a invasão local de
microrganismos.
2. Os monócitos também circulam no sangue, porem em números bem menores do
que os neutrófilos. Migram para os tecidos, onde se diferenciam em macrófagos,
que residem em todos os tecidos do corpo. Por exemplo:
a. As células de Kupffer são macrófagos no fígado
b. Os histiócitos são macrófagos no tecido conjuntivo.
Movimentos das células fagocíticas.
1. Movimento amebóide. As células migram através dos vasos sanguíneos em
ambas as direções, e através dos tecidos. O processo de migração a partir dos
capilares é denominado de diapedese.
2. Quimiotaxia. As células deslocam-se em direção a outras células ou
microrganismos por corrente citoplasmática em resposta a agentes químicos
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denominados quimiotaxinas. Dois constituintes bacterianos são de particular
importância nesse processo.
a. A endotoxina lipopolissacarídio encontrada na membrana externa
das bactérias Gram-negativa ativa a cascata do complemento,
produzindo a quimiotaxina potente C5a.
b. As bactérias iniciam a tradução do RNAm com N-formilmetionina (o
que não ocorre com as células eucarióticas). As células fagocíticas
possuem um receptor que reage com peptídeos bloqueados na
extremidade N-terminal com esse aminoácido, determinando o
movimento em direção a fonte do sinal (bactéria).
Destruição intracelular no interior do fagolisossoma
O conteúdo dos grânulos lisossomais é importante na degradação do material ingerido e
na destruição dos microrganismos.
1. Os mecanismos de destruição que não dependem do oxigênio resultam do
conteúdo dos grânulos lisossomais. Existem dois tipos de grânulos nos
neutrófilos.
a. Grânulos primários – contêm muitas enzimas hidroliticas,
mieloperoxidase, lisozima e proteínas básicas ricas em arginina
Bactéria
Fagossoma
Fagolisossoma
Vacúolo digestivo
Eliminação dos corpos residuais
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b. Grânulos secundários (específicos) contêm fosfatase alcalina,
lactoferrinas e lisozimas.
c. Nos macrófagos, embora apresentem um conjunto semelhante de
enzimas os grânulos lisossomais não são divididos dessa forma.
2. Os conteúdos dos grânulos destroem as partículas estranhas primariamente
por mecanismos enzimáticos.
a. Enzimas hidrolíticas - ex. fosfatase, fosfolipase e glicosidase, essas
enzimas são capazes de digerir componentes de membranas de algumas
bactérias.
b. As defensinas, que são peptídeos básicos com grande quantidade de
arginina, esses peptídeos matam as bactérias ao interagir com a
membrana celular microbiana.
c. A atividade da óxido nítrico-sintetase é estimulada nas células
fagocíticas pela a ação sinérgica do interferon - (IFN-) e do fator de
necrose tumoral (TNF). A enzima combina o oxigênio com o nitrogênio
guanidino da L-arginina, produzindo óxido nítrico, que é tóxico para
parasitas, fungos, células tumorais e algumas bactérias.
3. A destruição intracelular oxigênio dependente, é um subproduto do surto
respiratório que acompanha a fagocitose nos seguintes eventos:
a. O consumo de oxigênio aumenta.
b. A ativação da derivação de hexose monofosfato (HMPS) é
estimulada.
c. A produção de peróxido de hidrogênio (H2O2) aumenta. H2O2 é um
potente agente oxidante que mata os micróbios ao desnaturar enzimas
essenciais e proteína de transporte na membrana citoplasmática.
d. Ocorre produção de ânion superóxido. Esse é o oxigênio molecular
que captou um elétron adicional.
i. O ânion superóxido é extremamente tóxico para as bactérias e os
tecidos, porem e muito instável. É rapidamente convertido em
H2O2 pela superóxido dismutase. O H2O2 é degradado pela
catalase.
e. Ocorre a produção de oxigênio “singlet”. Nesse caso um dos elétrons
deslocou-se para um orbital de maior energia.
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f. Ocorre a produção de radicais hidroxilas. Os radicais são agentes
oxidantes altamente instáveis, que reagem com a maioria das moléculas
orgânicas com as quais entra em contato.
4. Exocitose. Os grânulos secundários liberam inicialmente seu conteúdo no
fagossoma, em geral antes da separação completa do vacúolo. Os conteúdos dos
grânulos são parcialmente expelidos no espaço intersticial.
5. Inflamação e destruição tecidual. Quando a exocitose é acelerada, e os
conteúdos dos grânulos primários são também liberados no espaço extracelular,
podem ocorrer inflamação e destruição tecidual, como no caso das doenças por
imunocomplexos, como a doença do soro.
Barreiras inflamatórias
A lesão tissular causada por um ferimento ou por um microrganismo patogênico induz a
uma complexa seqüência de eventos conhecidos, coletivamente, como resposta
inflamatória.
No primeiro século d.C. médico romano Celsus, descreveu os quatro sinais cardinais da
inflamação, como rubor (vermelhidão), tumor (inchaço), calor (aquecimento) e dolor
(dor). Um século depois um quinto sinal foi adicionado por um medico Galeno, o
functio laesa (perda de função).
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Os sinais cardinais de inflamação refletem os três principais eventos de uma resposta
inflamatória.
1. Vasodilatação – aumento no diâmetro dos vasos sanguíneos.
2. Aumento da permeabilidade capilar – facilita um influxo de fluidos e de células
dos capilares dilatados para dentro dos tecidos.
3. Influxo de fagócitos – a emigração de fagócitos é uma série complexa de
eventos, incluindo a aderência das células às paredes do endotélio dos vasos
sanguíneos (marginação), seguida pela sua emigração entre as células
endoteliais para dentro do tecido (diapese ou extravasamento) e, finalmente,
sua migração através do tecido para o sítio da resposta inflamatória
(quimiotaxia).
Obs. Conforme as células fagocíticas se acumulam no local e iniciam a fagocitose das
bactérias, elas liberam enzimas líticas que podem prejudicar as células saudáveis
próximas. O acúmulo de células mortas, materiais digeridos e fluidos forma um
substância denominada de pus.
MECANISMOS EFETORES DA INFLAMAÇÃO
Restabelecer barreiras lesadasInativação de toxinas e venenosReconhecimento do patógeno
Reduzir a viabilidade/Destruição do patógenoRemoção de células e tecidos lesados
Reparação tissularIndução da Resposta Imune Adaptativa
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MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO Natureza Química
LIPÍDEOSProstaglandinas, Leucotrienos
PEPTÍDEOS EXPRESSOS NA MEMBRANA/SECRETADOS
Citocinas, Quimiocinas
AMINAS VASOATIVASHistamina, Serotonina
PEPTÍDEOS GERADOS CLIVAGEM ENZIMÁTICA
C3a, C5a, Bradicinina, Fibrinopeptídeos
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MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
VASOATIVOS/ ↑ PERMEABILIDADE VASCULAR
Prostaglandinas, PAF (fator de agregação plaquetária), Histamina,
Serotonina, C3a, C5a
MIGRAÇÃO CELULAR
Citocinas, Quimiocinas, PAF
INDUÇÃO DE ATIVIDADE EFETORA
Interferons, Leucotrienos, TNFs
HEMATOPOIESE
GM-CSF, M-CSF
INDUÇÃO DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
IL-6
FEBRE
IL-1, TNF-a, IL-8
INDUÇÃO DE GLICOCORTICÓIDES
IL-1, TNF-a
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Fatores humorais contribuem para a imunidade inespecífica.
Anticorpo e complemento. O soro normal é capaz de destruir e lisar algumas
bactérias Gram-negativas. Essa propriedade provavelmente resulta da ação
combinada do anticorpo e do complemento, ambos presentes no soro normal.
Fatores humorais não anticorpos.
1. Os fatores quimiotáticos atraem os fagócitos; a quimioitaxina C5a é um
produto de clivagem extremamente importante de C5, que é gerado durante a
ativação do complemento.
2. A properdina esta envolvida na ativação de complemento
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3. Os IFN são proteínas que não são antivirais, mas induzem um estado antiviral
em outras células que se encontram na área. A sua produção é induzida por
infecção viral o por injeção de polinucletídeos sintéticos.
a. Tipo I
i. O IFN-a é secretado por macrófagos e outros leucócitos.
ii. O IFN- e secretado por fibroblastos
b. Tipo II – também denominado IFN imune ou IFN-, é secretado pelas
células T após estimulação com o antígeno especifico contra o qual o
linfócito foi sensibilizado.
c. Efeitos protetores dos IFN
i. Os IFN reagem com receptores na membrana citoplasmática e
ativam determinados genes celulares, induzindo as células a
produzir proteínas antivirais que interferem na tradução do
RNAm viral.
ii. Os IFN bloqueiam a tradução viral através de dois processos
mediados por enzimas.
1. A proteína quinase transfere um grupo fosfato do ATP
para um fator de iniciação necessário para a síntese de
proteína. Essa fosforilação inativa o fator de iniciação,
resultando em inibição da síntese de proteínas virais.
2. A oligonucleotídeo - polimerase sintetiza adenina
trinucleotideo, que ativa um endonuclease envolvida
especificamente na clivagem do RNAm viral, impedindo,
assim, a síntese de proteínas virais.
iii. Outras ações protetoras dos IFN incluem:
1. Potencialização da atividade das células T
2. Ativação dos macrófagos
3. Aumento da expressão de moléculas MHC nas
membranas celulares
4. Aumento da ação citotóxica das células destruidoras
naturais (NK).
Células linfocíticas na imunidade inespecífica.
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Certas células linfocíticas são citotóxicas contra uma variedade de alvos na ausência de
qualquer exposição previa ao antígeno estranho.
As células destruidoras naturais (NK) são linfócitos granulares que parecem atuar na
vigilância imune, o processo que livra o corpo das células pré-cancerosas.
1. Fonte e localização
a. As células NK são linfócitos citotóxicos de ocorrência natural, que já
existem no organismo ao nascimento. Não são induzidas por agressão
imunológica, embora seu número e sua atividade possam aumentar na
presença de várias linfocinas [p.ex. interleucina -2 (IL-2)].
b. As células NK originam-se de precursores da medula óssea que
pertencem a uma linhagem distinta daquela das células T e B.
2. Funções
a. As células NK são citotóxicas para células tumorais autólogas infectadas
por vírus.
b. Elas desempenhariam um papel na resistência a algumas infecções
bacterianas, fúngicas e parasitárias e participariam na regulação da
resposta imune através da secreção de linfocinas, como IL-2.
c. As células NK constituem as principais células linfocíticas responsáveis
pela citotoxidade celular anticorpo dependente.
d. As células NK não possuem especificidade antigênica e não adquirem
memórias imunológica após exposição a célula infectada por vírus ou a
células tumorais.
3. Modo de ação.
a. As células NK matam seus alvos ao perfurar a membrana celular,
produzindo poros. As moléculas responsáveis pela formação de poros
são denominadas perforinas.
i. Após contato celular intimo, as perforinas são liberadas dos
grânulos no interior da célula. A seguir, a célula destruidora
libera-se de seu alvo e procura outros alvos potenciais.
ii. As perforinas inserem-se na membrana celular alvo e sofrem
polimerização (na presença de íons cálcio), formando canais de
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poliperforina no interior da membrana citoplasmática da célula
alvo.
iii. O resultado consiste em despolarização, fluxo anormal de íons e
extravasamento de metabólitos essenciais do citoplasma.
iv. A membrana das células NK contém uma proteína (denominada
proctectina) que se ligam as perforinas e impede a sua inserção e
polimerização na própria membrana da célula NK. Por
conseguinte as células NK são poupadas.
v. Ocorre também a liberação de enzimas granulares e proteínas
tóxicas, quando a célula NK sofre desgranulação.
As células NK e LAK
Células assassinas naturais ou células NK são também conhecidas como grandes
linfócitos granulares ou células LGL (do Inglês Large Granular Lymphocytes) porque
se assemelham com linfócitos em sua morfologia, exceto pelo fato de serem um pouco
maiores e terem numerosos grânulos.
Células NK podem ser identificadas pela presença dos marcadores de superfície
CD56 e CD16 e pela falta de CD3. Células NK são capazes de matar células-alvo
infectadas por vírus ou malignas, mas são relativamente ineficientes nessa tarefa.
Entretanto, ao serem expostas a IL-2 e IFN-gama, células NK tornam-se células
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assassinas ativadas por linfocina ou LAK (do Inglês Lymphokine-Activated Killer), que
são capazes de matar células malignas.
Exposição continuada a IL-2 e IFN-gama habilita células LAK a matar células
transformadas e malignas. Terapia com células LAK é uma abordagem para o
tratamento de malignidades.
Como células NK e LAK distinguem uma célula normal de uma célula infectada
por vírus ou maligna?
Células NK e LAK têm dois tipos de receptores em sua superfície – um receptor
ativador de função assassina ou receptor KAR (do Inglês Killer Activacting Receptor) e
um receptor inibidor de função assassina ou receptor KIR (do Inglês Killer Inhibiting
Receptor). Quando KAR encontra o seu ligante, um ligante ativador de função assassina
(KAL) na célula-alvo a célula NK ou LAK, é capaz de matar o alvo. Entretanto, se o
KIR também se liga a este ligante então a morte é inibida mesmo que KAR se ligue a
KAL. Os ligantes para KIR são moléculas de MHC classe I. Assim, se uma célula-alvo
expressa moléculas de MHC classe I esta não vai ser morta por células NK ou LAK
mesmo que o alvo também tenha um KAL que não pode se ligar a KAR.
Células normais constitutivamente expressam moléculas de MHC classe I na sua
superfície, entretanto, células infectadas por vírus e células malignas têm diminuída a
expressão de MHC classe I. Dessa forma, células NK e LAK matam seletivamente
células infectadas por vírus e células malignas, deixando livres as células normais.
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Imunógenos e Imunizações
A imunogenicidade refere-se à capacidade inerente de uma substância
(imunógeno) de induzir uma resposta imune. A resposta imune caracteriza-se pela
indução de linfócitos B para a produção de imunoglobulinas (anticorpos) e a ativação
dos linfócitos T, induzindo respostas especificas que levam a secreção de linfocinas. A
antigenicidade refere-se à capacidade de uma substância denominada (antígeno) de
induzir a resposta imune e reagir com os receptores de antígenos produzidos pelas
células B (anticorpos) e pelas células T (receptores de antígenos em sua superfície). A
imunogenicidade e a antigenicidade são termos utilizados quase como sinônimos na
discussão da resposta imune.
O grau de imunogenicidade de uma molécula é influenciado por diversos fatores.
1. Procedência estranha. O antígeno deve ser estranho ao hospedeiro com o qual
estabelece contato. Quanto maior a distância filogenética entre a fonte do
antígeno e o animal que esta sendo imunizado, maior a probabilidade de sucesso
da imunização. Assim, o soro eqüino é mais imunogênico para seres humanos
do que soro de primatas, como os babuínos.
2. Complexidade química. A complexidade de uma molécula contribui
sobremaneira para sua imunogenicidade. A diversidade química permite a
formação de numerosas estruturas diferentes, denominadas epítopos, que são as
unidades contra as quais os anticorpos são dirigidos. Quanto mais variada a
composição de epítopos de um antígeno, maior a probabilidade de um individuo
responder a um ou mais de seus epítopos.
a. As proteínas são os mais potentes Imunógenos, uma vez que são
constituídas por 20 ou mais aa. Distintos, podendo incluir, assim,
numerosos epítopos distintos. Os conjugados de proteínas com outras
moléculas orgânicas (glicoproteínas) são todos bons antígenos.
b. Os polissacarídeos são, em sua maioria, antígenos fracos, podendo ser
até mesmo não - antígeno. Como os polissacarídeos são frequentemente
constituídos por apenas alguns monossacarídeos, não possuem
diversidade química suficiente para uma imunogenicidade completa.
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c. Os ácidos nucléicos em sua forma pura são considerados não
imunogênicos. Entretanto, quando combinados com proteínas básicas, os
ácidos nucléicos podem atuar como imunógenos.
3. Tamanho do antígeno. O tamanho de uma molécula é importante na
determinação de sua capacidade de induzir uma resposta imune. Em geral,
quando maior a molécula, melhor o imunógeno, visto que o tamanho fornece a
oportunidade de maior complexidade molecular (uma população de epítopos
mais diversificada).
4. Capacidade de degradação. As moléculas que não são biodegradáveis, como
partículas de polistireno ou asbesto, não são imunogênicas, visto que não podem
se processadas por células fagocíticas do hospedeiro.
5. Via de imunização. Como regra geral, as vias subcutânea ou intramuscular de
injeção de antígenos são as melhores para induzir uma resposta humoral. As
injeções intravenosas podem impedir ou minimizar a resposta imune.
6. Natureza do hospedeiro. Os animais imaturos ou aqueles com aspecto limitado
de resposta a antígenos, em virtude de sua constituição genética, podem não
responder a certos antígenos, especialmente aos antígenos mais fracos, como os
polissacarídeos.
7. Dose de antígeno. É razoável esperar que o antígeno em doses mínimas possa
não desencadear uma resposta imune, porém é também verdade que as doses
excessivamente grandes ou repetidas de antígeno podem comprometer a resposta
imune. Isso é particularmente o caso dos antígenos polissacarídeos.
Nomenclatura dos antígenos. Os antígenos recebem muitos nomes, de acordo com a
sua origem (como antígeno capsular, antígeno de grupos sanguíneos, antígenos de
transplante) ou composição química. Os nomes funcionais dos antígenos, como
antígenos T – dependentes ou T – independentes, e sua descrição como superantígenos
são talvez mais úteis para explicar o papel que desempenham na reposta imune.
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1. Antígenos T dependentes e T independentes. Embora a maioria dos antígenos
possa depender, em certo grau, do auxilio das células T para desencadear uma
resposta imune, os antígenos que possuem um componente protéico são
protótipos dos antígenos T dependentes (TD), o que significa que a célula B
que na verdade sintetiza o anticorpo não pode fazê-lo efetivamente na ausência
do auxílio dos linfócitos T. esse auxílio é feito através das citoxinas secretadas
pela célula T após o seu contato com o antígeno. Ao contrário, os
polissacarídeos e outras moléculas com numero limitado de sítios determinantes
estimulam a produção de anticorpos pelas células B sem a cooperação das
células T e, portanto, são antígenos T independentes (TI). Os antígenos TI
ocorrem em duas formas, TI 1 e TI 2.
a. Os TI 1, como o polissacarídeo bacteriano, funcionam como mitógenos e
ativam numerosas células B (são ativadores policlonais de células B),
incluindo até mesmo aquelas que não estão comprometidas na produção
de anticorpo contra o antígeno TI 1.
b. Os TI 2 apresentam múltiplas repetições de seus epítopos e estabelecem
ligações cruzadas com numerosos receptores de antígeno na superfície
das células B, induzindo, assim, a proliferação dessa população
especifica de células B. os antígenos TI podem ser convertidos num
estado t dependente através de seu acoplamento a um antígeno T
dependente já existente.
c. Uma vantagem dessa propriedade é que as injeções de reforço de um
antígeno T dependente estimulam um reforço pronunciado nos níveis de
anticorpos, constituindo a resposta anamnéstica, enquanto as injeções
de reforço de antígenos TI carecem dessa ação.
2. Superantígeno. Essas moléculas singulares são mitógenos extremamente
potentes das células T, que talvez devessem ser mais corretamente denominadas
supermitógenos.
3. Antígeno heterófilo. Algumas vezes utilizado como sinônimo de antígeno
heterogenético, por ser amplamente distribuído por toda a árvore filogenética.
Esses antígenos constituem a base das reações sorológicas cruzadas, que
ocorrem quando um anticorpo contra determinado antígeno reage
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inesperadamente contra um antígeno aparentemente não relacionado, o qual na
verdade, contém os mesmos epítopos compartilhados.
Os Imunógenos e antígenos possuem aglomerados peculiares de grupos químicos que
atuam como sítios de estimulação de células B e T na molécula. Esses sítios,
mencionados anteriormente, são denominados epítopos.
Um epítopo (também conhecido como determinante antigênico) refere-se à porção
de um antígeno com o qual reagem os anticorpos e os receptores de células T.
1. Estrutura
a. Tamanho. Os epítopos consistem em quatro ou cinco aa. de uma
proteína ou numa área de tamanho igual à de um polissacarídeo.
Representam os sítios com os quais os anticorpos se combinam.
b. Configuração. Os epítopos podem ser lineares ou de configuração
c. Sitio. Alguns sítios de ligação de anticorpos encontram-se na superfície
do antígeno, enquanto outros são internos. Os epítopos internos são
expostos apenas quando o antígeno foi parcialmente degradado in vivo
por macrófagos de processamento de antígenos.
2. Função.
a. Os epítopos determinam a especificidade da molécula de antígeno. Os
antígenos que compartilham um ou mais epítopos idênticos ou
semelhantes são considerados antígenos de reação cruzada.
b. Todos os epítopos de um antígeno não são igualmente eficazes na
estimulação da resposta imune.
c. Valência de um antígeno. Os antígenos são multivalentes, isto é, uma
molécula de antígeno possui certo número de diferentes epítopos. Cada
molécula de anticorpo reage com um único epítopo; consequentemente,
um antígeno desencadeia a produção de numerosas moléculas de
anticorpos, cada uma com sua própria especificidade. A valência de um
antígeno e igual ao número total de epítopos apresentado pelo
antígeno.
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Adjuvantes. Pode ocorrer estimulação inespecífica da resposta imune com o uso de
adjuvantes. Os mecanismos pelos quais os adjuvantes exercem seus efeitos biológicos
são múltiplos.
1. Os adjuvantes podem atuar como depósitos e prolongar o período de
exposição ao imunógeno através da liberação de pequenas quantidades do
antígeno no ambiente fisiológico do animal. Isso equivale a uma serie de
pequenas injeções de reforço.
2. Alguns adjuvantes podem ampliar a proliferação das células de processamento
do antígeno, enquanto outros amplificam a proliferação de células
imunologicamente reativas, as células B e T.
Imunização
Tipos de imunização. Os agentes utilizados para imunização podem ser divididos em
duas categorias, baseando-se no tipo de imunidade que induzem.
1. A imunização ativa (imunoprofilaxia) utiliza vacinas (microrganismos
mortos ou atenuados ou seus produtos) para iniciar a imunidade.
a. As próprias células do individuo imunizado contribuem para
imunidade. A imunização só é completa quando essas células estiverem
totalmente ativas.
b. A imunidade é de longa duração e facilmente reativada por injeções de
reforço do antígeno.
c. Essa reativação é relativamente isenta de riscos, como a doença do soro.
d. É ativada tanto a imunidade de células B quanto a imunidade de
células T.
e. A imunização ativa é um procedimento profilático.
2. Perigos da imunização ativa
a. As reações adversas a vacinas podem decorrer de alergia a determinado
componente da vacina (p.ex. proteínas de ovo encontradas nas vacinas
contra sarampo, influenza e a caxumba, preparadas a partir de vírus
desenvolvidos em embriões de galinha) ou no preservativo da vacina.
29
b. As vacinas que contem patógenos vivos atenuados nunca devem ser
administradas a indivíduos imunocomprometidos. Isso pode ser um erro
potencialmente fatal, visto que esses indivíduos são incapazes de
controlar ate mesmo os microrganismos atenuados podendo resultar em
doenças clinicas.
3. Imunização ativa (Imunoprofilaxia) é rotina para crianças e adultos na maioria
dos países, e podem ser com base em vacinas bacterianas e virais.
a. Vacinas Bacterianas.
i. Vacina com bacilo de Calmette-Guérin (BCG) é uma cepa viva
atenuada de Mycobacterium bovis, utilizada para vacinação
contra tuberculose humana na maior parte do mundo.
b. Vacinas virais
i. Vacina contra rubéola contém vírus atenuados de um único tipo
antigênico crescido em culturas de tecido animal ou em células
diplóides humanas
ii. A vacina contra o vírus da influenza consiste em vírus inteiros
da influenza tipo A e tipo B ou vírus fragmentados cultivados em
embriões de galinha e inativados com formol ou propiolactona. A
composição da vacina e ajustada anualmente pra incluir o
deslocamento e desvio antigênico dos vírus influenza.
iii. A vacina do sarampo é uma vacina de vírus atenuado de uma
única forma antigênica preparada em embriões de galinha.
iv. A vacina contra a hepatite A é um produto recentemente
disponível, que consiste em vírus inativado. Trata-se de um
pinacovírus, que está, portanto relacionado ao poliovírus, cuja
vacina inativada tem sido bem sucedida.
v. A vacina anti-rábica é disponível em duas formas: as
preparações de vírus mortos são utilizadas em seres humanos,
enquanto os agentes virais vivos atenuados são utilizados para
imunização de animais domésticos. Existem duas vacinas
humanas. Uma delas é preparada em embriões de pato e possui
alguns efeitos colaterais, enquanto a outra consiste em vírus
preparados em células diplóides humanas, que é mais segura.
30
4. A imunização passiva consiste na injeção de anticorpos de um animal
doador no individuo a ser imunizado.
a. Esse processo confere imunidade humoral (de anticorpos), mas não
imunidade de células T.
b. Esse tipo de imunidade atua imediatamente após a injeção, porem dura
apenas o tempo de sobrevida in vivo dos anticorpos, que é de cerca de 3
semanas para a forma mais protetora de imunoglobulina (IgG).
c. Existe o risco de causar anafilaxia ou doença do soro ao reativar a
imunidade passiva com anti-soros de animais inferiores.
d. A imunização passiva pode ser profilática ou terapêutica, porém tem
menos sucesso como terapia. Dependendo do conteúdo e da pureza
desses anti soros, as preparações podem ser denominadas antitoxinas,
imunoglobulinas ou imunoglobulinas especificas, quando desenvolvida
contra um patógeno especifico.
5. Vias de administração
a. As injeções pelas vias subcutâneas ou intramusculares são as mais
comuns para a imunização tanto ativa quanto passiva.
b. Utiliza-se a administração oral para imunização com a vacina
antipoliomielite oral (Vacina Sabin), visto que consiste numa cepa
atenuada de um vírus que se reproduz nas células do trato intestinal.
c. A imunidade de grupo é ilustrada pela vacina antipoliomielite oral,
visto que os indivíduos imunizados eliminam o vírus, que pode se
disseminar para outras pessoas, imunizando-as.
d. A imunização intranasal estimula uma resposta imune que imita a
resposta induzida por exposição natural a patógenos transportados pelo
ar.
6. Imunoterapia. Não é administrada rotineiramente. É utilizada em
circunstâncias especificas, como: 1 – exposição de um paciente a determinado
agente passível de ser particularmente perigoso, ou 2 – como esquema
terapêutico a longo prazo em indivíduos com deficiência de anticorpos.
a. As antitoxinas consistem em anticorpos neutralizantes contra a toxina
(anti-soro), que são específicos contra determinada toxina. São
31
produzidos por imunização de voluntários humanos, cavalos ou vacas. A
eficácia da antitoxina esta relacionada com a meia vida dos anticorpos in
vivo.
i. A antitoxina botulínica é uma polivalente, preparada contra três
tipos (tipos A, B e E), produzida pos Clostidium botulinum.
ii. A antitoxina diftérica é preparada em cavalos pela injeção de
toxóide de Corynebacterium diphtheriae
iii. A antitoxina tetânica consiste em imunoglobulina (IG), derivada
de seres humanos, especifica para a toxina de Clostridium tetani.
Existe também uma antitoxina derivada de animais, porem o seu
uso não é preferido devido ao risco de doença do soro.
32
Imunoglobulinas
As imunoglobulinas (Ig) ou anticorpos (Ac) são glicoproteínas presentes na fração
gama globulínica do soro.
1. A concentração de imunoglobulinas no organismo é dividida entre os
compartimentos intravascular e extravascular (primariamente linfático).
Diariamente, há uma troca de 25% da concentração de anticorpos, uma vez que
os tecidos são banhados em proteínas plasmáticas.
2. As imunoglobulinas são produzidas pelos linfócitos B (célula B) ou pelos
plasmócitos em resposta a exposição a determinado imunógeno. Por
conseguinte, as imunoglobulinas fazem parte da resposta imune adaptativa
(especificamente, a imunidade humoral). Reagem com o epítopo correspondente
do antígeno que induziu a sua produção.
Estrutura geral das imunoglobulinas. A unidade estrutural básica da Ig é constituída
de quatro cadeias polipeptídica ligadas de forma covalente por pontes de dissulfeto. A
estrutura monomérica de quatro cadeias da Ig é composta por duas cadeias
polipeptídicas pesadas (H) idênticas e duas cadeias polipeptídicas leves (L) idênticas.
1. As cadeias pesadas (H) possuem peso molecular de 50 a 75 quilodaltons
(kDa), o que corresponde a cerca de duas vezes o peso molecular das cadeias L.
As cadeias H contem cerca de 400 aminoácidos, ou seja, duas vezes o número
de aa. existentes na cadeias L.
a. As diferenças de aminoácidos na porção carboxi-terminal das cadeias H
permitem a identificação de cinco isótipos de cadeia H antigenicamente
distintos, que formam a base das cinco classes de moléculas de Ig.
2. As cadeias L são compostas por cerca de 200 aa. Essas cadeias são de dois tipos
- ou - com base nas suas diferenças estruturais (antigênica).
a. Todas as classes de Ig possuem ambas as cadeias e . Entretanto uma
determinada molécula de Ig irá conter duas cadeias idênticas ou duas
cadeias idênticas, as nunca uma cadeia combinada com uma cadeia
.
33
Propriedades das imunoglobulinas humanas.
IgG IgA IgM IgD IgE
Cadeia H a
Subclasses de cadeia H 1 2 3 4 a1 a2 - - -
Concentração sérica (mg/dl) 1200 200 120 3 0,05
Meia vida sérica (dias) 21 6 10 3 2
3. As pontes de dissulfeto (-S-S-) mantêm unidas as quatro cadeias polipeptídicas
nas moléculas de imunoglobulinas. Existem dois tipos de pontes de dissulfeto.
a. As ligações intercadeia ocorrem entre cadeias H (H-H), entre cadeias H
e L (H-L) e entre cadeias L (L-L).
b. As pontes dissulfeto entre cadeias pesadas ocorrem primariamente na
região da dobradiça da molécula de Ig
c. Apenas uma ponte dissulfeto conecta as cadeias H e L.
4. Cada cadeia H e cada cadeia L possuem uma região variável (V) e uma ou
mais regiões constantes (C). A região V exibe ampla variação na sua
composição de aminoácidos, enquanto a região C demonstra uma seqüência
muito mais uniforme (constante) de aa.
5. Cada cadeia de Ig consiste numa série de regiões globulares ou domínios
estabilizados por pontes dissulfeto
a. Os domínios consistem em cerca de 110 resíduos de aminoácidos.
b. Cada cadeia H possui quatro ou cinco domínios: um domínio na
região variável (VH) e três ou quatro na região constante (CH1, CH2, CH3
e CH4).
c. Cada cadeia L possui dois domínios: uma região variável (VL) e o
outro na região constante (CL).
6. O parátopo é a área da molécula de imunoglobulina que interage
especificamente com o epítopo do antígeno. É formado por uma porção muito
pequena da molécula de Ig. A estrutura dobrada das cadeias polipeptídicas faz
com que as regiões variáveis dos domínios VH e VL fiquem em estreita
34
proximidade. Esse dobramento cria uma estrutura tridimensional que é
complementar ao epítopo.
7. A região dobradiça é a porção da cadeia H entre os domínios CH1 e CH2. Sua
seqüência é exclusiva para cada tipo e subclasse de imunoglobulina. A IgM e a
IgE não possuem uma região de dobradiça, mas apresentam um domínio CH
adicional. A região da dobradiça é altamente flexível e permite o movimento
dos braços Fab um em relação ao outro.
8. Fragmentos Fab e Fc. Os estudos sobre a estrutura das Ig utilizam enzimas
proteolíticas para degradar essas moléculas em fragmentos definíveis.
a. A papaína cliva a unidade básica monomérica na região da dobradiça
em três fragmentos de tamanho aproximado.
i. Dois fragmentos Fab (fragmento de ligação de antígeno) contêm
cada um, uma cadeia L inteira e a metade amino-terminal da
cadeia H. um fragmento Fab é monovalente, isto é, possui apenas
um sítio de ligação de antígeno.
ii. Um fragmento Fc (fragmento cristalizável) é constituído pela
porção carboxi terminal da cadeia H. as duas cadeias pesadas são
mantidas unidas por pontes dissulfeto.
35
36
Estrutura e função das imunoglobulinas específicas.
1. Variação isotípica. As imunoglobulinas são divididas em cinco classes
(isótipos), com base em certas diferenças estruturais. Cada classe também exibe
certas propriedades biológicas e químicas peculiares.
a. A IgG é a principal Ig encontrada no soro humano. Trata-se do principal
anticorpo produzido na resposta imune secundária. A maior parte da IgG
sérica consiste em IgG1.
b. Na circulação sangüínea representa cerca de 80% da imunoglobulina
total circulante. A IgG está também presente nos espaços tissulares.
Passa facilmente pela placenta. A IgG é responsável pela neutralização
de vírus e toxinas bacterianas, facilitando a fagocitose e lisando
(destruindo) as bactérias.
i. A estrutura. A IgG é um monômero, constituído por pares
idênticos de cadeias H e L ligadas por pontes dissulfeto. Foram
identificadas quatro subclasses de IgG, baseando-se em
diferenças nas cadeias H: as subclasses IgG1, IgG2, IgG3, e
IgG4, que correspondem as cadeias H 1, 2, 3 e 4.
37
ii. Função. A IgG é a única Ig que atravessa a placenta; por
conseguinte, a IgG materna é responsável pela maior parte da
proteção do recém nascido durante os primeiros meses de vida. (a
IgG secretora no colostro protege o trato gastrintestinal do recém
nascido).
c. A IgA é encontrada em duas formas: uma no soro (IgA sérica) e a outra
presente em várias secreções corporais (IgA secretora[sIgA]). A
subclasse que predomina nas secreções é a sIgA2.
d. É a segunda imunoglobulina mais abundante no sangue. A IgA é a
imunoglobulina predominante nas secreções dos tratos gastrointestinal e
respiratório, como também no colostro e leite humanos. A IgA promove
imunidade mucosa local contra vírus e limita o crescimento bacteriano
nas superfícies mucosas. A IgA também funciona no trato
gastrointestinal e mostra uma resistência maior a enzimas proteolítica
que outras classes de anticorpos.
i. Estrutura. A molécula de sIgA consiste em duas unidades
monoméricas, com uma cadeia J e um componente secretor.
ii. O componente secretor é um polipeptídeo sintetizado pelas
células epiteliais exócrinas, que permite o transporte da IgA
dimérica através dos tecidos mucosos para as secreções.
38
1. As células epiteliais possuem um receptor de Ig sérica,
denominado receptor poli-Ig. Esse receptor exibe uma
afinidade muito alta pelo dímero de IgA, embora outras
imunoglobulinas poliméricas possam reagir.
2. Após a ligação da IgA, o complexo receptor-IgA é
internalizado por endocitose, transportado através do
citoplasma celular e liberado nas secreções externas.
3. O componente secretor parece proteger a IgA das
proteases dos mamíferos.
e. A IgM possui uma estrutura pentamérica, que consiste em cinco
unidades monoméricas ligadas por uma cadeia J e por pontes dissulfeto
no fragmento Fc. É facilmente dissociada por agentes redutores,
produzindo cinco unidades monoméricas.
f. A IgM, a maior imunoglobulina, está confinada principalmente na
corrente sangüínea e é menos capaz de passar através das paredes
capilares. A IgM não atravessa a barreira placentária, a IgM tem uma alta
afinidade, ou seja, uma grande habilidade em unir-se firmemente com
antígeno. A IgM é particularmente eficaz nas lises de microorganismos
mediadas por complemento.
39
i. A IgM é o primeiro anticorpo produzido por linfócitos B
imunologicamente comprometido. A IgM monomérica aparece
na membrana das células B (seguida, pouco depois, da IgD),
antes de um encontro com o seu epítopo homólogo.
ii. A IgM é o anticorpo predominante na resposta imune primária à
maioria dos antígenos. A IgM também é o anticorpo
predominante produzido pelo feto. A presença de níveis
elevados de IgM no sangue do cordão umbilical de um recém
nascido pode indicar que o feto foi infectado antes do
nascimento.
iii. A IgM constitui o principal anticorpo produzido contra antígenos
timo - independentes.
iv. A IgM é a imunoglobulina mais eficiente na ativação do
complemento, visto que possui a maior quantidade de unidade CH
necessárias para essa função, em comparação com as outras
imunoglobulinas. A IgM intensifica acentuadamente o processo
de fagocitose ao desencadear a ativação do complemento e a
deposição de C3b sobre a superfície das células alvo, onde se
encontram os anticorpos IgM.
40
g. A IgD representa menos de 1% do reservatório total de imunoglobulinas.
Ocorre em grandes quantidades na membrana das células B e pode estar
envolvida como receptor de antígenos na ativação das células B.
h. A IgE é encontrada em quantidades extremamente pequenas no soro
normal. Está associada a doenças atópicas (ex. asmas e anafilaxia).
i. A IgE é homocitotrópica, isto é, possui afinidade por células
(“citotrópicas”) da mesma espécie que a produziu (homo). Essa
afinidade é particularmente forte em relação aos mastócitos
teciduais e basófilos sanguíneos.
ii. Ao se combinarem com alérgenos, os anticorpos IgE
desencadeiam a liberação de histamina e outros mediadores da
doença tópica pela células. A IgE também pode ser importante na
imunidade contra certos helmintos parasitas.
41
42
Transferência transplacentária das imunoglobulinas
A IgG materna (porém não a IgM ou IgA) é transportada através da placenta a
partir da 16ª semana. Isto reflete o transporte passivo, o qual aumenta
progressivamente com a gestação e é proporcional a concentração de IgG
materna. Também reflete o transporte ativo, o qual tende a normalizar a
concentração IgG neonatal, sugerindo que valores maternos baixos estimulam e
que altos valores maternos inibem o transporte. Em termos completos, os níveis
de IgG no cordão umbilical podem ser iguais, ou mesmo mais altos que os níveis
maternos. Os recém-nascidos prematuros têm níveis de IgG mais baixos que os à
termo. Os anticorpos IgG passivamente adquiridos são responsáveis pela
proteção dos recém nascidos e crianças menores contra doenças virais e
bacterianas.
A transferência de anticorpos IgG da mãe para o feto através da placenta fornece
uma porção da experiência imunológica materna para o recém-nascido. Esta
experiência é diferente em áreas onde os agentes infecciosos circulam em níveis
altos na população e os adultos são imunes naturalmente, comparada com áreas
onde a circulação de agentes infecciosos é limitada e os adultos têm baixos
níveis de imunidade.
Em países em desenvolvimento, a transferência passiva ocorre para anticorpos
para a difteria, sarampo, pólio e rubéola. Também os anticorpos para o tétano
induzidos através da imunização materna pelo toxóide tetânico atravessa
facilmente a barreira placentária, promovendo proteção contra o tétano para o
recém-nascido. Nos países desenvolvidos, onde as mulheres em idade fértil
podem ter baixos níveis de anticorpos para pólio e difteria, a transferência desses
anticorpos não são do tipo IgG, como é normalmente o caso de patógenos gram-
negativos, como a Escherichia coli e Salmonella, o feto não recebe anticorpos da
mãe e o neonato não é passivamente protegido contra essas infecções.
Níveis de imunoglobulinas em sangue de cordão e na circulação no primeiro ano de vida.
43
Condições associadas a uma redução do transporte de anticorpos da classe IgG através
da placenta.
Prematuridade
Baixo peso ao nascimento
Gemelaridade
Hipergamaglobulinemia materna
Infecção placentária por malária
Infecção materna pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
Níveis maternos elevados de anticorpos contra a mesma especificidade antigênica
Desenvolvimento normal das imunoglubulinas sangüíneas
A síntese da imunoglobulina começa antes do nascimento. A IgM tem se
mostrado presente na 10ª semana, a IgG na 12ª semana e a IgA na 30ª semana de
gestação. A maior parte dos anticorpos sintetizados pelo feto é IgM. Não
obstante, o feto cresce em meio estéril e a produção de imunoglobulinas pelo
feto saudável é extremamente limitado até o nascimento. Em alguns fetos a
síntese de imunoglobulina pode ser retardada ou pode não ocorrer.
No primeiro ano de vida os níveis de imunoglobulina aumentam rapidamente
sob a influência das provocações antigênicas do meio ambiente (infecções) e
através do contato com antígenos de vacinas. A um ano de idade, os valores das
concentrações de IgG, IgM e IgA são aproximadamente 60%, 100% e 30%,
respectivamente, daqueles nos adultos.
44
O recém-nascido é capaz de responder a inúmeros antígenos, porém em nível
mais reduzido que o adulto. Existe pouca ou não resposta a antígenos
polissacarídicos. A ineficiência relativa da resposta imunológica humoral do feto
e recém-nascido reflete a imaturidade na produção de anticorpos pelas células B
e células plasmáticas e baixa cooperação células T - células B.
Os recém-nascidos prematuros e crianças menores para a idade gestacional
respondem a imunização tão bem como os recém-nascidos à termo de uma idade
pós-natal similar.
O desenvolvimento normal dos níveis de imunoglobulina sangüínea
Resposta específica por classe
A imunização e infecção natural induzem a produção de anticorpos das classes
IgG, IgM e IgA. Durante a infecção aguda o anticorpo IgM normalmente
aparece dentro dos primeiros dias após o início dos sintomas e alcança seu pico
de concentração em torno de 7 a 10 dias. A IgM gradualmente declina para
níveis não detectáveis durante os próximos meses com resolução da infecção.
Então, a presença de anticorpo IgM no sangue indica uma infecção atual ou
recente, embora existam exceções para esta regra.
Na infecção natural ou após a imunização, o anticorpo IgG sangüíneo aparece
simultaneamente com a IgM, ou dentro de um ou dois dias após. A IgG aumenta
sua concentração rapidamente depois disso. O anticorpo IgG normalmente
persiste por anos em níveis baixos, os quais são detectáveis com testes
45
adequados de sensibilidade suficiente. Diante de uma reinfecção ou revacinação,
ocorre uma resposta de reforço.
Resposta imunológica primária verso secundária
Na primeira introdução de um antígeno no corpo, a resposta de anticorpo leva 10
dias para se desenvolver. Esse período é denominado tempo de retardo, ou fase
de retardo. As células linfóides encontram o antígeno, dividem-se rapidamente
para formar um clone de células com reatividade similar, diferenciam-se e
iniciam a síntese de anticorpo. Os níveis de anticorpos se elevam abruptamente,
alcançam um platô e então declinam.
A resposta de anticorpo seguinte ao primeiro (primário) encontro com o
antígeno difere do contato seguinte (secundário). A resposta primária tem uma
fase de retardo maior, alcança um platô mais baixo e declina mais rapidamente
que a resposta secundária. Uma proporção de pessoas imunizadas com uma
vacina morta (toxóide tetânico, por exemplo) será “preparada”, porém não
mostrará uma resposta de anticorpo. Diante de re-exposição ao antígeno, ocorre
uma resposta acelerada com um período de retardo mais curto, um platô mais
alto e níveis de anticorpos persistentes.
O principal componente da resposta imunológica primária é a IgM, enquanto
que a IgG é a principal classe de imunoglubulina representada na resposta
imunológica secundária.
Maturação da resposta imunológica – atividade de anticorpos
A resposta imunológica é caracterizada não apenas pela quantidade de
anticorpos produzidos, porém também pela qualidade do anticorpo. Uma das
medidas de qualidade é à força da união entre um local de combinação simples
do antígeno e do anticorpo. Esta propriedade é denominada afinidade do
anticorpo e a soma de todas as forças das ligações é denominada avidez do
anticorpo. A avidez do anticorpo amadurece durante a resposta imunológica. O
anticorpo de alta afinidade com grande capacidade de produção é muito mais
eficaz na neutralização de viroses ou toxinas bacterianas que os anticorpos de
baixa afinidade.
Surgimento temporal de classes diferentes de anticorpos seguintes a imunização primária com vacina oral viva contra poliomielite
46
Sistema complemento
47
O sistema complemento desempenha um importante papel na defesa do hospedeiro
e nos processos inflamatórios. O complemento é constituído por uma complexa serie
de pelo menos 20 proteínas que, em condições normais, são funcionalmente inativas
no plasma. Uma vez ativado, o sistema complemento passa a constituir parte das
defesas imunes inatas do organismo.
1. Cascata do complemento. O complemento é ativado sequencialmente em
cascata, assim, cada proteína ativa a proteína que a sucede diretamente na
seqüência.
2. A ativação da cascata do complemento possui efeitos fisiológicos disseminados.
Provoca lise dos eritrócitos nas anemias hemolíticas, sensibiliza partículas
estranhas à fagocitose e induz a liberação de histamina pelos mastócitos.
3. Síntese. O fígado constitui o principal local de síntese das proteínas do
complemento; os macrófagos e os fibroblastos teciduais também são capazes de
sintetizar algumas proteínas do complemento.
4. A inflamação aumenta a síntese dos componentes do complemento,
presumivelmente através da ação interleucina – 1 (IL-1) e do interferon – gama.
Nomenclatura das proteínas do complemento
1. Os nove principais componentes do complemento são designados pela letra “C”
seguida por um número de identificação de 1-9. Os números indicam a ordem
48
pela qual são ativados os componentes, a exceção do componente C4, que é
ativado fora da ordem numérica, antes do C2.
2. Os peptídeos clivados de cadeias peptídicas fragmentadas são designados por
letras minúsculas.
3. Se houver proteólise adicional, resultando em perda de atividade do fragmento,
acrescenta-se a letra “i” para indicar inativação.
4. Coloca-se uma barra horizontal sobre o número de um componente para indicar
que a proteína do complemento encontra-se num estado ativado.
5. Os componentes da via alternativa são designados por letras maiúsculas (p. ex.
fator B
Propriedades dos componentes do complemento
Componente Concentração sérica (g/ml) Produtos de ativaçãoVia clássicaC1q 70C1r 50 C1rC1s 50 C1sC4 500 C4a, C4bC2 25 C2a, C2bC3 1200 C3a, C3b
Via alternativaFator B 200 Ba, BbFator D 1-5 DProperdina 25
Via (comum) de ataque da membranaC5 75 C5a, C5bC6 60C7 55C8 55C9 60
Genética. Foi constatado que as proteínas do complemento apresentam, em sua maioria,
variantes genéticas polimórficas. A maioria das variantes é especificada por genes
autossômicos co-dominantes.
1. Os genes para varias proteínas do complemento (p.ex. fator B, C2, C4)
localizam-se no complexo de histocompatibilidade principal (MHC) no
cromossomo humano 6, numa região denominada de classe III.
2. Nos seres humanos, foram observadas deficiências congênitas de cada uma das
proteínas componentes, a exceção do fator B (da via alternativa).
49
a. Os indivíduos heterozigotos têm aproximadamente metade da quantidade
normal da proteína em questão e, em geral, não sofrem qualquer efeito
prejudicial.
b. Muitos dos indivíduos portadores de deficiência homozigota apresentam
doenças por imunocomplexos ou aumento da suscetibilidade a infecções
bacterianas.
A ativação do sistema complemento da origem a uma ampla variedade de
atividades biológicas. Essas atividades podem ser agrupadas em três funções
principais.
1. Função opsônica. Ocorre opsonização quando componentes ativados do
complemento recobrem microorganismos patogênicos ou imunocomplexos,
facilitando o processo de fagocitose.
2. Função inflamatória. A ativação do sistema complemento resulta na liberação
de histamina pelos mastócitos e basófilos e também estimula a resposta
inflamatória.
3. Função citotóxica. No estágio final da cascata do complemento, as membranas
das células – alvo (p.ex. bactérias e eritrócitos) é atacada, com conseqüente
destruição das células.
Vias de ativação do complemento. A ativação dos componentes do complemento
ocorre numa seqüência em cascata, em que cada componente ativa a sua proteína
sucessora na cascata.
50
Pode ocorrer ativação do complemento por duas vias: a via clássica e a via alternativa.
Ambas as vias podem ser divididas em três fases:
1. Fase de iniciação. Essa fase consiste num evento de reconhecimento, que
desencadeia a cascata do complemento. A via clássica e a via alternativa diferem
nessa fase
2. Fase de amplificação. Durante essa fase, a ativação dos primeiros componentes
culmina na ativação de C3, que é um componente crítico. À semelhança da fase
de iniciação, ambas as vias também diferem durante essa fase.
3. Fase de ataque da membrana. Essa fase culmina na lise das células alvo. As
vias clássicas e alternativas compartilham um via final comum durante essa
fase
Comparação entre a via clássica e a alternativa
Via clássica Via alternativa
Imunidade adaptativa especifica Imunidade inata não específica
Iniciada por anticorpo, geralmente ligado ao
antígeno.
Iniciada por paredes celulares bacterianas
Exige a interação de todos os nove componentes
principais do complemento
Não necessita dos componentes do complemento
C1, C4 e C2.
Três fases:
Fase de iniciação (diferentes em ambas)
Fase de amplificação (diferentes em ambas)
Fase de ataque a membrana (via comum final)
Três fases:
Fase de iniciação
Fase de amplificação
Fase de ataque a membrana
A via clássica é ativada através de complexo antígeno – anticorpo.
1. Classicamente, o complexo antígeno – anticorpo é designado por EA, em que
E refere-se ao antígeno (eritrócito nas primeiras observações históricas) e A, ao
anticorpo.
a. O E pode ser substituído por outro antígeno, e o EA pode não representar
um complexo antígeno – anticorpo, mas uma célula bacteriana recoberta
por anticorpo, uma célula tumoral ou um linfócito.
b. Os componentes do complemento ligam-se ao EA numa seqüência
ordenada para formar um complexo macromolecular, EAC142356789.
Os números estão dispostos na ordem em que os componentes se ligam
ao complexo
51
2. Ocorre ativação após a ligação do componente do complemento C1 a um sítio
no fragmento Fc da imunoglobulina. O sítio é o domínio CH2na IgG ou CH3
IgM.
3. As moléculas de IgG e IgM nativas não interagem com C1q e não ativam a
cascata do complemento. O local de interação é obstruído e, portanto, não esta
disponível nas moléculas de imunoglobulinas não complexadas. Quando o
anticorpo reage (forma um complexo) com determinado antígeno, a estrutura
terciária da molécula modifica-se, expondo o sitio C1q reativo na cadeia pesada.
Nesse momento, a cascata do complemento pode ser iniciada.
4. A IgG (principalmente IgG1 e IgG3) e a IgM constituem as imunoglobulinas
mais eficientes para reagir com o complemento.
a. Apenas uma molécula de IgM pentamérica é necessária, enquanto há
necessidade de pelo menos duas moléculas adjacentes da IgG
monomérica. Entretanto a densidade do anticorpo (isto é, o número de
moléculas em estreita proximidade) representa um fator limitante na
ativação do complemento pela IgG. Estima-se que seja necessária a
presença de 1000 moléculas de IgG numa membrana para que duas delas
estejam em proximidade suficiente estreita para ativar o C1q.
b. IgG4, IgA, IgD e IgE não ativam a via clássica da cascata do
complemento em sua configuração nativa. A IgG2 liga-se fracamente ao
complemento.
c. Em laboratório, foi constatado que as imunoglobulinas agregadas e
desnaturadas também ativam o complemento.
52
53
Visão geral das vias de ativação do complemento. A via clássica é iniciada através da ligação
do C1 aos complexos AE. A via alternativa é iniciada através da ligação do C3b as superfícies de
ativação, tais como paredes celulares bacterianas. A via da lectina e iniciada pela ligação da proteína
sérica MBL (lectina ligadora de manose) a superfície do patógeno. A via alternativa utiliza alguns
componentes (ou fatores) que são únicos, enquanto que as vias clássicas e da lectina possuem
componentes comuns após o componente C1. Todas as vias geram as C3 e C5 convertases e o C5b
ligado, que é convertido em um complexo de ataque a membrana (MAC) através de uma seqüência
comum de reações terminais. A hidrolise de C3 é o principal passo na amplificação de todas as vias,
gerando grande quantidade de C3b, que forma parte da C5 convertase. O C3b também funciona como
opsonina.
A via Alternativa é considerada um sistema de defesa primitivo; trata-se de um
mecanismo de derivação que prescinde dos componentes C1, C4 e C2.
1. A ativação por produtos bacterianos possui imensa importância biológica:
representa o mecanismo primitivo de defesa pelo qual o organismo pode ativar
processos inflamatórios e opsonizar patógenos para a sua destruição fagocítica.
a. As substancias capazes de ativar o complemento pela via alternativa
incluem:
i. Polissacarídeos de origem microbiana
1. Lipopolissacarídios de bactérias Gram-negativas (p.ex.
endotoxinas).
2. Ácidos teicóicos de bactérias Gram-positivas (p.ex.
moléculas de adesão de alguns patógenos)
54
3. “Zymosan” das paredes celulares de Levedura. a. (Zymosan é um polissacarídeo derivado da parede
do fungo Saccharomyces cerevisiae, uma substância indutora de fenômenos flogísticos sistêmicos, largamente empregada em estudos farmacológicos)
ii. Componentes de superfície de alguns parasitas animais (p.ex.
larvas de Schistosoma mansoni )
2. Ocorre ativação por imunoglobulinas quando anticorpos que são incapazes de
interagir com C1q em seu estado nativo são agregados, seja por meios químicos
ou por aquecimento leve. A importância biológica dessa via de ativação ainda
não foi esclarecida.
3. O evento de reconhecimento inicial para ativação da via alternativa é a
presença de C3, especificamente C3b, que está continuamente presente em
quantidades muito pequenas no soro normal.
a. Fator B (pró - ativador de C3)
i. O C3b protegido, ligado à superfície, interage com o fator B,
formando C3bB, um complexo magnésio dependente.
ii. O fator B e análogo ao C2 da via clássica.
b. O fator D é uma serina protease que se assemelha ao C1s
c. A properdina (P) é uma proteína que estabiliza o complexo C3bBb
4. Muitos dos componentes do sistema complemento são enzimas, assim sendo, o
potencial de auto - amplificação é enorme.
55
A via de ataque da membrana (via comum). A convergência das vias clássicas e
alternativas ocorre no ponto de ativação de C5.
1. A ativação da via de ataque da membrana é iniciada pela C5 – convertase.
2. Existem cinco componentes nessa parte da via.
a. A C5-convertase cliva o C5 num fragmento menor C5a e num maior
C5b
i. A C5a, uma anafilatoxina e fator quimiotático, é liberado no
meio líquido circundante.
ii. O C5b é o primeiro componente do complexo de ataque da
membrana. Assim, trata-se do receptor de C6 e C7 que inicia a
organização dos componentes terminais, C8 e C9.
b. O C5b instável liga-se ao C6, formando um complexo C5b6 estável.
A seguir, o C5b6 liga-se ao C7, formando o complexo tri-molecular
metastável C5b67, que ataca a membrana das células alvo sem produzir
qualquer lesão.
c. A formação do complexo de ataque da membrana (MAC) C8 e C9
começa quando C8 liga-se ao complexo C5b67 fixado na membrana,
formando C5b678. A adição do C9 ao complexo forma o C5b6789, o
MAC.
56
d. O C9 compartilha uma grande homologia de aa. com a molécula de
perforina.
Conseqüências biológicas da ativação do complemento
1. Produtos de clivagem de C3 e C5 são anafilatoxinas. Eles liberam histamina e
outras substâncias vasoativas dos basófilos e mastócitos, aumentando a
permeabilidade capilar.
2. C3b, iC3b, C4b promovem a aderência imune e opsonização, liga complexos
antígenos anticorpo a membranas dos macrófagos e neutrófilos, potencializando
a fagocitose; liga também complexo a eritrócitos, facilitando a sua remoção pelo
fígado e pelo baço.
3. C5a apresenta quimiotaxia e quimiocinese, atrai células fagocíticas para locais
de inflamação e aumenta sua atividade global.
4. C8 e C9 promovem lesões de membrana, formam-se canais transmembranas,
permitindo o fluxo de constituintes citoplasmáticos. O que provoca lise de
bactérias e outras células.
a. A ausência de C8 é acompanhada de aumento na incidência e/ou
gravidade de infecções causadas por Neisseria meningitidis e Neisseria
gonorrhoeae.
5. A interação do sistema complemento com outros sistemas constitui uma
característica comum da cascata do complemento.
a. A ativação do complemento, a geração de cininas, a coagulação
sanguínea e a fibrinólise são todas, processos fisiológicos que ocorrem
através da ativação seqüencial de enzimas a maneira de uma cascata.
Essas cascatas interagem umas com as outras, compartilhando alguns
ativadores, inibidores e receptores de membrana celular.
Deficiências do Complemento
Já foram descritos vários casos de déficits do complemento para quase todos os
componentes desse sistema. Normalmente esses indivíduos sofrem infecções freqüentes
e/ou enfermidades associadas à imunocomplexos. O déficit se transmite com caráter
autossômico recessivo. Os indivíduos heterozigóticos são fáceis de identificar porque
seu soro contém aproximadamente metade dos níveis normais do componente em
57
questão. A única exceção a este modelo é o déficit de C1, que é herdado por um modelo
autossômico dominante. Em geral, a situação clínica dos pacientes com déficits
genéticos do complemento reflete o papel biológico e a importância de seus distintos
componentes in vivo. Surpreendentemente, alguns indivíduos toleram os déficits de
complemento muito melhor que outros.
A via clássica é necessária para manter os imunocomplexos em solução e
facilitar sua eliminação. Disto, a manifestação mais comum nos déficits dos
componentes da via clássica é a presença de enfermidades associadas à
imunocomplexos. A importância da via alternativa como mecanismo de defesa
inespecífico do organismo contra a infecção por microorganismos reflete o caráter
excepcional do déficit destes componentes. Não existe nenhum indivíduo com déficit de
fator B e só se conhece um com déficit parcial de fator D. O déficit de properdina é
herdado de forma recessiva ao cromossomo X, só ocorrendo em homens. Sua maior
aplicação clínica consiste nas infecções freqüentes.
O déficit na fase lítica provoca infecções recorrentes por Neisseria, seguramente
pela capacidade deste microorganismo sobreviver ao sistema imune como parasita
intracelular em macrófagos.
O déficit dos componentes reguladores é raro e leva ao consumo dos componentes do
complemento. No déficit que determina o consumo de C3 os pacientes sofrem infecções
bacterianas repetidas por ausência de opsonização.
Tabela sobre Deficiências do Complemento
Componente SintomatologiaVia ClássicaC1q Enfermidades por imunocomplexos, infecções repetidasC1r LES, glomerulonefrite, infecções repetidasC1s LES (Lúpus eritematoso sistemático)C4a Enfermidades por imunocomplexos, infecções repetidasC4b Infecções repetidasC2 LES. Mais de 90% assintomáticoVia AlternativaFator D Infecções repetidas das vias respiratóriasProperdina Meningite
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C3 Infecções repetidas, enfermidades por imunocomplexos.Fase LíticaC5 Infecções repetidas por Neisseria, LESC6 Infecções repetidas por Neisseria, LESC7 Infecções repetidas por Neisseria, LESC8 Infecções repetidas por Neisseria, LESC9 AssintomáticoReguladoresC1-inibidor Angioedema hereditário. LES. Níveis baixos de C2 e C4Fator I Infecções repetidas. Valores baixos de C3 e fator BFator H MeningiteCR1 Não-genético. Problemas associados a imunocomplexosCR3 Infecções repetidas. Déficit de LFA-1 e gp150,95DAF Não-genético. Hemoglobinúria paroxística noturna
Questões:
1. No departamento de pediatria, foi identificada uma criança que só era capaz de sintetizar uma
classe de imunoglobulina. Essa imunoglobulina tinha quatro domínios C em sua cadeia H e era
um potente ativador da cascata do complemento. Esses fatos identificam a imunoglobulina como
sendo? Por quê?
2. O paciente apresenta anorexia, mal estar, pálpebras inturmescidas e dor abdominal. Os dados
laboratoriais significativos incluem proteinúria acentuada e presença de uma proteína peculiar, o
fator nefrídico C3 (C3NeF), no soro do paciente. O C3NeF e um anticorpo contra:
a. C3bBb
b. Antígeno glomerulares
c. C5b6789
d. C3a
e. C3b
SISTEMA COMPLEMENTO: ATIVAÇÃO, REGULAÇÃO E DEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS E ADQUIRIDAS (Xerox)
1. Porque o SC na via clássica é dependente de Ca++ e Mg?
2. O que é alça de amplificação?
3. O que é subversão imune? Explique.
4. O que pode ativar a via alternativa?
59
Respostas.
Questão 1:
Resposta - IgM
A IgM é a primeira globulina produzida na resposta imune. Trata-se de um pentâmero
de moléculas de Ig, tendo, tendo, cada uma, aproximadamente 190.000 dáltons. A
molécula possui cinco domínios em sua cadeia pesada, um domínio variável e quatro
domínios constantes. Não há nenhuma região de dobradiça. O domínio pesado
constante 2 assume a função da região da dobradiça ausente, conferindo flexibilidade a
molécula. A IgM é a imunoglobulina mais ativa no processo de ativação da cascata do
complemento, devido a presença de cinco fragmentos Fc. O C1q liga-se ao domínio
Ch2 e ativa C1r, dando inicio a ativação da esterase, que culmina na geração dos
produtos da via clássica de ativação do complemento.
Questão 2: resposta A
O fator nefrídico C3 (C3NeF) é um componente patológico da via alternativa do
complemento, encontrado na circulação de pacientes com glomerulonefrite
mesangiocapilar. O C3NeF é um anticorpo dirigido contra o complexo C3bBb,
resultando em doenças nefrótica significativa, acompanhada de hipocomplementeria
acentuada. Anticorpos contra antígenos glomerulares são observados na doença de
Goodpasture ( o antígeno específico é o colágeno tipo IV).
60
O Sistema da Resposta Imune e Sua Regulação
Hematopoese: é o desenvolvimento de células do sangue a partir da medula óssea.
Células mielóides. Uma célula tronco (primordial) indiferenciada dá origem à
célula precursora mielóide. As células precursoras mielóides diferenciam-se em
células progenitoras das linhagens celulares eritrocíticas, granulocítica e
monocíticas. Dessas, a linhagem monocítica que inclui monócitos e macrófagos
esta diretamente envolvida na resposta imune adaptativa.
Células linfóides. A célula tronco indiferenciada também dá origem a célula
precursora linfóide. A célula precursora, por sua vez, diferencia-se em três
tipos diferentes de linfócitos. Ambos os linfócitos T e B contribuem para os
aspectos adaptativos da resposta imune. Um terceiro tipo de linfócitos, a célula
destruidora natural (NK), contribui para o lado inato (não adaptativo) da
reposta imune.
61
Macrófagos
Desenvolvimento. Os monócitos são encontrados predominantemente no
sangue, e os macrófagos encontram-se primariamente nos tecidos. Vários
moduladores químicos auxiliam na conversão da célula precursora mielóide em
monócitos e macrófagos. Dignos de nota entre esses estão o fator estimulante
de colônias de granulócitos e monócitos (FEC-GM), o fator estimulante de
colônias de monócitos (FEC-M), e a interleucina 3 (IL-3), que auxiliam na
produção e maturação de células monocíticas.
o O FEC-GM é produzido por células do estroma da medula óssea,
linfócitos e outras células, para promover a produção de monócitos a
partir da medula óssea.
o O FEC-M liberado dessas mesmas células, células endoteliais e
epiteliais e linfócitos estimula também a produção de monócitos.
o A IL-3 derivada de linfócitos também estimula a medula óssea a
produzir monócitos e outras células sanguíneas, explicando, assim, a sua
descrição como FEC de múltiplas linhagens.
Marcadores de macrófagos. Moléculas de superfície dos macrófagos e produtos
secretados por eles - as monocinas - regulam as funções dos macrófagos.
62
Moléculas de superfície.
As proteínas do MHC das classes I e II auxiliam na apresentação de epítopos a
diferentes subgrupos de linfócitos T. Isso é apresentado adiante, após uma
descrição das diferentes categorias de células T.
Os receptores 1 e 3 do complemento (CR1 e 3) ligam-se ao componente do
complemento C3b de varias formas. O CR3 também age como uma integrina e
liga-se ao antígeno funcional leucocitico 1 (LFA 1) nas células T.
Receptores para a porção Fc da imunoglobulina G também são encontrados
na superfície dos macrófagos.
Monocinas
A interleucina 1 (IL-1) derivada dos macrófagos existe sob duas formas
moleculares, IL1 alfa e IL1 beta, que diferem ligeiramente em tamanho, mas tem
atividades idênticas. Essas atividades incluem a estimulação tanto de células T
quanto de células B, síntese de imunoglobulinas, ativação de outros macrófagos,
sensibilização de células à IL2 e ao interferon (IFN) e contribuição para a febre e
para a resposta inflamatória. A IL1 também é conhecida como pirógeno
endógeno.
O fator de necrose tumoral a (FNT-a) tem função muito semelhante a IL-1,
mas a sua fonte principal são as células T auxiliares (células Th), mas do que o
macrófago.
A interleucina 8 (IL-8) é quimiotática para neutrófilos e células T, e é secretada
por macrófagos ativados e outras células. As citocinas quimiotáticas são agora
chamadas quimiocinas, e a maioria compartilha cisteínas emparelhadas em um
relacionamento comum entre si. A atração de células T para o macrófago
acentua as interações celulares necessárias para uma resposta imune eficiente.
A interleucina 12 (IL-12) promove a indução de células Th1, mas inibe as
células Th2. Agindo sinergicamente com a IL-2 produzida pelas células Th1, a
IL-12 acentua a imunidade mediada por células, através da acentuação da
diferenciação de células T citotóxicas e do estimulo a proliferação de células
NK.
63
Fator de crescimento de linfócitos T = IL-2
O interferon (IFN) existe sob 3 formas moleculares: alfa, beta e gama.
Macrófagos e outros leucócitos são a fontes da primeira delas. O IFN alfa e beta
ativam células do hospedeiro a um estado antiviral, através da indução de
enzimas que inibem a síntese protéica necessária para a replicação viral. Além
disso, a expressão do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) da
classe I nas células do hospedeiro é acentuada, e a células NK são ativadas,
assim como células T e outros macrófagos.
64
Outros produtos secretados
Oito diferentes proteínas do sistema complemento são secretadas pelos
macrófagos
Numerosas outras proteínas são secretadas pelos macrófagos, incluindo fatores
de coagulação sanguínea, prostaglandina, transferina e eritropoetina.
65
Função dos macrófagos
Os macrófagos apresentam certos epítopos em conjunto com proteínas do
MHC da classe II. Isso é efetivado através de endocitose regular pelo
macrófago, pela degradação do antígeno no fagolisossomo e pela preservação de
seus epítopos. O epítopo é acoplado à proteína do MHC da classe II e
transportado para a superfície da célula, onde ocorre o contato com o receptor da
célula T.
Outros epítopos são apresentados com proteínas do MHC da classe I. Nessa
circunstancia, os antígenos são parasitas intracelulares que são degradados nos
proteassomos dos macrófagos, mais do que nos fagolisossomos. Peptídeos
únicos aos proteassomo dos macrófagos permitem o acoplamento do epítopo a
transportadores especiais associados com as moléculas processadoras de
antígenos (TAP) 1 e 2, que carreiam o epítopo e a proteína do MHC I para a
superfície da célula e protegem os epítopos da destruição pelos fagócitos.
A fagocitose de sustâncias estranhas que entram nos organismos é uma
propriedade das células fagocíticas. Através da ação de enzimas lisossômicas e
da geração de formas tóxicas de oxigênio, os fagócitos destroem
66
microorganismos vivos, que são então digeridos. A preservação dos epítopos
antigênicos, que são então distribuídos na membrana celular, é o inicia a
resposta imune.
As monocinas são secretadas pelos macrófagos.
67
Dentro do sistema hematopoético, fagócitos mononucleares são as
células que apresentam maior variação funcional e fenotípica. Por
exemplo, macrófagos alveolares geram ATP utilizando a via aeróbica
enquanto os peritoneais utilizam a via anaeróbica. Osteoclasto e
microglia são células morfologicamente tão diferentes que nem
parece que ambos derivam dos monócitos. Esta plasticidade
funcional é que gera a alta heterogeneidade do sistema macrofágico.
Esta heterogeneidade é adquirida em parte, durante a migração
dos monócitos da corrente circulatória aos tecidos, onde são
influenciados pelo micro-ambiente tecidual. É dentro desta ótica que
as células dendríticas se encaixam.
No entanto, ainda não estão esclarecidas quais são as condições
fisiológicas para que um monócito, ao migrar para o tecido, se
transforme em macrófago ou célula dendrítica.
O sistema Linfóide. O sistema linfóide consiste em linfócitos e em órgãos e tecidos
nos quais essas células se originam se diferenciam e amadurecem. O precursor linfóide
é a fonte das células linfóides, que residem em tecidos especiais, assim como circulam
através do sangue.
68
Tecidos linfóides primários e secundários
Os tecidos linfóides primários são o Timo e a Medula Óssea. As células
tronco precursoras do sistema linfóide originam-se no saco vitelino, passam
através do fígado e do baço e amadurecem no timo e na medula óssea dos
mamíferos.
Os órgãos linfóides secundários (periféricos) são os linfonodos, o baço, os
tecidos linfóides difusos e os folículos linfóides. Na maturação, os tecidos
linfóides primários semeiam os tecidos secundários com linfóides.
Circulação das células linfáticas.
Os linfócitos maduros se ligam a células endoteliais especializadas nas vênulas
pos capilares dos linfonodos ou nos seios marginais do baço.
69
o Essas células deixam então as vênulas e deslocam-se para o interior do
córtex profundo dos linfonodos ou para a polpa branca do baço, onde
permanecem por 10 a 20 horas antes de partirem por meio dos linfáticos
eferentes.
o Após viajarem nos canais linfáticos, os linfócitos finalmente chegam ao
ducto torácico e são devolvidos ao sangue periférico.
A vênula endotelial alta (HEV) é uma seção especializada da veia pós-capilar.
o Linfócitos recirculantes interagem com as células da HEV e migram
através delas, em um processo denominado emperipólese (penetração de
um linfócito em outra célula e movimentos no interior desta).
o Existem moléculas de adesão especializadas (camadas integrinas,
seletinas, ou, mais genericamente, adesinas) na superfície dos linfócitos
e das células endoteliais da HEV. Elas permitem “pontaria” seletiva e
emigração de células para o interior de tecidos linfóides particulares, ou
de tecidos no qual uma infecção esteja se processando. Alguns linfócitos
apontam para tecidos linfóides associados ao intestino (GALT) e outros
para diferentes tecidos linfóides associados a mucosas (MALT).
As integrinas são compostas de dois peptídeos: o alfa, que existe
sob pelo menos 15 variedades, e o beta, que existe sob sete ou
mais formas. Essa heterogeneidade permite as diferentes
integrinas ligarem-se a varias moléculas diferentes nas paredes
dos vasos sanguíneos, incluindo as moléculas de adesão
intercelular 1 e 2 (ICAM 1 e ICAM 2), a moléculas de adesão
vascular (V-CAM), o colágeno e o fibrinogênio.
As seletinas atuam como integrinas, mas se ligam a moléculas
diferentes, especialmente carboidratos e mucinas nas paredes dos
vasos sanguíneos.
70
1 a 2% do banco de linfócitos disponível recircula a cada hora, fornecendo,
assim, uma ampla oportunidade de encontrar moléculas estranhas.
Há duas facetas linfocíticas principais do sistema de resposta imune – o sistema de
células T (tímicas) e o sistema de células B (bursais).
O sistema de células T controla o ramo mediado por células (celular) do
sistema imune.
o As células imunocompetentes produzidas no timo são chamadas
Linfócitos T (células T). As células T vivem por meses ou anos.
o As células epiteliais do timo produzem hormônios tímicos solúveis,
pequenos peptídeos que regulam a diferenciação e a maturação das
células T. os hormônios tímicos incluem a timosina, a timopoetina e o
fator humoral tímico.
o Tanto a seleção positiva quanto a negativa de células T ocorre no timo.
As células T que reconhecem antígenos próprios são eliminadas (seleção
negativa) para evitar reações auto-imunes autodestrutivas posteriores.
Essas células morrem através do processo denominado apoptose, um
evento programado no quais os passos que levam a morte celular ocorre
em uma ordem ajustada. As células T que reconhecem marcadores de
MHC próprios são expandidas (seleção positiva), porque elas serão
necessárias para respostas subseqüentes a antígenos que exigem
associação com proteínas de MHC.
o A seleção de células T com marcadores de CD específicos também
ocorrem no Timo.
O sistema de células B controla o ramo humoral (de anticorpo) do sistema
imune.
o A descoberta da necessidade de células B no braço imunoglobulínico do
sistema imune resultou da observação de que um órgão linfóide de
galinhas conhecido como bursa de Fabricius desempenhava um papel
na produção de anticorpos circulantes. As células imunocompetentes que
se desenvolvem na bursa são chamadas linfócitos B (células B). A
71
maioria das células B tem um tempo de vida mais curto do que as células
T, e sobrevive por apenas cinco a sete dias.
o Os mamíferos não possuem uma bursa, mas tem um equivalente
funcional na medula óssea.
Um terceiro grupo de células linfóides, as células NK, também são derivadas da
célula tronco linfocíticas. Essas células são habilitadas em sua primeira
exposição para eliminar célula estranhas (não próprias) e células do hospedeiro
(próprias) que expressam antígenos de agentes infecciosos em sua superfície.
Os linfonodos e o baço mostram uma divisão anatômica entre os dois ramos do
sistema imune.
As regiões células B dependentes dos linfonodos são os locais de produção de
anticorpos. Esses locais anatômicos (folículos) são encontrados na área cortical
dos linfonodos. Os folículos primários contem linfócitos B pequenos, enquanto
os folículos secundários, que se desenvolvem após estimulação antigênica,
contem muitos linfócitos grandes, em processo de divisão, e plasmócitos.
As regiões timo dependentes dos linfonodos são as áreas paracorticais, também
denominadas região justamedular.
Baço. As células B estão localizadas na polpa branca do baço. As células T
envolvem as artérias trabeculares antes da entrada desses vasos nessa região.
Características Gerais das Células T
Marcadores de superfície das células
As moléculas na membrana da célula T, que funcionam na aceitação do epítopo,
são as proteínas CD (antígeno de superfície de diferenciação) e os receptores
de células T (TCR) para antígeno.
72
o Antígenos CD (grupo de diferenciação). À medida que um timócito
amadurece, ele adquire certos antígenos CD em sua membrana e perdem
outros, finalmente permitindo uma identificação de subgrupos de células
T pela complexidade dessas proteínas
CD2, CD3 e CD5 são encontrados na maioria das células T do
sangue periférico.
O CD2 é uma molécula de adesão que reage com LFA-3
(LFA = antígeno associado à função linfocítica) na membrana de
muitas células diferentes do organismo, incluindo as
células da resposta imune.
CD3 e um heteropolímero de pelo menos 5 cadeias de
polipeptídios, que está intimamente associado as
receptores das células T (TCR). Ele não está diretamente
envolvido no reconhecimento do antígeno, mas é
importante na sinalização intracelular para iniciar uma
resposta imune, uma vez que o TCR da célula tenha
interagido com o epítopo homólogo.
CD5 é expresso em todas as células T e em um subgrupo
de células B.
CD4 e CD8 existem em diferentes subclasses de células T
maduras. Esses receptores reagem com a molécula de MHC no
73
macrófago e controla a ativação de células T. as células T CD4 e
CD8 positivas são células finais da linhagem de células T.
Os linfócitos T CD4 e CD8 originam - se de células que eram
positivas para ambos os marcadores, mas que divergem para
produzir as células positivas para apenas um marcador. As células
duplamente positivas CD4/CD8, por sua vez, originou-se de
células duplamente negativas para esses dois marcadores.
Classes funcionais de células T. as subpopulações de células T tem sido definidas
de acordo com sua função particular e com seus marcadores de CD de membrana
Os linfócitos T citotóxicos (Tc) causam lise de células alvo. As células Tc
são CD8+ (ou seja, elas carreiam o marcador de membrana CD8 positivo).
o As células Tc livram o organismo de células estranhas que
expressam antígenos não próprios. As células Tc são induzidas por
tumores e são ativas contra eles, células infectadas por vírus e tecidos
alogênicos transplantados (ou seja, tecidos geneticamente diferentes
da mesma espécie)
o As células Tc encontram-se geralmente sujeitas à restrição pelo
MHC, e reconhecem o epítopo estranho em associação com
moléculas do MHC I, exceto durante a rejeição de enxertos.
o Os Tc destroem suas células alvo através da liberação de perforina e
granzimas.
Os linfócitos T auxiliares (Th) são CD4+, e reconhecem um epítopo
especifico associado a uma molécula do MHC II homóloga.
o As células colaboram com células B e macrófagos na resposta
imunológica, e com outras células T para facilitar a produção de
células Tc.
o Subgrupos de células Th:
As células Th1 medeiam diversas funções associadas às
linfocinas que secretam. As células Th1 secretam interferon
gama, IL-2 e fator de necrose tumoral
74
As células Th2 secretam diversas interleucinas, incluindo a 4,
5, 6 e 10.
Os subgrupos Th infra-regulam uns aos outros:
O interferon gama suprime o desenvolvimento de
células Th2
A IL-10 suprime a produção de Th1.
Os linfócitos T indutores são CD4+ e reconhecem epítopos associados
também com moléculas do MHC II. Eles ativam células Th, células Tc e
macrófagos, contrariamente as células Th CD4+, que ativam primariamente
células B.
Os linfócitos (Tm) de memória são induzidos durante a resposta imune
primaria; eles reconhecem o antígeno especifico e participam da resposta. A
maioria das células Tm tem função Th e são CD4+ e, estão sujeitas a
restrição pelo MHC II. O tempo de vida das células Tm pode ser de ate 40
anos, mas provavelmente não se mostrara muito efetivo após 10 anos; as
imunizações de reforço prolongam esse período de tempo. Algumas células
T de memória são induzidas a se diferenciar e a proliferar para formar
células T auxiliares ou citotóxica maduras, as quais, quando entram em
contato com o antígeno pela segunda vez, são estimuladas, liberando
metabólitos biologicamente ativos.
Citocinas: as células T secretam numerosas citocinas, a maioria das quais tem
origem em células Th2.
o A interleucina 2 (IL-2) originada de células Th1 desempenha vários
papeis reguladores, incluindo uma influência proliferativa sobre células
T estimuladas por antígenos; ela era denominada originalmente de fator
de crescimento de células T. a IL-2 também aumenta a destruição celular
por células NK e algumas células T
o A interleucina 4 (IL-4), originalmente denominada fator de crescimento
de células B, é um regulador importante da alternância de classe de
cadeias pesadas. Por exemplo, ela estimula as células B a mudar para a
síntese de IgE, logo, é um importante contribuidor para
hipersensibilidade do tipo imediato. A estimulação de IgE é de interesse
porque a IL-4 também estimula a proliferação de mastócitos e
75
eosinófilos, células também importantes nas hipersensibilidades
imediatas.
o A Interleucina 5 (IL-5) originada na células Th2 é uma outra citocina
com influencia no crescimento de eosinófilos. Ela também é importante
na alternância de classes, e induz a síntese de IgA.
o A Interleucina 6 (IL-6) é produzida por células Th2, células
apresentadoras de antígeno, fibroblasto e outras células do organismo.
Seus alvos principais são as células B, em que promove a diferenciação
terminal em plasmócito e estimula a secreção de anticorpos, e os
hepatócitos, nos quais induz a síntese de proteínas de fase aguda.
o A Interleucina 10 (IL-10) originada dos linfócitos Th2 inibe a síntese de
citocinas pelas células Th1 e pelas células apresentadoras de antígenos.
o Outras linfocinas e suas funções incluem:
A IL-3 é um estimulador da proliferação de células tronco
A IL-7 induz a diferenciação de células troncos em progenitoras
das células B e T
A IL-8 é descrita como uma quimiocina para células T
A IL-12 é produto de células apresentadoras de antígenos, age
sinergicamente com a IL-2 para acentuar o desenvolvimento de
respostas imunes mediadas por células.
76
Ativação de células T
Ativação de células Th
o Esse processo exige dois sinais, cada um dos quais é mediado por
macrófagos.
O primeiro sinal é a apresentação do antígeno com o MHC II
O segundo sinal é a síntese e a liberação de IL 1 dos
macrófagos.
o A reação de membrana com IL-1 induz a síntese de uma segunda
interleucina distinta, a IL-2, pelas células Th1. é a ação da IL-2, em
conjunto com outras interleucinas que permite que ocorra a ativação
completa das células T.
o Os linfócitos T reagentes sintetizam mais receptores para IL-2,
formando assim um ciclo autocatalítico.
Ativação de Tc
Mais uma vez, a célula T tem de ser estimulada pelo antígeno, que está
associado, nesse caso, a molécula do MHC I na superfície do macrófago.
A molécula CD 38 na membrana da célula Tc pode ser importante nesse
processo, porque as células que possuem esse marcador de membrana irão
liberar citotoxina.
Química de ativação das células T. O epítopo tem de estar associado a um sulco na
molécula do MHC II, para criar o sinal de ativação antígeno especifico. Podem ser
necessários 10 a 100 sinais para a ativação celular.
Questão:
Qual dos seguintes genes de interleucina tem sido incorporado às vacinas contra células
cancerosas para melhorar a produção da resposta imune protetora?
A. Interleucina 1 (IL-1)B. IL-2C. IL4D. IL-8E. IL-12
Resposta:
77
A resposta é E a introdução de do gene da interleucina 12 nas vacinas contra o
câncer acentua o desenvolvimento de respostas imunes mediadas por células
(células T de hipersensibilidade tardia). Os genes são captados e expressos pelas
células na proximidade da infecção. A citocina que eles liberam (IL-12) atua em
sinergia com a IL-2 da célula Th 1, para canalizar a resposta imune em direção a
elementos celulares, em vez dos anticorpos.
Células B
Características gerais das células B. Nos mamíferos, as células B originam-se de
células tronco na medula óssea. Durante o amadurecimento na medula, rearranjos de
genes de imunoglobulinas e o aparecimento de marcadores de superfície identificam o
estagio de desenvolvimento da célula B. Esses marcadores e os produtos das células B
(imunoglobulinas) identificam as células B.
Marcadores e desenvolvimento das células B
Marcadores de superfície.
o As células pró B expressam o CD45, o CD19 e o CD10 na superfície. O
CD10 é encontrado primariamente em células B imaturas e em células
78
malignas de alguns pacientes com leucemia linfocítica comum aguda;
logo, é chamada de antígeno CALLA.
o As células pré B começa a sintetizar a cadeia pesada mu e finalmente irá
expressar IgM de superfície (a célula B imatura). A célula B
completamente madura, que é o próximo estágio, sintetiza também IgD,
e essa última imunoglobulina predomina na membrana .
Produtos secretados
o As imunoglobulinas são os principais produtos de secreção das células
B
o Algumas linfocinas secretadas pelas células T também são secretadas
pelas células B (p.ex., IL 1 e IL 6)
Desenvolvimento
o Durante os estágios iniciais da maturação, as células B sofrem diversos
rearranjos de genes para imunoglobulina, que estabelecem a
especificidade da célula B para antígeno, antes da sua passagem para
os órgãos linfóides secundários.
o Quando a célula B madura se desloca para o sangue e para os tecidos
linfóides periféricos, ela carreia imunoglobulina em sua superfície e está
pronta para interagir com o antígeno.
o O contato de um epítopo com uma imunoglobulina da membrana da
célula B desencadeia divisão celular e a formação de plasmócitos e de
células B de memória. Esse processo é grandemente acentuado por
interleucinas secretadas por células Th.
A célula plasmática possui retículo endoplasmático rugoso
abundante e seleciona ativamente grandes quantidades de
anticorpos.
A célula B de memória é uma célula de vida longa, que é a
progenitora responsável pela proliferação rápida de plasmócitos
na resposta imune.
Função de marcadores de células B
79
o Marcadores de superfície
Proteínas CD. Tanto o CD19 quanto o CD35 são receptores
para C3b do sistema do complemento. A proteína CD25 é um
receptor para IL 2 encontrado também em células T ativadas.
As imunoglobulinas M e D na superfície das células B
funcionam como aceptores de antígenos.
As proteínas B7 funcionam como adesinas, permitindo que as
células B apresentadoras do antígeno liguem-se a célula T e
estimule a proliferação de células T.
A proteína do MHC da classe II é uma molécula apresentadora
de antígeno para um grupo de células T: as células T CD4+.
o Moléculas secretadas. As classes variadas de imunoglobulinas
produzidas pelas células B representam o papel principal dessas células
no controle da resposta imune. Em momentos diversos, ou a partir de
células B diversas, diferentes classes de anticorpos são secretados, e cada
um deles participa da resposta imune de uma forma ligeiramente
diferente.
Exposição a uma substância antigênica
Um antígeno injetado em um animal é carreado através do sistema circulatório,
desencadeia uma série complexa de eventos e, por fim, é depositado no tecido
linfóide.
o Local de deposição
Se o antígeno é injetado por via subcutânea ou intracutânea, ele é
carreado para o linfonodo regional. Isso é por hiperplasia do
nódulo.
Se o antígeno é administrado por via IV ou intraperitoneal, é
então localizado primariamente no baço. Esse órgão torna-se
hiperplasico como resultado de infiltração e proliferação celular.
o Segue-se o processamento e a apresentação do antígeno pelos
macrófagos ou por outras células apresentadoras de antígenos (p.ex.
células de Langerhan da pele, células dendríticas e linfócitos B). As
células B têm capacidade limitada de processamento de antígeno.
80
o Macrófagos são ativados pela interação com antígenos e pelas
citocinas, tais como IFN-gama, fator estimulante de colônias de
granulócitos e macrófagos.
o A ativação resulta em aumento na concentração de moléculas do MHC
das classes I e II na membrana celular. As moléculas de adesão na
membrana também aumentam em número. Ambos os eventos resultam
em um maior grau de interação celular entre as células apresentadoras de
antígenos e os linfócitos B e T.
o Antígenos dependentes das células T estimulam uma resposta imune,
apenas quando o epítopo é apresentado aos linfócitos T com uma
proteína MHC. Essa é a base do termo restrição pelo MHC da resposta
imune.
o Antígenos independentes das células T não precisam ser processados e
podem estimular diretamente a produção de anticorpos pelas células B.
nenhuma resposta anamnésica ocorre à estimulação secundária com o
mesmo antígeno (ou seja, os antígenos não induzem o desenvolvimento
de células de memória), nem de troca de classe.
o Além de apresentarem o antígeno as células T e B, os macrófagos
liberam mediadores solúveis, tais como IL-1, uma monocina (ou seja,
um mediador derivado de monócitos com efeitos semelhantes aos de um
hormônio) que estimula células T a amadurecer e a secretar linfocinas.
Colaboração entre as células é necessária para produzir uma resposta imune
especifica.
o Imunidade humoral. Epítopos antigênicos processados na superfície do
macrófago são apresentados a células Th que reconhecem aquele
epítopo, assim como fazem os linfócitos B. As três células – Th, B e
macrófago – interagem, talvez em um complexo tricelular, e a célula B
sofre blastogênese e diferenciação sobre a influência de várias citocinas.
81
o Imunidade mediada por células. Essa resposta é produzida de uma
forma semelhante, exceto pelo fato de que as três células que interagem
são as células Th, o precursor da célula Tc e o macrófago.
o As citocinas que regulam essas interações são efetivas apenas se as
células estiverem muito próximas entre si, ou talvez ate mesmo em
contato direto. Essa proximidade celular é acentuada pela interação de
diversas moléculas de adesão intercelular.
Síntese de anticorpos
o Dois sinais são necessários para a síntese de anticorpos para antígenos
dependentes de células T:
Uma interação entre antígeno e IgM na superfície da célula B
Comunicação entre células Th e células B mediada por
linfocinas liberadas de células Th.
o Várias interleucinas, denominadas de uma forma geral de fatores de
crescimento de células B, também afetam a proliferação e a maturação
das células B.
Fases da Resposta Imune Humoral
Respostas Imunes primaria e secundaria
o A resposta imune primária ocorre após a primeira exposição ao
antígeno e produz uma quantidade relativamente pequena de
anticorpos. O nível de anticorpos diminui com o passar do tempo, na
ausência de re-exposição ao antígeno.
82
o A exposição subseqüente a uma quantidade, mesmo pequena, de
antígeno evoca uma resposta anamnésica (também denominada
resposta de reforço, resposta de memória ou resposta de imune
secundária).
o Troca de classe de imunoglobulinas. Na resposta primária, a
imunoglobulina produzida é principalmente a IgM. Em exposições
subseqüentes ao antígeno fazem com que a resposta se desvie para a
produção de IgG ou de outra classe de Ig.
Ontogenia da Resposta Imune
o A IgG é o principal anticorpo fetal, e é adquirido da mãe através da
placenta quase que exclusivamente durante as ultimas 8 a 10 semanas de
gestação. Recém nascidos a termos tem níveis de IgG de adultos, mas
aqueles nascidos com menos de 32 semanas de idade gestacional tem
níveis de Ig muito baixos. O desenvolvimento de imunocompetência
completa demora vários anos. Os níveis de anticorpos de adultos não são
alcançados ate a adolescência.
o A IgM é a principal Ig produzida por um feto. A síntese de IgM
começa antes do nascimento. Se o nível de IgM estiver elevado ao
nascimento, pode ter ocorrido uma infecção intra-uterina. Vários meses
após o nascimento, a IgG materna encontra-se em níveis muito baixos, e
o lactente ainda não começou a sintetizar IgG. Essa é a época mais
perigosa para as doenças infecciosas em lactentes.
Regulação da resposta Imune
o Supressão pode levar a infecções oportunistas, mas pode ser apropriadas
nas seguintes condições
Condições alérgicas
Doenças auto imunes.
Nos transplantes, para prolongar a vida dos enxertos]
o Acentuação é vantajosa no manejo de pacientes imunodeficientes.
o Irresponsividade – ausência de uma resposta imune a uma substância
que deveria ser imunogênica sob condições ordinárias, como:
83
Imunossupressão
Imunotolerância.
COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE PRINCIPAL – MHC (HLA)
o O Complexo de Histocompatibilidade Principal
As proteínas do MHC são determinadas por um grande número
de alelos (mais de 800 no homem), distribuídos entre seis ou mais
loci. Alguns desses genes são extremamente polimórficos; ou
seja; muitos genes podem ocorrer em um único locus, mas apenas
um é expresso.
Três grupos de moléculas estão codificados no interior dessa
região: as proteínas (antígenos) das classes I, II e III. As
proteínas I e II nos macrófagos estão envolvidas na apresentação
dos epítopos antigênicos em células T CD4+ e a proteína da
classe I e o epítopo em células T CD8+. Os produtos da classe III
não estão envolvidos na apresentação de epítopos.
ESTRUTURA GENÉTICA DO MHC
Como já vimos, a função das moléculas de MHC é de apresentar peptídeos
derivados de patógenos para células T (CD4 ou CD8). A conseqüência disto será
84
uma resposta imune adequada e específica, de acordo com a infecção: resposta
humoral e/ou celular.
Os genes do MHC humano estendem-se por 4x106 bp e codificam mais de 100
genes com grande importância imunológica.
ORGANIZAÇÃO DO MHC HUMANO (HLA)
Genes do HLA são encontrados no cromossomo 6;
MHC I possui 3 classes principais de genes: HLA-A, -B e –C;
MHC II possui 4 classes principais de genes: HLA-DP, -DM, -DQ e –DR;
o HLA-DM possui uma função de catalisar a ligação do peptídeo com
moléculas de MHC classe II.
O gene para a 2-microglobulina (cadeia beta do MHC classe I) está localizado
fora do MHC, no cromossomo 15;
Também existem genes do chamado MHC classe III, codificando várias
proteínas (e.g. moléculas do complemento, TNF) com função imunológica.
A existência de múltiplas subclasses de MHC faz que o sistema imune possa
reconhecer um número maior de peptídeos do que se fosse codificado por uma
única molécula do MHC.
85
O QUE É UM HAPLÓTIPO? É o conjunto de genes do MHC encontrados num
cromossomo. Portanto, cada indivíduo possui dois cromossomos homólogos, tem
dois haplótipos:
POLIMORFISMO DO MHC:
A poligenia (duplicação de genes do MHC) e polimorfismo geram a
diversidade de moléculas de MHC numa população
Variação alélica ocorre em locais definidos dentro das moléculas de MHC
A diversidade de moléculas de MHC na população possui duas importantes
implicações:
A33Cw5B7DR10
A23Cw3B43DR4
Cromossomo 6 Materno
Cromossomo 6 Paterno
Haplótipo 1:DR4, B43, Cw3, A23
Haplótipo 2:DR10, B7, Cw5, A33
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(a) ocasiona na formação de diferentes moléculas de MHC com capacidade
de ligar diferentes peptídeos. Em outras palavras, impede a disseminação
da infecção por toda a população: sempre haverá sobreviventes! A
população como um todo (espécie) assegura sua sobrevivência.
Exemplo clássico: forte associação do alelo HLA-B53 com a melhora de um
tipo de malária letal; este alelo é muito comum em indivíduos do oeste da
África aonde a malária é endêmica.
(b) dificulta o transplante de órgãos e tecidos, pois é muito difícil
encontrar haplótipos de MHC parecidos em indivíduos não-aparentados.
Assim, a tipagem HLA (análise de haplótipos do MHC dos indivíduos
doadores e receptores) é extremamente necessária para o sucesso de um
transplante. Atualmente, a tipagem HLA é feita com o auxílio da técnica de
PCR e seqüenciamento do DNA.
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FIM
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