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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
HELTON BENEVIDES SANTANA DE OLIVEIRA
AVALIAÇÃO LONGITUDINAL DO PERFIL LIPÍDICO
EM PACIENTES COM LEISHMANIOSE VISCERAL
Aracaju - SE
2013
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HELTON BENEVIDES SANTANA DE OLIVEIRA
AVALIAÇÃO LONGITUDINAL DO PERFIL LIPÍDICO
EM PACIENTES COM LEISHMANIOSE VISCERAL
Trabalho de conclusão de curso apresentado ao
Departamento de Medicina como requisito parcial
para a obtenção do Grau de Médico no curso de
Medicina pela Universidade Federal de Sergipe.
Orientador: Prof. Dr. Francisco de Assis Pereira
Aracaju – SE
2013
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HELTON BENEVIDES SANTANA DE OLIVEIRA
AVALIAÇÃO LONGITUDINAL DO PERFIL LIPÍDICO
EM PACIENTES COM LEISHMANIOSE VISCERAL
Trabalho de conclusão de curso apresentado ao
Departamento de Medicina como requisito parcial
para a obtenção do Grau de Médico no curso de
Medicina pela Universidade Federal de Sergipe.
Autor: Helton Benevides Santana de Oliveira
CCBS /DME/ Universidade Federal de Sergipe
Orientador: Prof. Dr. Francisco de Assis Pereira
CCBS /DME/ Universidade Federal de Sergipe
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HELTON BENEVIDES SANTANA DE OLIVEIRA
AVALIAÇÃO LONGITUDINAL DO PERFIL LIPÍDICO
EM PACIENTES COM LEISHMANIOSE VISCERAL
Trabalho de conclusão de curso apresentado ao
Departamento de Medicina como requisito parcial
para a obtenção do Grau de Médico no curso de
Medicina pela Universidade Federal de Sergipe.
Aracaju ____/____/______
Examinador(a):
Examinador(a)
Universidade Federal de Sergipe
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AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus pelas bênçãos que Ele me proporcionou e proporciona a cada novo dia.
Agradeço aos meus familiares por sempre me apoiarem nas minhas decisões e terem tornado
esses últimos dias de conclusão do trabalho um pouco mais tranquilos.
Agradeço ao Prof. Dr. Roque Pacheco por facilitar a coleta dos exames necessários para a
realização do trabalho e aos que o ajudam na pesquisa do LV Brasil, com destaque para
Pamella, que muito me ajudou e foi bastante prestativa quando eu a procurava.
Agradeço àqueles que me ajudaram na coleta de dados, aos preceptores e residentes do
Serviço de Infectologia, principalmente Dr. Marcelo; aos residentes da Pediatria; aos vários
doutorandos que também me ajudaram como puderam nessa fase do trabalho.
Agradeço ao Prof. Dr. Francisco de Assis, pela orientação do trabalho, por sempre ser
prestativo e bastante solicito, e que foi de fundamental importância para a conclusão do
trabalho.
Agradeço à minha namorada, Monique, pelas palavras de conforto quando precisei, diante de
alguma dificuldade que surgiu durante a realização do trabalho.
Agradeço aos queridos pacientes que sem eles e sem a autorização destes, esse trabalho não
teria sido realizado. E por eles fazemos nossas pesquisas com o intuito de querer uma
medicina cada vez melhor.
Agradeço a todos que, de alguma forma, contribuíram para a realização desse trabalho.
Helton Benevides Santana de Oliveira
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LISTA DE FIGURA – ARTIGO ORIGINAL
FIGURA 1: CONCENTRAÇÕES SÉRICAS DE LDL COLESTEROL (LDLc),
COLESTEROL TOTAL (CT), TRIGLICERÍDEOS (TG), HDL COLESTEROL (HDLc),
DE PACIENTES PORTADORES DE LEISHMANIOSE VISCERAL NOS TEMPOS: T0
(PRÉ-TRATAMENTO) T1 (FINAL DO TRATAMENTO) E T2 (30 DIAS APÓS
TRATAMENTO). .................................................................................................................... 68
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LISTA DE TABELAS – ARTIGO ORIGINAL
Tabela I: Dados demográficos dos pacientes portadores de leishmaniose visceral. ............... 69
Tabela II: Concentrações séricas de colesterol total (CT), HDL colesterol (HDLc), LDL
colesterol (LDLc), triglicerídeos (TG) de pacientes portadores de leishmaniose visceral nos
tempos: T0 (pré-tratamento) T1 (final do tratamento) e T2 (30 dias após tratamento)............ 69
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ABREVIATURAS
Apo Apolipoproteínas
DAT Teste de Aglutinação Indireta
ELISA Ensaio Imunoadsorvente Ligado à Enzima
HDLc Lipoproteína de alta densidade
ICT ou TRALD Teste Rápido Imunocromatográfico
IDL Lipoproteína de densidade intermediária
IFI Imunofluorescência Indireta
Ig Imunoglobulina
IL Interleucina
INF-γ Interferon γ
LCAT Lechitina: cholesterol acyl-transferase
LDLc Lipoproteína de baixa densidade
LLP Lipase Lipoproteica
LP Lipoproteína
LV Leishmaniose Visceral
MβCD Metil-β-ciclodextrina
MP Membrana Plasmática
MS Ministério da Saúde
OMS Organização Mundial de Saúde
PCR Reação da Cadeia de Polimerase
Qm Quilomícron
SFM Sistema Fagocítico Mononuclear
TG Triglicerídeos
Th Células T helper
TNF Fator de Necrose Tumoral
VLDL Lipoproteína de muito baixa densidade
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SUMÁRIO
REVISÃO DE LITERATURA .................................................................................... 10
I INTRODUÇÃO .................................................................................................................. 10
1. HISTÓRIA DA DOENÇA – LEISHMANIOSE VISCERAL .................................. 11
2. EPIDEMIOLOGIA .................................................................................................... 12
3. ETIOLOGIA .............................................................................................................. 14
4. VETOR E RESERVATÓRIOS ................................................................................. 14
5. CICLO BIOLÓGICO ................................................................................................ 15
6. IMUNOPATOLOGIA E FISIOPATOLOGIA .......................................................... 16
7. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS .......................................... 17
8. DIAGNÓSTICO ........................................................................................................ 18
9. TRATAMENTO ........................................................................................................ 23
II METABOLISMO LIPÍDICO ........................................................................................... 26
1. Transporte de lipídios (ciclo exógeno e endógeno) ................................................... 27
2. Membrana plasmática e perfil lipídico ...................................................................... 28
III DOENÇAS INFECTO-CONTAGIOSAS E PERFIL LIPÍDICO ................................... 28
IV PERFIL LIPÍDICO E LEISHMANIOSE VISCERAL ................................................... 30
V JUSTIFICATIVA ............................................................................................................. 32
NORMAS PARA PUBLICAÇÃO ............................................................................... 44
ARTIGO ORIGINAL ...................................................................................................... 54
RESUMO ................................................................................................................................. 56
ABSTRACT ............................................................................................................................. 57
INTRODUÇÃO ................................................................................................................... 58
METODOLOGIA ............................................................................................................... 58
RESULTADOS ................................................................................................................... 59
DISCUSSÃO ........................................................................................................................ 60
CONCLUSÃO ..................................................................................................................... 63
CONFLITO DE INTERESSE ........................................................................................... 63
REFERÊNCIAS .................................................................................................................. 64
ANEXOS .............................................................................................................................. 67
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REVISÃO DE LITERATURA
I INTRODUÇÃO
As leishmanioses são protozoonoses responsáveis por problemas de saúde pública,
especialmente em regiões tropicais e subtropicais no mundo. São causadas por protozoários
pertencentes à Família Trypasomatidae, do Gênero Leishmania, com pelo menos 22 espécies
distribuídas por todo o mundo. Responsáveis por doenças infecciosas crônicas com
características epidemiológicas distintas e que se dividem em três formas clínicas (a depender
da espécie): cutânea, mucocutânea e a visceral. Esta última, a mais grave, se não tratada pode
levar ao óbito (COSTA, 1990; OPS/OMS, 2006).
A Leishmaniose Visceral (LV) geralmente conhecida como Calazar é considerada uma
das seis doenças endêmicas prioritárias no mundo (ALENCAR, 1991). Tem ampla
distribuição geográfica, ocorrendo na Ásia, na Europa, no Oriente Médio, na África e nas
Américas. Na América Latina já foi descrita em pelo menos 12 países, sendo o Brasil
responsável por 90% dos casos no continente (MILES et al. 1999; WHO, 2003).
Três espécies são responsáveis pela LV, dependendo da região geográfica em que se
encontram: Leishmania (Leishmania) donovani, foi o parasito originalmente descrito por
Laveran & Mensil, 1903, responsável pela forma visceral clássica (antroponose) e pela
leishmaniose dérmica pós-calazar na Ásia, principalmente no Sudão e na Índia; Leishmania
(Leishmania) infantum (Nicolle, 1908), característica do Velho Mundo: Ásia, Europa e
África; Leishmania (Leishmania) chagasi (Cunha & Chagas, 1937), ocorre nas Américas,
infectando o cão e o homem (antropozoonose). Acredita-se que a L.(L.)infantum e a
L.(L.)chagasi sejam o mesmo parasita (SHAW, 2006; SOARES, 2007). As características da
transmissão diferem, então, pelas diversas áreas geográficas que apresentam a doença. Por
exemplo, em países do Mediterrâneo, no Brasil e na África, a LV é uma zoonose e a infecção
no homem acidental, enquanto que na Índia a doença é uma antroponose (ALVAR, 2004).
O vetor da doença é a fêmea do mosquito do gênero Phlebotomus no Velho Mundo e
Lutzomyia no Novo Mundo (WHO, 2001).
O parasita da LV vive no interior do sistema digestivo do vetor flebotomíneo e é
inoculado após a picada deste no hospedeiro mamífero, no homem principalmente. Ao entrar
em contato com a corrente sanguínea o parasita começa a invadir principalmente as células do
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sistema fagocítico, responsáveis pela destruição inespecífica da maioria dos patógenos
invasores, com predileção pelas células presentes no fígado, baço e medula óssea. Invadem
estas células e se multiplicam nelas (parasitas intracelulares obrigatórios), retirando os
nutrientes essenciais para sua sobrevivência e aumentando assim o número de parasitas
agressores. A agressão imunomediada a estas células presentes no fígado, baço e medula
óssea e o processo de “espoliação” de nutrientes do interior da célula configuram a base para
as principais manifestações clínicas da doença (MARZOCHI et al. 2008; SOARES et al.
2010).
A LV se manifesta geralmente com quadro clínico de febre irregular persistente, e que
com o decorrer da doença sem o tratamento específico podem apresentar
hepatoesplenomegalia. Apresentam laboratorialmente, na maioria dos casos, quadro de
pancitopenia, hiperglobulinemia, velocidade de hemossedimentação (VHS) aumentada,
aminotransferases e bilirrubinas alteradas, hipertrigliceridemia e hipocolesterolismo. O
paciente pode apresentar adinamia, hiporexia, até chegar a um quadro de caquexia e
desnutrição que podem levar à morte do indivíduo. (BRASIL, 2006).
É uma doença que afeta geralmente mais crianças do que adultos. Apresenta um leve
predomínio masculino (60%) (BRASIL, 2006). Apresenta letalidade de 10% nos casos que já
iniciaram o tratamento e de 90% naqueles que não fizeram tratamento específico (GONTIJO
& MELO, 2004). O tratamento apesar de diminuir mortalidade apresenta alguns efeitos
colaterais importantes como nefrocardiotoxidade (BRASIL, 2009).
Não há apenas uma droga para o tratamento da LV, pois existem inúmeros receptores
e sinalizadores presentes nas membranas plasmáticas – responsáveis pela internalização do
parasita –, que dificultam um tratamento específico (PUCADYIL et al. 2004).
1. HISTÓRIA DA DOENÇA – LEISHMANIOSE VISCERAL
A primeira descrição que se tem sobre a LV foi em 1835, na Grécia, relacionando-a
com “Ponos” (deus da Dor na mitologia grega). Em 1869, Kala-jwar (“febre negra”) ou Kala-
azar (Calazar), na Índia, denominação que se atribuía ao escurecimento da pele nos pacientes
acometidos pela doença (MARZOCHI, 1981).
A primeira visualização do protozoário da LV foi vista em 1900, em Bengal na Índia,
por William Boog Leishman, que o visualizou no braço de um soldado que teria morrido pela
febre “Dum Dum”. Em 1903, foi descrito por Donovan o agente etiológico da LV após
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punção esplênica feita em uma criança com febres irregulares. Já em 1904, Rogers conseguiu
cultivar o protozoário em sangue citrado a 22°C, observando a forma flagelada do parasita.
Na Tunísia, em 1908, Nicole et al. visualizaram os parasitas em cães, sugerindo, então, o
envolvimento destes como reservatório do protozoário. Apenas em 1931 pode-se atribuir o
papel de vetor da doença aos flebotomíneos, através da transmissão da doença por meio de
xenodiagnóstico em hamsters (MICHALICK e GENARO, 2005).
E no Brasil os primeiros casos de infecção da LV foram descritos, em 1939, por Hugo
Penna, a partir de lâminas histopatológicas do fígado de pacientes post mortem, com suspeita
diagnóstica de morte pela febre amarela (LAINSON et al. 1986; GENARO, 2000; RANGEL
e LAINSON, 2003).
Evandro Chagas foi o grande estudioso da epidemiologia da doença no Brasil, e que
suspeitou da transmissão da doença pelo flebotomíneo Lutzomia longipalpis devido a
constante observação destes ao redor ou dentro das residências dos pacientes com a doença
(CHAGAS, 1936; RANGEL e LAINSON, 2003).
E em 1951, após surto da LV no Ceará, alguns pesquisadores na investigação
epidemiológica observaram raposas Lycalopex vetulus infectadas com o protozoário. E em
1969, por Lainson et al., na Amazônia, a infecção em raposas da espécie Cerdocyon thous
(RANGEL e LAINSON, 2003).
2. EPIDEMIOLOGIA
A LV é endêmica em 70 países de quatro continentes. E os principais focos de
infecção estão situados no sudoeste asiático, no oeste da África, em alguns países do
Mediterrâneo e no continente americano, onde também é denominada Leishmaniose Visceral
Americana (COLLIN, 2006).
Segundo dados da Organização Mundial de Saúde (OMS) (2007-2011) há cerca de
200 a 400 mil casos de LV por ano no mundo. E 90% desses casos ocorrem basicamente em
seis países: Índia, Bangladesh, Sudão, Sudão do Sul, Etiópia e Brasil. Nesse período foram
totalizados mais de 58.000 casos/ano de LV no mundo. As taxas de mortalidade em 2006
foram de 7,2% no Brasil, 1,4% em Bangladesh, 2,4% na Índia e 6,2% no Nepal, baseados nas
mortes que ocorreram dentro de hospitais. Na Índia, considerando as mortes em vilarejos e
que muitos morrem antes de confirmarem o diagnóstico de LV, as taxas de mortalidade são
maiores do que 20%. Há também as regiões que são cenários de conflitos, como o Sudão do
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Sul, onde a taxa de mortalidade em regiões fora de confronto aproximam 20%. E nas regiões
de guerra as taxas são muito maiores. A LV afeta geralmente comunidades pobres e regiões
rurais remotas (CHAPPUIS, 2007).
O número de casos são crescentes e relacionados ao deslocamento da população, à
exposição dos não imunizados, a fatores socioeconômicos, à má-nutrição e à coinfecção com
o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (BOELAERT, 2000; DESJEAUX, 2001).
No Brasil, a LV era inicialmente rural, principalmente na região Nordeste, mas
atualmente está avançando para regiões de grande e médio porte, avançando para as zonas
urbanas, estabelecendo-se, sobretudo, na periferia das grandes cidades – São Luís, Natal e
Aracaju; Boa Vista e Santarém; Belo Horizonte e Montes Claros; Cuiabá e Campo Grande;
respectivamente das regiões Nordeste, Norte, Sudeste e Centro-Oeste (BOLETIM
EPIDEMIOLÓGICO, 2001; BEVILACQUA, 2001, GONTIJO e MELO, 2004; LAZARI,
2007). Na década de 90, o Nordeste correspondia a 90% dos casos de LV. Com o processo de
“urbanização” da doença, a região representa atualmente cerca de 56% dos casos de LV no
Brasil (BRASIL, 2006). Atualmente abrange as cinco regiões do Brasil.
A letalidade no Brasil vem aumentando paulatinamente, passando de 3,2% (1994) para
6,9% (2005), um aumento percentual de 117% (VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA, 2006;
MAIA-ELKHOURY, 2008).
Em Sergipe foram registrados, no ano de 2009, 39 casos de LV, 87,2% com
diagnóstico laboratorial confirmatório da doença, com percentual de cura clínica de 84,6% e
de letalidade de 7,7%. Dos municípios do Estado, 17,1% tiveram casos confirmados de LV,
com destaque para a capital Aracaju com 41% do total de casos de Sergipe em 2009
(SECRETARIA DE VIGILÂNCIA EM SAÚDE, 2011).
Em uma série temporal desde janeiro de 1999 até dezembro de 2008 em Aracaju,
foram concluídas uma média de casos por ano de 19,1 variando de 4,4 casos a 36 casos por
ano, estabelecendo ao município uma zona de intensa transmissão de LV. Além de
concluírem que Aracaju apresenta comportamento epidemiológico cíclico em que a cada
cinco anos o número de casos no município tende a aumentar, observou-se também uma
maior incidência em crianças menores de nove anos de idade. O processo de expansão do
município com áreas de desmatamento e o crescimento de novas áreas residenciais na
periferia, com alteração da paisagem, pode ser uma possível explicação da migração
(adaptação) dos vetores às zonas periurbanas e urbanas (GÓES et al. 2012).
As crianças menores são comumente mais afetadas: com idade menor que 10 anos
correspondendo a 54,4%; e menores de cinco anos com 41% dos casos registrados, segundo o
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Ministério da Saúde (MS). A explicação para maior susceptibilidade nas crianças ocorre
devido a uma maior imaturidade imunológica e a má-alimentação (MIRANDA, 2008). O sexo
masculino é comparativamente o mais afetado (60%) (BRASIL, 2006). No entanto, esta
susceptibilidade masculina só é evidenciada após os quatro anos de idade. O que deve estar
relacionado a fatores hormonais após essa idade (COSTA, 1990).
3. ETIOLOGIA
A Leishmania chagasi, responsável pela doença no Brasil, assemelha-se
morfologicamente as demais espécies existentes. São protozoários com dimorfismo celular.
A forma aflagelada ou amastigota se encontra dentro dos tecidos do hospedeiro
vertebrado, principalmente macrófagos, medindo 3,7 a 2,1 μm; apresentando forma
arredondada, com núcleo ovalóide e grande, e uma estrutura originada da extensão
mitocondrial - o cinetoplasto, rico em DNA mitocondrial (kDNA). E as fomas promastigotas
ou flageladas, encontradas no tubo digestivo do hospedeiro invertebrado ou em meios de
cultura, apresenta forma alongada, medindo 20 a 15 μm, com flagelo na porção anterior
(geralmente distante do núcleo) com cinetoplasto localizado na sua extremidade. Apresenta
núcleo central, envolto por bainha citoplasmática, composto por feixes paralelos de
microtúbulos. Ambos são corados pelo Giemsa (FERREIRA et al. 2003; BASANO e
CAMARGO, 2004; AHID, 2009).
As formas promastigotas ainda apresentam estágios de desenvolvimentos variáveis
com morfologia e funções diferentes cada: procíclica, nectomonada, haptomonada e
metacíclica, em ordem de aparecimento. E esta última, a metacíclica é a forma infectante, ou
seja, é nesse estágio que o promastigota invade o organismo do hospedeiro vertebrado
(HOMMEL, 1999).
4. VETOR E RESERVATÓRIOS
O vetor da LV que até o momento é comprovadamente transmissor da doença no
Brasil é a fêmea do díptero Lutzomia longipalpis, da família Psychodidae, sub-família
Phebotominae, conhecidos comumente por flebotomíneos. Apenas as fêmeas são
hematófogas. Geralmente são mosquitos de cor parda, daí o nome popular de “mosquito
palha”. Possuem pernas longas e delgadas, corpo recoberto de pelos, voam poucos metros
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(voos “saltitantes”), e apresentam suas asas sempre eretas. Tem aproximadamente 0,5 cm de
comprimento (CAMARGO e BARCINSKI, 2003; GONTIJO e MELO, 2004). Habitualmente
de ciclo de vida silvestre, porém se adaptando à moradia urbana e à expansão e ao
superpovoamento das periferias dos centros urbanos (CAMPBELL-LENDRUM et al. 2001;
REY et al. 2005).
A transmissão ocorre após a picada do mosquito, quando o repasto sanguíneo inocula
promastigotas metacíclicos na corrente sanguínea do hospedeiro. A infectividade do
flebotomíneo é rotineiramente baixa, mesmo em áreas endêmicas, e a transmissividade vai
depender da elevada densidade de Lutzomya longipalpis, que é como acontece durante os
surtos da doença (CIMERMAM et al. 2003).
A Leishmania (leishmania) chagasi tem a capacidade de também infectar e causar
doença (além do homem) em canídeos, cujos principais acometidos são cães e raposas das
espécies Cerdocyon thous e Lycalopex vetulus, independentemente se silvestres ou
domésticos. Também já foram descritos casos em roedores, felinos, marsupiais. No entanto,
grande parte da contribuição destes reservatórios na transmissão da LV se deve aos cães
(cerca de 90%) (COURTANEY, 1996).
5. CICLO BIOLÓGICO
O vetor L.longipalpis infectado com L.(L.)chagasi nas formas promastigotas picam o
hospedeiro e passam os promastigotas para corrente sanguínea destes, apresentando
predileção pelo sistema fagocítico mononuclear (SFM), como monócitos, histiócitos,
macrófagos, células dendríticas. Inicialmente invadem células da derme, e após algumas
multiplicações intracelulares invadem baço, medula óssea e fígado (REY, 2001; MARZOCHI
et al. 2008).
As promastigotas são fagocitadas pelos macrófagos por interação com vários
receptores e sinalizadores específicos. Dentro do fagolisossoma, a acidez destrói seus
flagelos, induzindo-os a se transformarem em células arredondadas sem flagelos, os
amastigotas. Dentro dos macrófagos, então, os amastigotas começam a se multiplicar
rapidamente, destruindo a célula fagocitária e invadindo novos macrófagos, agora com maior
quantidade de parasitas invasores (MARZOCHI et al. 2008). Fechando o ciclo, são sugados
pela fêmea do L.Longipalpis, onde estas amastigotas sugadas evoluem dentro do tubo
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digestivo do flebotomíneo para as formas promastigotas, e, por fim (e início de um novo
ciclo), dirigem-se à probóscide do vetor (SILVA, 2008).
6. IMUNOPATOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
O controle do organismo sobre a infecção depende do tipo de resposta imune mediada
por células.
As células T “helper” tipo 1 (Th1) produzem interferon- γ (IFN-γ) e interleucina-2
(IL-2), fator estimulador de colônias de macrófagos e granulócitos (GM-CSF), interleucina-3
(IL-3) e fator de necrose tumoral (TNF-β) e estimulam a produção de imunoglobulinas G2a
(IgG2a). São responsáveis pela resposta mediada celular e inflamatória. E as células T
“helper” tipo 2 (Th2) produzem interleucina-4 (IL-4) – diretamente relacionada com a
produção de imunoglobulinas E, G1 e G4 (IgE, IgG1 e IgG4) -, interleucina-5 (IL-5),
interleucina-10 (IL-10) e interleucina-13 (IL-13) ( MOSMANN et al. 1989).
Uma das citocinas mais importantes para o controle da LV é o IFN-γ, produzido pelas
células T CD4+ do tipo Th1 e por células natural-killer (NK), relacionadas com a IL-12. O
estímulo de liberação do óxido nítrico (NO) através de IFN-γ, leva à ação microbicida nas
células de macrófagos humanos infectados. Porém células susceptíveis apresentam baixos
níveis de IFN-γ e maiores níveis de IL-4 e IL-5, que impedem a saída do parasita da célula
hospedeira (BACELLAR & CARVALHO, 2005).
Outra citocina importante para o desenvolvimento da doença é a IL-10. Ela inibe a
produção de IL-1b, IL-6, IL-8 e fator de necrose tumoral α (TNF-α) pelos macrófagos,
inibindo sua ação como célula apresentadora de antígeno (BACELLAR & CARVALHO,
2005; MALEFYT, 1991).
Após a entrada do promastigota na corrente sanguínea ele inicia a invasão das células
do SFM, fundamentais para sua sobrevivência. Os macrófagos são sinalizados para
extermínio do parasita da Leishmania, fagocitando-os. Alguns receptores como complement
receptor 3 e 1 (CR3 e CR1), receptor de manose, receptores de fibronectina e receptores da
fração cristalizada (Fc) das imunoglobulinas participam do processo de fagocitose,
internalizando os promastigotas da Leishmania. No processo de fagocitose, os fagossomos
contendo o parasita se unem ao lisossoma formando o fagolisossoma para destruir o parasita,
através de enzimas hidrolíticas e peptídeos microbicidas. No entanto, nem todos os processos
microbicidas que ocorrem no interior do macrófago conseguem interromper o seguimento do
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promastigota da Leishmania para amastigota. O parasita inibe a produção de superóxido e
peróxido de oxigênio dentro do fagolisossoma e mantem o pH vacuolar constante e propício
para o seu desenvolvimento (CHANG, 1983; ANTOINE, 1998; RUSSEL, 1995; MURRAY,
1986).
Os macrófagos infectados apresentam seus receptores lipoproteicos normais ou
modificados, sinalizando uma possível fonte das atividades imunomodulatórias parasitárias
(SOARES, 2010).
A membrana plasmática celular apresenta uma bicamada lipídica rica em colesterol e
esfingolipídios, e proteínas específicas que são fundamentais na sinalização, e em receptores-
moduladores de entrada de microrganismos na célula (SIMONS & TOMMRE, 2000; VAN
DER GOOT, 2001). O colesterol age sinergicamente nas funções e propriedades receptora,
enzimática e de canais iônicos das proteínas de membrana (GIMPL et al. 1997). A membrana
plasmática colesterol apresenta a principal via de invasão - não-opsonização - de diversos
parasitas como a Leishmaniose. Pucadyil et al., em 2004, demonstraram que a depleção de
colesterol da membrana de macrófagos com metil-β-ciclodextrina (MβCD) reduzia o número
de interações entre macrófagos e promastigotas, diminuindo a infecção. Não há, por enquanto,
nenhum estudo que comprove o mecanismo direto entre o colesterol da membrana plasmática
com a Leishmania, porém se sabe que o colesterol modifica os receptores de superfície de
membrana, importantes para a interação não-opsônica da Leishmania (GIMPL et al. 1997;
VANCE & VAN DEN BOSCH, 2000).
Desta forma alterações lipídicas plasmáticas em pacientes com LV são observadas,
devido à necessidade do parasita em manter os valores normais de colesterol in membrana
(ADOURIDIS et al. 2012).
7. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS
O período de incubação é bastante variável, com manifestações clínicas aparecendo
desde 10 dias a 24 meses, com média de dois a seis meses (MORENO et al. 2002). A
sintomatologia é muito semelhante tanto em adultos como em crianças (BHATTACHARYA
et al. 2006).
A manifestação primariamente evidente é a febre. Ocorre normalmente com dois picos
diários de modo irregular. A segunda manifestação mais evidente é a esplenomegalia. O baço
de um indivíduo infectado cresce na maioria dos casos rapidamente, em torno de 1-2 cm por
18
mês. Apresenta aspecto duro e indolor à palpação, surgindo dor quando há distensão da
cápsula esplênica. Outras manifestações também podem aparecer de modo gradual,
associadas às outras duas, como adinamia, astenia, anorexia, palidez. O aumento do fígado
ocorre em uma escala menor do que a do baço. E, no geral, sempre há micropoliadenia
presente (MELO, 2004; MACHADO, 2004).
Com o progredir da doença a anemia, antes pouco evidente, acentua-se e há maiores
tendências a quadros hemorrágicos como epistaxe, principalmente; além de hemorragias
gengivais, digestivas e quadros de icterícia. Podem surgir, também, edema de pele e
hiperpigmentação da pele. E os distúrbios do apetite tendem a piorar, podendo chegar a um
quadro grave de desnutrição e caquexia. E se não tratada pode seguir um curso crônico e/ou
morte (MORENO et al. 2002).
Laboratorialmente, o paciente com LV apresenta anemia, piorando com o decorrer da
doença; leucopenia com predomínio das células linfomonocitárias; trombocitopenia; inversão
dos valores de albumina e globulina (hiperglobulinemia); e elevação da velocidade de
hemossedimentação. Também com o decorrer da doença, sem o tratamento específico, há
aumento das enzimas hepáticas e dos níveis de bilirrubinas, e um aumento discreto de ureia e
creatinina (BRASIL, 2006).
Há também - citado há mais de duas décadas por Bertoli (1982) - alterações no perfil
lipídico dos pacientes com LV: hipocolesterolemia, com redução principalmente dos níveis de
HDLc, e hipertrigliceridemia como principais repercussões, já demonstradas atualmente em
alguns relatos de casos (LIBEROPOULOS et al. 2002, LAL et al. 2007). Alterações nas
apolipoproteínas também estão presentes (BEKAERT et al. 1989).
8. DIAGNÓSTICO
8.1. Clínico
O diagnóstico clínico baseia-se a princípio na história e na evolução dos sintomas
associados à epidemiologia de cada região. É diferenciado, conforme o amplo espectro de
manifestações clínicas que o indivíduo possa ter, em: oligossintomático, moderado ou grave.
Em alguns casos a infecção da Leishmania nem mesmo apresenta sinais e sintomas discretos,
sendo diagnosticada apenas por métodos sorológicos ou histopatológicos, não se
manifestando, portanto, a doença no indivíduo (BRASIL, 2006).
19
A doença, LV, deve fazer parte das hipóteses diagnósticas em todos os casos de febre
e esplenomegalia, mesmo sem hepatomegalia presente, com a epidemiologia presente.
Clinicamente a doença pode ser classificada em período inicial, de estado e final (na
prática não ocorrem necessariamente todos os períodos ou não seguem fidedignamente uma
ordem cronológica) (BRASIL, 2006).
O período inicial, também chamado por alguns autores de “fase aguda”, pode ser
confundido com processos infecciosos e traz sintomas clínicos brandos como febre com
duração menor do que quatro semanas, pequeno aumento de baço e fígado, tosse e/ou diarreia,
palidez cutaneomucosa. Por ser um quadro mais leve da doença pode haver a remissão
espontânea da doença. Laboratorialmente pode apresentar hiperglobulinemia, velocidade de
hemossedimentação aumentada e proteína total e frações alteradas. Além de anemia leve com
valores de hemoglobina ainda acima de 9 g/dl. Nesse período pode haver eosinofilia (MELO
et al. 2004; BRASIL, 2006)
No período de estado, o que já se observa é um comprometimento maior do estado
geral do indivíduo. A febre é irregular, a hepatoesplenomegalia tende a progredir e há um
emagrecimento progressivo do doente. Demonstra um quadro clínico de mais de dois meses
de evolução da doença. Anemia, trombocitopenia e leucopenia estão presentes. Inversão da
relação albumina/globulina, aumento das aminotransferases e dos valores de bilirrubina
(BRASIL, 2006).
E no estado final, há um comprometimento maior do estado geral do indivíduo.
Quadros de desnutrição e caquexia são de péssimo prognóstico para o doente.
Hepatoesplenomegalia volumosa, pancitopenia, hipoalbuminemia, funções hepática e renal
alteradas. Manifestações hemorrágicas como epistaxe, gengivorragia e petéquias podem surgir
indicando gravidade no quadro clínico. Outras manifestações como icterícia, ascite e anasarca
também podem surgir nesse período. Normalmente o óbito de indivíduos nessa fase da doença
ocorre por infecções bacterianas secundárias e/ou quadros hemorrágicos (ANDRADE et al.
1990; BRASIL, 2006).
O diagnóstico diferencial da LV deve ser feito principalmente com malária,
toxoplasmose, brucelose, tuberculose e esquistossomose, de acordo com a região e
epidemiologia.
Já na coinfecção em pacientes com HIV positivos, as manifestações são atípicas,
podendo apresentar esplenomegalia – poucos casos - e com baixa resposta à terapêutica
antimonial (LACHAUD et al. 2000).
20
8.2.Diagnósticos laboratoriais específicos:
8.2.1. Método parasitológico
A aspiração de baço, medula óssea e linfonodos são métodos específicos de
visualização das formas amastigotas da Leishmania (microscopicamente e corados em
Giemsa), apresentando em ordem de especificidade e sensibilidade 93-99%; 53-86%, 53-65%,
respectivamente (HO et al. 1948; SIDDIG et al. 1988; ZIJSTRA et al. 1992; BABIKER et al.
2007). É um método confirmatório tanto na infecção assintomática como nos períodos
clínicos da doença. Apresentam algumas limitações como o fato de ser um método totalmente
invasivo e poder apresentar algumas complicações, além de que, alguns casos como
trombocitopenia acentuada inviabilizam o método. Por apresentar maior risco técnico e maior
probabilidade de sangramento, a aspiração esplênica é incomum, exigindo experiência e
conhecimento para o procedimento. A punção de medula óssea possui técnica mais simples e
menores riscos ao paciente. A punção em adultos normalmente ocorre em região esternal e em
crianças, na crista ilíaca (KAGER e RESS, 1983; NEVES, 2005).
O material aspirado pode também ser cultivado in vitro ou para melhorar a
positividade dos achados ou em caso de escassez parasitária. O meio mais utilizado para
cultura in vitro é o NNN (Novy, Nicole e McNeal), incubados à temperatura de 24°-26°C.
Neste meio há conversão de amastigotas para promastigotas, com tempo prolongado para
visualização destes parasitas em microscopia óptica. Outros meios, como de Schneider, M199
e de Grace, são mais utilizados para amplificar o número de parasitas (COSTA et al. 2007;
MAURYA et al. 2010).
As formas amastigotas também podem ser encontradas no sangue periférico,
ocasionalmente dentro de células leucocitárias. A visualização através do sangue periférico
necessita da centrifugação do sangue em tubo capilar, retirando a porção do creme
leucocitário presente para análise. É semelhante ao aspirado de vísceras, corado e fixado pelo
Giemsa e feito a busca microscópica pelos amastigotas (REY et al. 2005).
No entanto, na busca dos parasitas da LV, devem ser feitas a diferenciação destes
parasitas dos amastigotas do Trypanossoma Cruzi e das formas trofozoítas do Toxoplasma
(COSTA et al. 2007).
8.2.2. Método sorológico
21
O método sorológico utiliza-se da resposta imune humoral específica presente
(HERWALDT, 1999). Há vários procedimentos sorológicos e imunológicos para diagnóstico
de LV. Destaque para o de imunofluorescência indireta de anticorpos (IFA, IFI ou RIFI), o
método de ensaio imunoenzimático (ELISA) e o Western Blot.
O IFI consiste na detecção dos anticorpos presentes em quadros mais precoces e
tornam-se indetectáveis após seis a nove meses, após a cura clínica, sendo importante método
para rastreio de recaída. Apresenta, além de exigir um laboratório bem equipado,
sensibilidade de 96% e especificidade de 98% (GOTO et al. 2009). Este, o mais utilizado no
Brasil, normalmente expresso em diluições, é considerado positivo com títulos a partir de
1:80. Em títulos de 1:40, recomenda-se repetir após 30 dias (BRASIL, 2006).
O ELISA assim como o IFI utiliza-se da detecção de anticorpos, o qual apresenta
diferentes valores de sensibilidade e especificidade a depender do antígeno usado. Por
exemplo, utilizando o antígeno rK39, o ELISA apresenta uma sensibilidade de 100% e
especificidade de 96%. É muito utilizado para diagnóstico e prognóstico de pacientes
coinfectados com HIV. É um exame que precisa de pessoas especializadas e também de
laboratório sofisticado (PALATNIK-DE-SOUSA et al. 1995; HOUGHTON et al. 1998).
Já o Western Blot apresenta maior sensibilidade do que o IFI e o ELISA, mas
apresenta um custo maior e necessita de maior tempo para análise (IQBAL et al. 2002).
Estes três métodos de diagnóstico sorológico já foram muito bem estudados e
apresentam uma alta acurácia, no entanto, tem pouca praticabilidade clínica diária, por
necessitar de pessoas amplamente capacitadas, laboratórios adaptados e com estrutura, além
de maior custo. Por isso, novos métodos foram desenvolvidos e estão sendo testados e muitos
já estão adaptados e validados para prática rotineira de investigação diagnóstica da LV
(CHAPPUIS, 2007). Dentre estes novos testes sorológicos estão o Teste de Aglutinação
Direta (DAT) e o Teste (Rápido) Imunocromatográfico baseado no rK39 (ICT ou TRALD)
(SRIVASTAVA et al. 2011).
O DAT é método, simples, barato e não requer aperfeiçoamento ou habilidades
pessoais. O antígeno usado é proveniente da cultura de flagelados ou de extrato de
glicoproteínas de membrana de promastigotas, os quais irão reagir com anticorpos séricos do
paciente (TAVARES et al. 2005). Se anticorpos estiverem presentes, a aglutinação pode ser
vista a olho nu dentro de 18 horas (CHAPPUIS, 2007). Apresenta alta sensibilidade e
especificidade (94,8% e 85,9%, respectivamente) (CHAPPUIS et al. 2006). Dentre suas
limitações têm o custo e a produção limitada dos antígenos utilizados, que são produzidos
22
apenas por dois laboratórios Europeus, até o momento (GARI-TOUSSAINT et al. 1995;
SUNDAR et al. 2006). Permanecem positivos por muito tempo mesmo após a cura clínica,
por isso, não deve ser usado como parâmetro de cura ou suspeita de recaída.
E o ICT, utiliza um produto recombinante de um antígeno, o K39 (daí o nome rK39),
da L.chagasi, que contém 30 aminoácidos codificados por 117 pares de bases. Este antígeno
recombinante é fixado em tiras de papel de nitrocelulose. Uma gota retirada da ponta do dedo
é espalhada nessas tiras de nitrocelulose fixadas com rK39 e imersas em solução tampão. O
resultado é lido em 15 minutos (SUNDAR et al. 1998). Alguns estudos iniciais e de validação
demonstraram sensibilidade e especificidade em torno de 100% e 98%, respectivamente
(SUNDAR et al. 1998; CHAPPUIS et al. 2006).
Há também a Reação Intradérmica de Montenegro (ou teste de leishmanina), que
atualmente preconiza-se seu uso em inquéritos epidemiológicos e em crianças menores do que
12 anos de idade. Consiste em injetar intradermicamente uma solução salina contendo
promastigotas, e observando após 48-72 horas o diâmetro da reação. Pode apresentar reação
cruzada com hanseníase, tuberculose a algumas infeções fúngicas. Sua leitura deve ser feita
apenas para demonstrar se houve contato com antígeno da Leishmania, visto que pode ser
negativa a reação nos quadros iniciais, não sendo, portanto, usado como critério diagnóstico.
E podendo ser positivo de seis meses a três anos pós-cura clínica (NASCIMENTO et al.
2006).
8.2.3. Método Molecular
O diagnóstico é realizado ampliando-se in vitro o DNA mitocondrial (kDNA) do
parasita. A Reação de Cadeia da Polimerase (PCR) vem sendo demonstrada como um método
bastante sensível para detecção de Leishmania spp. (EL TAI et al. 2001; PIZZUTO et al.
2001; ANTINORI et al. 2007).
A sensibilidade e especificidade deste teste podem variar conforme o tipo de amostra
tecidual utilizada, variando de 70% até próximo a 100% de sensibilidade (EL TAI et al. 2001;
PIZZUTO et al. 2001; SALOTRA et al. 2001; ANTINORI et al. 2007). O kDNA pode ser
extraído de diversas amostras como sangue, punção de linfonodo e medula óssea, pele, swab
da conjuntiva, baço; através de técnicas com sílica, isopropranolol ou de kits comerciais
prontos (ADHYA et al. 1995; LACHAUD et al. 2002; NÓBREGA et al. 2009; LEITE et al.
2010).
23
9. TRATAMENTO
O principal objetivo do tratamento é salvar a vida do paciente, visto que a LV se não
tratada é fatal (BALASEGARAM et al. 2012).
9.1.Antimoniais Pentavalentes
Os antimoniais pentavalentes são a droga de primeira escolha para o tratamento da LV
em praticamente todo o mundo com exceção de alguns estados da Índia e países do
Mediterrâneo, onde o custo não é fator limitante para utilização de outras drogas mais eficazes
em menos tempo. No Brasil, segundo o MS também é o medicamento de primeira escolha,
mas sempre avaliando idade, suspeita de prenhez e co-morbidades presentes.
O antimônio, cujo símbolo e números na tabela periódica são Sb e 51, é um metal
branco-prateado com muita utilidade na indústria. Foi introduzido na medicina já no século
14, pelo alquimista John de Rupescissa, com o objetivo principal para o tratamento de duas
doenças com características semelhantes: leishmaniose e esquistossomose (McCALLUM,
1999; SUNDAR & CHAKRAVARTY, 2010).
Os antimoniais pentavalentes são drogas leishmanicidas por interferirem na
bioenergética das formas amastigotas presentes no intracelular do hospedeiro (BRASIL,
2009). Acredita-se que age inibindo a síntese de ATP, no metabolismo de ácidos graxos e na
glicosilação oxidativa do parasita (BADARÓ & DUARTE, 2002).
Os principais antimoniais empregados normalmente são o estiboglucanato de sódio
(Pentostan®) e o antimoniato-N-metil glucamina (ou antimoniato de meglumina,
Glucantime®), este comercializado no Brasil. A dose preconizada no Brasil para o tratamento
da LV é de 20 mg/Kg/dia de Sb+5
(ampola contendo 15 ml), por via intravenosa (IV) ou
intramuscular (IM), por no mínimo 20 dias se terapêutica não suficiente, podendo estender até
30 dias, com no máximo 40 dias, e com limite máximo de três ampolas por dia (BRASIL,
2009).
Apresenta eliminação renal (quase 80% da droga infundida); é concentração-
dependente (necessita de certo período de tempo para atingir o pico máximo de ação - em
torno de 12 dias), daí apresentar como seus principais efeitos colaterais problemas renais e
cardiovasculares, devendo ser acompanhado com dosagem de ureia e creatinina
rotineiramente e eletrocardiogramas frequentes. É contraindicada em pacientes com
insuficiência renal aguda (IRA), ou transplante renal prévio, gestantes (atravessa a barreira
24
uteroplacentária), pacientes com insuficiência cardíaca ou hepática, ou que usam medicação
para correção de distúrbio no intervalo QT, idade acima de 50 anos, co-infectados com HIV,
ou naqueles com intolerância a algum componente da formulação (BRASIL, 2009).
Suas principais reações adversas são: arritmias cardíacas, leucopenia e
trombocitopenia, IRA, hepatotoxicidade e pancreatite bioquímica (rara) (BRASIL, 2009).
9.2.Anfotericina B
Quando os antimoniais não são indicados para o tratamento outras opções podem ser
usadas como a Anfotericina B. Esta é a droga leishmanicida mais potente disponível
comercialmente. Ela possui duas apresentações disponíveis: a desoxicolato de Anfotericina B
e a Anfotericina B lipossomal (BRASIL, 2009).
A desoxicolato de Anfotericina B é um antibiótico poliênico, fungicida, com via de
eliminação tanto biliar (20-30%) como renal (5%) (TAVARES, 1996). No tratamento da LV
ela age contra ésteres (ergosterol e episterol) presentes na membrana da Leishmania, tanto das
formas amastigotas in vivo como promastigotas in vitro, ocasionando poros em suas
membranas, com prejuízo bioquímico e celular, levando à morte do parasita. Agem também
em menor quantidade na membrana plasmática das células hospedeiras, ocasionando alguns
efeitos tóxicos (CROFT & COOMBS, 2003; LEMK, 2005).
É a droga de escolha para o tratamento de gestantes e de pacientes refratários ao uso
do antimonial (BRASIL, 2009).
A dose recomendada pelo MS é de 1 mg/kg/dia em Soro Glicosado a 5%, com dose
máxima diária de 50 mg, por um período de 14-20 dias, por via IV apenas, infundido
lentamente de 2 a 6 horas (infusões rápidas desta droga levam à hiperpotassemia, podendo
ocorrer parada cardíaca). Suas principais reações adversas agudas se devem à infusão
parenteral: febre, flebite em sítio de punção. A hidratação antes e após a infusão do
desoxicolato de Anfotericina B juntamente com antiinflamatórios não-esteroidais ou anti-
histamínicos, ajudam a controlar essas reações. (LEMKE, 2005)
Reações crônicas do desoxicolato devem ser investigadas por serem inicialmente
reversíveis. Insuficiência renal, com avaliação periódica da função renal; hipopotassemia
levando a distúrbios cardíacos como arritmias e parada cardíaca, devendo ser feita reposição
hemodinâmica quando necessário (BRASIL, 2009).
E com o intuito de diminuir os efeitos tóxicos, principalmente renais, da desoxicolato,
começaram a substituí-la por lipídios, acarretando nas formas lipídicas de Anfotericina B:
25
anfotericina B lipossomal (AmBisome®), anfotericina B dispersão coloidal [ABCD
(Amphocil® ou Amphotec®)] e anfotericina B complexo lipídico [ABLC(Albelcet®)]
(SUNDAR, 2001). Podem ser usadas com doses mais altas e por um período mais curto (5 a
10 dias), com eficácia comprovada e menos efeitos tóxicos (COSTA et al. 2000). Sendo
recomendada para pacientes em IRA. E sugerida para pacientes com idade acima de 50 anos,
pacientes cardíacos e hepatopatas (BRASIL, 2009).
A Anfotericina B lipossomal (AmBisome) é a mais testada e a única formulação
lipídica aprovada para uso pela Food and Drug Administracion (FDA) (MURRAY, 2004).
Lipossomas são microesferas feitas com fosfatidilcolina, colesterol e
disterolfosfatidilglicerol. Esta formulação com lipossomas garante absorção direta da
anfotericina pelos macrófagos, diminuindo a passagem direta pelos rins, e agindo focalmente
nos macrófagos infectados.
A dose preconizada, no Brasil/MS, da Anfotericina B lipossomal é de 3 mg/kg/dia em
7 dias ou 4 mg/kg/dia em 5 dias, via IV, 1 dose diária, com tempo de infusão de 30 a 60
minutos.
A Pentamidina não está mais sendo usada por apresentar uma série de efeitos
adversos, por poder causar toxicidade cardíaca, além do custo-benefício reduzido e declive na
curva de ação durante o tratamento (SUNDAR, 2001).
A Paromomicina (Aminosidina) é um aminoglicosídeo com ação ativa contra a
Leishmania, bastante utilizada na Índia, onde os agentes antimoniais não são tão efetivos e
pelo país apresentar altas taxas de mortalidade (RATH et al. 2003).
O Interferon apresenta efeito sinérgico com os antimoniais acelerando o tempo de
desaparecimento da Leishmania do hospedeiro. Porém como monoterapia apresentou muitos
efeitos adversos, não sendo empregado dessa forma (BADARÓ et al. 1990).
O Sitamaquine, uma β-aminoquinolina oral, apresenta estudos em fases finais
conduzidos no Brasil, Quênia e Índia. Nas fases iniciais deste estudo mostrou taxa de cura
muito variável em torno de 20 a 80%, além de muitos casos de sérios problemas renais
secundários à droga (DIETZE et al. 2001; JHA et al. 2005; WASUMA et al. 2005).
Miltefosine, originalmente usada para tratamento de câncer, é a única droga oral, no
momento, realmente efetiva (BERMAN, 2005). No entanto, pode apresentar toxicidade
gastrointestinal, hepática e renal, mas que não comprometem normalmente o uso. Em caso de
toxicidade grave deve ser imediatamente suspensa. Disponível para tratamento na Índia e na
Alemanha (MURRAY, 2005; PRASSAD et al. 2004). No Brasil é utilizada, por enquanto,
apenas para pesquisa (OPA/OMS, 2006). É uma droga teratogênica, sendo contraindicada em
26
grávidas ou com suspeita de gravidez (SUNDAR et al. 2002; PRASAD et al. 2004;
MURRAY et al. 2005).
II METABOLISMO LIPÍDICO
Os lipídios são substâncias aquosas, hidrofóbicas, que no organismo humano
necessitam de transportadores, as lipoproteínas (LP), para se deslocarem na corrente linfática
e sanguínea. São importantes constituintes da membrana plasmática, dos hormônios sexuais,
além de fontes energéticas de alta complexidade. Os principais lipídios são os fosfolipídios, o
colesterol, os triglicerídeos (TG) e os ácidos graxos (SOCIEDADE BRASILEIRA DE
CARDIOLOGIA, 2007; NAKANDAKARE et al. 2009).
Os fosfolipídios juntamente com colesterol são os principais constituintes da
membrana plasmática - rafts. A partir da organização destes e de suas funções como a de
selecionar o que entra e o que sai da célula, formam, por isso, as principais vias de entrada de
microrganismos no intracelular (RIETVELT et al. 1998; BROWN & LONDON, 1998;
BROWN, 1998). O colesterol é, ainda, percursor dos hormônios esteroidais, dos ácidos
biliares e da vitamina D (SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 2007).
E os TG são macromoléculas constituídas de três ácidos graxos com uma molécula de
glicerol. São importantes fontes de ATP para o organismo, principalmente durante a
neoglicogênese. Armazenados, sobretudo, no tecido adiposo e no tecido muscular
(SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 2007).
Já as LP, são compostas por lipídios e proteínas específicas, as Apolipoproteínas
(Apo). As LP são moléculas de alto peso molecular, responsáveis pelo transporte dos lipídios
no organismo. Subdividem-se em cinco classes, a depender do tamanho, composição e
densidade: Quilomícrons (Qm), lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), lipoproteína
de baixa densidade (LDL), lipoproteínas de densidade intemediária (IDL) e as lipoproteínas
de alta densidade (HDLc) (FORTI & DIAMENT, 2006).
Os Qm apresentam na sua composição principalmente TG e são responsáveis pelo
transporte de lipídios do intestino, após a ingestão alimentar e, também, na reabsorção
intestinal destes na bile (circulação êntero-hepática) (KLAFKE, 2002). Já o transporte dos
lipídios provenientes do fígado ocorre através das LP: VLDL, IDL e LDLc. O VLDL é
produzido no fígado e atua como importante transportador de TG e como percursor das
27
demais LP de menor densidade (IDL e algumas porções de HDLc). O LDLc contém a maior
parte do colesterol plasmático em um indivíduo normolipêmico (60 a 70%), e apenas uma
pequena parte de TG residuais. Há também os LDLs que não são produtos de degradação do
VLDL, mas que são produzidos diretamente no fígado. O IDL vem da quebra enzimática do
VLDL e são absorvidos de forma mais rápida que o LDLc, o qual permanece mais tempo no
plasma em comparação às outras LP (SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA,
2007; NAKANDAKARE et al. 2009).
E, por fim, o HDLc, formado no fígado, intestino e na circulação sanguínea. Apresenta
as Apo-I e Apo-II como seus principais constituintes. Importante no organismo por recolher o
excesso de colesterol dos vasos dos tecidos periféricos e por levá-los ao fígado para serem
metabolizados (ora para serem reaproveitados ora para serem excretados na bile), auxiliados
pela enzima Lechitina: colesterol acyl-transferase (LCAT), em um processo denominado
Transporte Reverso do colesterol (SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA, 2007).
1. Transporte de lipídios (ciclo exógeno e endógeno)
Ciclo exógeno
Após uma dieta rica em gordura, há liberação pelo pâncreas exócrino da lipase que
quebra essa gordura da dieta em ácidos graxos e colesterol. São, então, absorvidos pela
membrana intestinal, onde formam os Qm, e iniciam o transporte destes lipídios via linfática
(passando para a corrente sanguínea via ducto torácico) e sanguínea. Nos capilares do tecido
muscular e adiposo, pela ação da lipase lipoproteica (LLP), os Qm são hidrolisados, liberando
os ácidos graxos para esses tecidos, e permanecendo no sangue apenas os remanescentes de
Qm, que são prontamente absorvidos pelo fígado (ALVES et al. 2004; NAKANDAKARE et
al. 2009).
Ciclo endógeno
No fígado, é produzido o VLDL e pequena parte de LDLc, iniciando o ciclo
endógeno. Semelhante aos Qm, nos capilares o VLDL sofre ação da LLP, formando IDLs e,
da mesma forma como ocorre no ciclo enxógeno, são liberados os ácidos graxos para os
tecidos. Os IDLs ainda podem continuar sofrendo ação da LLP e serem rapidamente
absorvidos pelo fígado ou sofrerem ação de outra enzima, a lipase hepática, dando origem ao
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LDLc. Este, por sua vez, permanece muito mais tempo no plasma, acumulando-se nos tecidos
periféricos e nos vasos (ateromas) (SANTOS et al. 2012).
2. Membrana plasmática e perfil lipídico
A membrana plasmática (MP) é uma estrutura bastante complexa ainda em estudo,
composta por uma camada bilipídica (modelo do sanduíche) com proteínas incrustadas nessa
camada. Essa camada contém diversos tipos de lipídios na sua composição, como os
fosfolipídios, os esfingolipídios e o colesterol (RIETVELT et al. 1998; BROWN &
LONDON, 1998; BROWN, 1998).
As células podem produzir colesterol através do Retículo Endoplasmático (RE) ou
receberem-no do extracelular, via LPs. Apesar de sintetizados no RE, a maior concentração de
colesterol no intracelular está na membrana plasmática (cerca de 90%) (LANGE, 1983).
Ela apresenta o colesterol na sua composição de forma frequentemente não-
randomizada, sendo um importante estabilizador da membrana plasmática. Por ter na sua
composição os fosfolipídios (com propriedades de deslocamento lateral e rotacionais
variáveis), a membrana plasmática pode se apresentar em dois estados físicos naturais,
dependentes da temperatura: líquido-cristalino ou ld (estado de desordem) ou sólido-gel ou So
(inflexibilidade e ordem). O colesterol, então, é fundamental para que a MP apresente um
estado mais ordenado, mas com fluidez, um estágio intermediário, líquido-ordenado (lo).
Alterações nos níveis de colesterol intracelular alteram a forma estrutural da MP, além de suas
funções de permeabilidade celular (BROWN & LONDON, 1998; LONDON 2002).
A MP possui uma variedade de pequenas regiões com propriedades biofísicas
distintas, os microdomínios, determinados pelos lipídios constituintes. Acredita-se que esses
microdomínios são importantes para manutenção da estrutura e função das membranas.
(LISCUM et al. 1995; SIMONS, 2000). Os microdomínios onde o colesterol é encontrado são
denominados caveolae, que são, na verdade, invaginações da membrana plasmática. São
formados por protéinas chamadas caveolins que estão vinculadas ao transporte do colesterol
do RE para a MP (GOLUSZCO & NOWICKI, 2005).
III DOENÇAS INFECTO-CONTAGIOSAS E PERFIL LIPÍDICO
29
Muitas doenças infecciosas demonstram alterações séricas do perfil lipídico. Doenças
como a esquistossomose apresentam concentrações de colesterol total e HDLc reduzidas. Na
Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA ou AIDS), os níveis de triglicérides estão
elevados, enquanto que, os de HDLc estão reduzidos (FERNADEZ-MIRANDA et al. 1998;
FESSEL et al. 2002; RAMOS et. al 2004). Pacientes em áreas endêmicas e expostos à
malária têm a hipocolesterolemia como sinal desta infecção. Outras infecções que culminam
com hipocolesterolemia são: Tuberculose pulmonar, LV, Brucelose e infecções crônicas pelos
vírus HCV e HBV (MOUTZOURI et al. 2011).
Vários estudos recentes vêm demonstrando a importância do colesterol dentro das
células para a internalização de alguns patógenos. Ou como forma de ligação entre
receptores, ou para fagocitose do parasita, ou ainda como necessidade para a sobrevivência
destes no intracelular (MOHANTY et al. 1992; DAVIS et al. 1993; DAS et al. 1996;
COOPENS et al. 2000; DAS et al. 2002; BANSAL et al. 2005).
Alguns parasitas como Entamoeba, Giardia e Trichomonas são incapazes de sintetizar
seu próprio colesterol e lipídios. Alguns estudos sugerem que eles retiram o colesterol por
meio de LP do intestino e dos tecidos (DAS et al. 2002). Coopens et al. (2000) afirmam que
interferências na endocitose de LDLc pela célula hospedeira ou depleção do colesterol,
reduziam a sobrevivência do Toxoplasma dentro da célula.
O colesterol é requisitado para fagocitose da Mycobacteria spp., Escherichia coli,
Brucella suis e nos casos de Chlamydia trachomatis e de Listeria monocytogenes. Já parasitas
como Toxoplasma gondii, Plasmodium falciparum dependem do colesterol da célula
hospedeira para sua sobrevivência e crescimento. E também de outra forma, o Trypanosoma
Cruzi, através do seu cinetoplasto sintetiza seus próprios esteroides, como o ergosterol
(BANSAL et al. 2005).
Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia são relatadas em casos de malária não
complicada (MOHANTY et al. 1992; DAVIS et al. 1993; DAS et al. 1996).
Alterações do perfil lipídico já foram observadas em infecções por E.histolytica e
E.dispar, Giardia lamblia, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Leishmania spp.,
Schistosoma mansoni (BANSAL et al. 2005). No entanto, a relação exata entre a
fisiopatologia da infecção com o metabolismo lipídico ainda não é clara e significativamente
suficiente. Acredita-se no envolvimento de sensores e/ou receptores de superfície de
colesterol, nos caveolaes, como porta de entrada para a invasão parasitária na célula
hospedeira (SIMONS, 2000).
30
IV PERFIL LIPÍDICO E LEISHMANIOSE VISCERAL
Distúrbios no perfil lipídico em pacientes acometidos com LV vêm sendo mostrados
em relatos de casos. Bertoli et.al, na década de 80, já relataram alterações
(hipertrigliceridemia) em pacientes com LV. E assim vêm surgindo novos casos e novos
estudos avaliando a relação entre essas alterações do perfil lipídico e a LV, tanto na
descoberta da doença (MEBAZAA et al. 1984; BEKAERT et al. 1989; MALMENDIER et al.
1991; BEKAERT et al. 1992) como, mais recentemente, após o tratamento da doença
(LIBEROUPOULOS et al. 2002; LAL et al. 2007; SOARES et al. 2010).
A LV é caracterizada por redução dos níveis de colesterol total, LDLc e HDLc, apo A
e B; e por hipertrigliceridemia (BERTOLI et al. 1982; MEBAZAA et al. 1984; BEKAERT et
al. 1989; MALMENDIER et al. 1991; BEKAERT et al. 1992).
A fisiopatologia da hipocolesterolemia na LV é semelhante ao do P.falciparum e do
T.gondii, visto que o crescimento e a sobrevivência destes dependem da depleção do
colesterol da célula hospedeira (SONDA & HEHL, 2006; LAUER et al. 2000; COPPENS et
al. 2000).
Pucadyl et al. (2004) demonstraram que a depleção de colesterol da membrana
plasmática com metil-β-ciclodextrina (MβCD) reduzia significativamente a infecção de
macrófagos in vitro pela Leishmania donovani.
Uma hipótese para os baixos níveis de HDLc seria pela interferência de
imunoglobulinas (monogamoglobulinas) no seu metabolismo, formando imunocomplexos
entre eles, tanto por estas imunoglobulinas interferirem nos receptores de IDL e LDLc nas
células, e, também por prejudicarem a atividade da Lipase Lipoproteína (LPP). E também,
pode-se raciocinar que, para ocorrer a ligação de HDLc com os parasitas, há um sequestro de
HDLc do tecido, isto é, da MP, do baço, medula óssea e fígado (MALMENDIER et al. 1991).
Do mesmo modo, observa-se uma redução da atividade da LCAT, o que diminuiria ainda
mais os níveis de HDLc (KALLEL et al. 1993). E também, devido a produção de IL-6 e
outras citocinas, inibindo a síntese de Apo AI, o que pode também explicar a redução tanto da
Apo AI como dos níveis de HDLc (DAS et al. 2002). Outra hipótese para a redução dos
níveis de HDLc é a produção hepática de soro amiloide A (SAA). Seus níveis são aumentados
durante a inflamação. A SAA deslocaria Apo AI e AII da superfície do HDLc para produzir
31
um tipo de HDLc rico em SAA, o qual é eliminado de maneira mais rápida do que o HDLc
“normal” (AGOURIDIS et al. 2012).
E a hipertrigliceridemia seria explicada por uma redução da atividade da LPP e da
lipase hepática, resultando em retardo na depuração do VLDL e acarretando em redução da
conversão de VLDL em LDLc (PATTON et al. 1986; FEINGOLD et al. 1999).
Pacheco et al. (2012) demonstraram que na avaliação de 30 pacientes com LV
apresentavam elevação dos níveis plasmáticos de TG e diminuição significativa de colesterol
total, LDLc e HDLc quando comparados com indivíduos pareados para sexo e idade. Os
autores chamam a atenção que a hipocolesterolemia e a hipertrigliceridemia podem ser
marcadores bioquímicos no diagnóstico de LV.
32
V JUSTIFICATIVA
Há estudos relacionando algumas doenças infecto-contagiosas com alterações no perfil
lipídico, entretanto, a fisiopatologia ainda não está bem esclarecida, bem como, os trabalhos
apresentam limitações. Em relação a LV, existem poucos trabalhos referentes a esta
associação. No Brasil há apenas dois estudos que descrevem as alterações no perfil lipídico
em portadores de LV (SOARES et al. 2010; PACHECO et al. 2012). Tendo em vista, que o
estado de Sergipe é considerado uma área endêmica para LV e o Hospital Universitário da
Universidade Federal de Sergipe é o centro de referência para o tratamento desta patologia,
realizamos o estudo para caracterizar o perfil lipídico, bem como as suas alterações diante do
tratamento medicamentoso instituído na LV.
33
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44
NORMAS PARA PUBLICAÇÃO
Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical
1. Scope
The Journal of the Brazilian Society of Tropical Medicine is an official journal of the
Brazilian Society of Tropical Medicine with open access. It is a multidisciplinary journal that
publishes original researches related to tropical diseases, preventive medicine, public health,
infectious diseases and related matters. Preference for publication will be given to articles
reporting original observations or researches. The journal has a peer-review system for
articles acceptance and its periodicity is bimonthly. The Journal of the Brazilian Society of
Tropical Medicine is published in English.
2. Review Policy
The manuscripts submitted for publication on the Journal of the Brazilian Society of
Tropical Medicine are initially evaluated by the Administrative staff regarding the adequacy
of the text to the journal rules. The paper then will be sent to at least two reviewers for
evaluation and emission of a reasoned report (peer review), which will be used by the editors
to decide whether the paper will be accepted or not. In case of difference of opinion amongst
the reviewers, the manuscript will be sent to a third reviewer to validate a final editorial
decision, according to the workflow of the Journal of the Brazilian Society of Tropical
Medicine submission process (available online
at http://www.scielo.br/revistas/rsbmt/iinstruc.htm#005)
45
The editorial office can be contacted as follows:
Journal of the Brazilian Society of Tropical Medicine.
Praça Thomaz Ulhôa, 706.
Po. Box: 118.
Zip Code: 38001-970. Uberaba, Minas Gerais - Brazil.
Telephone: 55-34-3318-5287. Fax: 55-34-3318-5279.
E-mail: [email protected]
http://www.scielo.br/rsbmt
3.Manuscript Types
The journal invites to publication Major Articles, Editorials, Review and Mini-Review
Articles, Short Communications, Case Reports, Technical Reports, Images in Infectious
Diseases, Letters, Supplements and Obituaries.
Major Articles: must report original research not previously published or being considered
for publication elsewhere. In case of Clinical Trials, the manuscript should be followed by the
number and agency of register of the clinical trial. This requirement is in according to
BIREME/OPAS/OMS and International Committee of Medical Journal Editors
(www.icmje.org)and to Workshop ICTPR. The word limit is 3500 (excluding the abstract and
references), abstract up to 250 words; structured using the headings Introduction, Methods,
Results and Conclusions. A total of five illustrations (tables and figures) are allowed.
Review Articles: should be a critical review of recent trends and progress in infectious
diseases not a literature review only; usually written under request of the editor. Should have
an abstract with up to 250 words, same layout as the original article, maximum of 3500 words
and five illustrations (tables and figures). Mini-reviews are also published by the Journal of
the Brazilian Society of Tropical Medicine. They must have an abstract containing up to 250
words, up to 3 illustrations (tables and figures) and a maximum of 3000 words.
Letters: readers are encouraged to write about any topic related to infectious diseases and
tropical medicine according to the scope of the journal. Should be no longer than 1200 words,
without abstract and keywords, with only one insertion (table or figure) and may discuss
material previously printed in the journal with up to 12 references.
46
Editorials: usually written on invitation, considering the topics in the scope of the journal,
with maximum 1500 words, without abstract and keywords and a maximum of one figure or
table and 10 or less references.
Short communications: should be reports on exciting new results within the scope of the
journal. Should not exceed four pages in print, with maximum length of 2000 words, same
layout of the original article including structured abstract with the sub-items introduction,
methods, results and conclusions, and up to 15 references. A maximum of 3 illustrations
(tables and figures) are allowed. An abstract with no more than 100 words, up to 3 keywords.
The body of the manuscript should not be divided into topics (introduction, methods, results,
discussion and conclusion).
Case Reports: must be brief reports, with maximum length of 1500 words with a maximum
of 3 illustrations (tables and figures), up to 12 references, non-structured abstract with a
maximum of 100 words. The body of the manuscript should be divided into the topics
introduction, case report, discussion and references.
Technical reports: should be concise and report the results and recommendations of a
meeting of experts. Will be considered if formatted as an editorial.
Images in Infectious Diseases: up to three photographs with the best quality as possible.
Only three authors and three references (not cited in the text) without acknowledgements is
allowed. The maximum length is 250 words with emphasis on figure description. The themes
should involve some clinical lesson and the figure description.
Supplements: may be the proceedings of a symposium or a congress. Proposals related to
suitability of topic, program organization, and production must be made in writing to the
Editor and/or Guest Editor.
Obituaries: should be written by a close colleague and highlight the scientific profile and
contribution of the dead professional.
4. Manuscript preparation
Authors are advised to read these instructions carefully and follow them to ensure that
the review process and publication of their manuscript is efficient and timely. The Editors
reserve the right to return manuscripts that are not in accordance with these instructions.
47
All manuscripts to be considered for publication in The Journal of the Brazilian
Society of Tropical Medicine should be submitted in electronic form via the online
submission system at:
http://mc04.manuscriptcentral.com/rsbmt-scielo or http://www.scielo.br/rsbmt.
The cover letter must contain a statement assuring that the material has not been
published or is under consideration by another scientific journal. The author must choose on
the item "Manuscript types" one manuscript category (Major Articles, Editorials, Review
Articles, Short Communications, Case Reports, Technical Reports, Images in Infectious
Diseases, Obituaries, Letters to the Editor, or Other, when it does not fit in any other
category). The responsibility for the contents of the manuscript is entirely of the authors and
co-authors.
Language Editing Pre-Submission: all manuscripts submitted to the Journal of Brazilian
Society of Tropical Medicine must be in English. To make the process easier and faster, it is
highly recommended that the authors use an English editing and/or translation professional
service. Language editing does not guarantee that the manuscript will be accepted for
publication.
Layout of Major Article
The manuscript should be prepared using standard word processing software and
should be printed (font times new roman, size 12) double-spaced throughout the text, figure
captions and references, with margins of at least 3cm. The word limit is 3500 (excluding
abstract and references) with up to 5 insertions (figures and tables). Divide the manuscript
into the following sections: Title page addressed to the chief editor, Structured abstract,
Keywords, Introduction, Methods, Results, Discussion and Conclusions, Acknowledgments
and References. Abbreviations should be used sparingly.
Title page: This should include authors' names in direct order and without abbreviations,
highest earned degrees, institutional affiliations with complete contact information (address,
telephone and fax numbers, and e-mail for both the corresponding author and all co-authors
and grant support. The number of authors and co-authors per paper should be limited to eight,
except for multicenter studies. Authors are asked to provide names and contact information
(e-mail, phone number) for 3 potential unbiased reviewers. Please, inform reviewers from a
different institution and region of the authors.
Title: should be as concise, clear and informative as possible, it should not contain
abbreviations and not exceed 200 characters, including spaces.
48
Running title: with up to 70 characters.
Structured Abstract: should summarize the results obtained and the major conclusions in
such a way that a reader not familiarized with the particular topic of the paper can understand
the implications of the article. The abstract should not exceed 250 words (100 words in case
of short communications) and must be structured with the headings Introduction, Methods,
Results, and Conclusions. Abbreviations should be avoided.
Keywords: 3-6 items should be listed in English immediately below the structured abstract.
Introduction: should be brief and set out the purposes for which the study has been
performed. Any relevant previous studies should only be cited when essential.
Methods: should be sufficiently detailed so that readers and reviewers can understand
precisely what has been done and permit to be repeated by others. Standard techniques need
only be referenced.
Ethics: in case of reporting experiments on human beings, indicate whether the procedures
followed were in accordance with ethical standards of the responsible committee on human
experimentation (institutional, regional or national) and with the Helsinki Declaration of
1964, as revised in 1975, 1983, 1989, 1996 e 2000. When reporting experiments on animals
indicate whether a national research council's guide for, or any law on the care and use of
laboratory animals was followed.
Results: should be a concise and impersonal account of the new information. Avoid repeating
in the text the data presented in the tables and illustrations.
Discussion: should directly relate to the study being reported. Do not include a general
review of the topic, avoiding that it becomes too long.
Acknowledgements: should be short, concise and restricted to those absolutely necessary. In
case of sponsoring institutions, do not use acronyms.
Conflict of Interest: all authors should disclosure any type of conflict of interest during the
development of the study.
Financial Support: list all the financial support received from agencies, institutions and other
organizations that funded the research.
References: should be numbered consecutively as they appear in the text. List all authors
when there are up to six. For seven or more, list the first six, followed by "et al." Type the
reference list with double spacing at the end of the manuscript on a separate page.
Numbered references to personal communications, unpublished data or manuscripts either "in
preparation" or "submitted for publication" should not be listed on the references. If essential,
such material can be incorporated at the appropriate place in the text following the examples:
49
(AB Figueiredo: Personal Communication, 1980); (CD Dias, EF Oliveira: Unpublished Data).
Citations in the text should be given by the respective reference number upon the
correspondent word, separated by comma (Ex.: World1,3,5
; Life30,42,44-50
.)
The references as at the end of the manuscript should accord with the system used in Uniform
requirements for manuscript submitted to biomedical journals
(Consult: http://www.nlm.nih.gov/citingmedicine).
The titles of the journals should be abbreviated according to the style used in the Index
Medicus. Consult:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=journals&TabCmd=Limits
The following are sample references:
1. Russell FD, Coppell AL, Davenport AP. In vitro enzymatic processing of
radiolabelled big ET-1 in human kidney as a food ingredient. Biochem Pharmacol
1998;55:697-701.
2. Porter RJ, Meldrum BS. Antiepileptic drugs. In: Katzung BG, editor. Basic and
clinical pharmacology. 6th ed. Norwalk (CN): Appeleton and Lange; 1995. p. 361-80.
3. Blenkinsopp A, Paxton P. Symptoms in the pharmacy: a guide to the management of
common illness. 3rd
ed. Oxford: Blackwell Science; 1998.
Figures: should ideally be submitted in high-resolution TIFF format. The figures should be
placed in separate files, named only with the figure numbers (e.g. "Figure 1." ; "Figure 2.").
Please ensure figures have a minimum resolution of 300dpi.
Photographs should be sent with good resolution (minimum of 300dpi) in the TIFF
format, preferably prepared using Adobe Photoshop.
Graphs created using Microsoft Word or Excel should be saved with the original file
extension (.doc or .xls). They should not be copied or pasted from one program to
another.
Maps and illustrations should be vectorized (drawn) professionally using
the CorelDraw or Illustrator software at high resolution, and their dimensions should
not be more than 21.5 x 28.0cm.
Images produced in statistics software should be converted
to Excel or PowerPoint format. If this is not possible, convert the file
into TIFF format with a resolution of 300 dpi and send together with the file in the
original format.
Legends: the legends for figures should be typed together with double-spacing on separate
page at the end of the manuscript.
50
Colour illustrations: must be approved by the editors and the extra costs of the colour offsets
reproduction will be of the author's responsibility.
Tables: should be typed with double spacing, with a short descriptive title and submitted
online on separate file. Legends for each table should appear on the footer of the same page as
the table. All tables must be numbered consecutively in Arabic numerals and be cited in the
text. Tables should not have vertical lines, and horizontal lines must be limited to a minimum,
with footnotes underneath. Tables should have up to 17cm of width.
Process of Submission: from October 21st of 2009 on, The Journal of the Brazilian Society of
Tropical Medicine will be a fully electronic journal. All manuscripts should be submitted via
the Internet to http://mc04.manuscriptcentral.com/rsbmt-scielo and follow the instructions at
the top of each screen. From this date on the peer review process will also be completely
online.
On resubmissions and revisions: the journal differentiates between: a) manuscripts that have
been rejected and b) manuscripts that will undergo further consideration after requested
changes have been made.
Resubmissions: if you have received a letter or rejection and wish the editors to reconsider
their decision, you may resubmit your work. In this case, your file will be considered a new
submission and you will receive a new manuscript number.
Revision: if it is necessary to make changes to your manuscript according to the
recommendations of the reviewers, when sending it back for a second analysis, please forward
the revised manuscript with the same manuscript number.
After acceptance: once a paper is accepted for publication, the authors must provide:
a) A copyright assignment form, provided by the Journal's Secretary, signed by the
corresponding author.
b) Proofs: will be sent to the corresponding author to be carefully checked for typesetting
accuracy. Changes or additions to the edited manuscript cannot be allowed at this
stage of the editing process. The corrected proofs should be returned to the journal
within 4 days after received.
c) The accepted articles will appear on the printed issues obeying the order that they were
submitted, revised and accepted.
d) The remaining accepted articles at each journal issue will be made available online,
while they wait the priority to be published on the printed version.
Reprints: the journal provides free PDF offprint's file of the article for authors via e-mail.
Page charges: there will be no page charges.
51
The translation of all materials must be provided prior to submission of the
manuscript. The hiring of and payment for translation services, are responsibility of the
authors. The RSBMT does not provide any kind of translation services.
Costs for publication of color images, are responsibility of the authors.
5. New submission platform
Aiming for excellence in communication between authors, the editor
andadministrative staff, and in order to give more celerity to the editingprocess and the final
editorial decision, the Journal of the BrazilianSociety of Tropical Medicine has migrated to a
new manuscript submissionplatform: ScholarOne Manuscripts. Since August 2012, new
submissions havebeen made thought the address below:
http://mc04.manuscriptcentral.com/rsbmt-scielo
52
6. Workflow
WORKFLOW OF THE JOURNAL OF THE BRAZILIAN SOCIETY OF TROPICAL
MEDICINE SUBMISSION PROCESS
The Journal of the Brazilian Society of Tropical Medicine is an official journal of
the Brazilian Society of Tropical Medicine with open access. It is a multidisciplinary journal
that publishes original researches related to tropical diseases, preventive medicine, public
health, infectious diseases and related matters. The journal has a peer-review system for
articles acceptance and its periodicity is bimonthly. All manuscripts to be considered for
publication in The Journal of the Brazilian Society of Tropical Medicine should be submitted
in electronic form via the online submission system at
(http://mc04.manuscriptcentral.com/rsbmt-scielo).
Journal's review policy (workflow):
1 - The manuscripts submitted for publication on the Journal of the Brazilian Society of
Tropical Medicine are initially evaluated by the Administrative staff regarding the adequacy
of the text to the journal rules.
2 - After this step the manuscripts that meet the standards of the journal will be evaluated by
the editor or associate editors regarding the adequacy of the scope and editorial policy of the
journal. The Administrative staff sends the manuscript to the Editor-in-Chief.
3 - The Editor-in-Chief assigns to the Associate Editor or assigns reviewers.
4 - The paper then will be sent to at least two reviewers on a double blind manner for
evaluation and emission of a reasoned report (peer review), which will be used by the editors
to decide whether the paper will be accepted or not. In case of difference of opinion amongst
the reviewers, the manuscript will be sent to a third reviewer to validate a final decision.
5 - Reviewer comments (Free Form Review) will be forwarded to the corresponding author
(principal contact for editorial correspondence) to answer the queries made.
6 - The authors send the responses to the queries and return the revised version of the
manuscript. The revised version will be sent back to reviewers who will give a final reasoned
report.
7 - After the final analysis of the reviewers, the corrected version of the manuscript will be
sent to reviewers in quantitative methods for analysis. Suggestions will be sent to authors for
corrections and resubmitted to reviewers in quantitative methods for reassessment.
53
8 - Reviewers score and the author's responses are analyzed by the Associate Editor and/or
Editor-in-Chief.
9 - Editor-in-Chief makes final decision.
10 - The final editorial decision (acceptance or rejection) is sent to the authors.
11 - After this step starts the editing process. The accepted manuscript is sent for English
editing and proper review.
12 - The English proper review is sent to the authors for analysis and statement in terms of
acceptance.
13 - After this step starts the layout process with close contact with corresponding author
regarding figures, tables, photographs, maps, illustrations and general format.
14 - After this step, the authors are asked to disclosure any conflict of interest, financial
support and copyright assignment form.
15 - Proofs are sent to the corresponding authors to be carefully checked for typesetting
accuracy.
16 - The final version of each manuscript is selected to compose the next issue and will be
sent toAhead of Print in SciELO Platform.
17 - The printed version is published and will be available in open access at
the http://www.scielo.br/rsbmt
54
ARTIGO ORIGINAL
AVALIAÇÃO LONGITUDINAL DO PERFIL LIPÍDICO EM PACIENTES
COM LEISHMANIOSE VISCERAL
(Longitudinal evaluation of lipid profile in patients with visceral leishmaniasis)
MINI TÍTULO:
Perfil Lipídico na Leishmaniose Visceral
NOME DOS AUTORES:
Helton Benevides Santana de Oliveira
Aluno de Graduação do Curso de Medicina da Universidade Federal de Sergipe.
Marcelo Benamor Rytholz
Médico Residente do Serviço de Infectologia do Hospital Universitário da Universidade
Federal de Sergipe.
Paulo Roberto de Oliveira Costa
Médico Assistente do Serviço de Infectologia do Hospital Universitário da Universidade
Federal de Sergipe.
Jerônimo Gonçalves de Araújo
Professor Msc. do Departamento de Medicina da Universidade Federal de Sergipe.
Ângela Maria da Silva
Professora Adjunta do Departamento de Medicina da Universidade Federal de Sergipe.
Francisco de Assis Pereira
Professor Adjunto do Departamento de Medicina da Universidade Federal de Sergipe.
55
AUTOR CORRESPONDENTE
Francisco de Assis Pereira
Rua José Freire, 644 Bairro Salgado Filho, CEP 49020 – 410 Aracaju – Sergipe – Brasil
TEL: (79) 32463387
E-mail: [email protected]
Total de palavras do resumo: 249
Total de palavras do artigo: 1809
Total de tabelas: 02
Total de figuras: 01
Total de anexos: 01
56
RESUMO
INTRODUÇÃO: A Leishmaniose Visceral é uma doença endêmica no Brasil. Embora a
alteração do perfil lipídico na Leishmaniose Visceral ocorra, há poucos estudos avaliando esta
alteração e a sua fisiopatologia. O objetivo é observar o comportamento do perfil lipídico
antes e depois do tratamento em pacientes portadores de Leishmaniose Visceral.
METODOLOGIA: Estudo longitudinal, descritivo de 13 pacientes, seis adultos e sete
crianças, com diagnóstico de Leishmaniose Visceral, onde se determinou a concentração
plasmática de colesterol total, lipoproteína de alta densidade, lipoproteína de baixa densidade
e triglicerídeos em três tempos distintos: antes do tratamento (T0), imediatamente após o
tratamento (T1) e 30 dias após o término do tratamento (T2). Foram também analisados idade,
peso, altura e índice de massa corpórea.
RESULTADOS: No T0 foram observados níveis elevados de triglicerídeos e níveis
reduzidos de colesterol total, lipoproteína de baixa densidade e da lipoproteína de alta
densidade. Todos os pacientes apresentaram valores de lipoproteína de alta densidade abaixo
de 30 mg/dL. Apenas um paciente apresentou nível sérico de triglicérides abaixo de 150
mg/dL. E nos tempos T1 e T2 do seguimento, foi evidenciada elevação significativa dos
níveis de colesterol total (p=0,03), de lipoproteínas de alta densidade (p=0,001) e de
lipoproteína de baixa densidade (0,02) e uma redução significativa dos valores de
triglicerídeos (p=0,002).
CONCLUSÃO: A Leishmaniose Visceral está associada a alterações dos níveis plasmáticos
de colesterol total, lipoproteínas e triglicérides, caracterizada por hipocolesterolemia e
hipertrigliceridemia. Tais alterações apresentam reversibilidade com o tratamento especifico
para Leishmaniose Visceral.
PALAVRAS-CHAVE: Leishmaniose Visceral, Hipocolesterolemia, Hipertrigliceridemia,
Dislipidemia.
57
ABSTRACT
INTRODUCTION: Visceral Leishmaniasis is an endemic disease in Brazil. Although the
lipid profile alteration occurs in Visceral Leishmaniasis, there are few studies evaluating this
change and your pathophysiology. The objective is to observe the behavior of the lipid profile
before and after treatment of patients with visceral leishmaniasis admitted in a reference
service.
METHODS: Longitudinal study, descriptive of 13 patients, six adults and seven children
diagnosed with Leishmaniasis, which determined the plasma concentration of total
cholesterol, high density lipoprotein, low density lipoprotein and triglycerides in three
different times: before treatment (T0), immediately after treatment (T1) and 30 days after the
end of treatment (T2). Also it were analyzed: age, weight, height and body mass index.
RESULTS: T0 were observed elevated triglycerides and low levels of total cholesterol, low
density lipoprotein and high density lipoprotein. All patients showed values of high density
lipoprotein below 30 mg/dL. Only one patient had triglyceride levels below 150 mg / dL. And
following, at times T1 and T2, was evidenced for a significant increase in levels of total
cholesterol (p = 0.03), high density lipoprotein (p = 0.001) and low density lipoprotein (0.02)
and a reduction significant amount of triglycerides (p = 0.002).
CONCLUSION: Visceral leishmaniasis is associated with changes in plasma levels of total
cholesterol, triglycerides and lipoproteins, characterized by hypocholesterolemia and
hypertriglyceridemia. These alterations showed reversibility with specific therapy for visceral
leishmaniasis.
KEYWORDS: Visceral Leishmaniasis, Hypocholesterolemia, Hypertriglyceridemia,
Dyslipidemia.
58
INTRODUÇÃO
Leishmaniose Visceral (LV), também conhecida por Calazar (que em Hindu significa
“febre-negra”)1, é uma doença mundialmente distribuída, representando no Brasil cerca de
90% dos casos presentes na América2. É uma doença potencialmente letal se não for feito o
tratamento adequado3.
As manifestações clínicas iniciais da doença são febre irregular, astenia, perda de
apetite. À medida que a doença evolui outros sinais e sintomas ficam evidentes como
hepatoesplenomegalia, anorexia e palidez cutânea. Observa-se nos exames laboratoriais:
pancitopenia, velocidade de hemossedimentação (VHS) aumentada, inversão dos valores
albumina-globulina, com hipoglobulinemia. As aminotransferases e bilirrubinas podem estar
alteradas. Com o progredir da doença sem um tratamento específico quadros hemorrágicos
podem estar presentes (quadro trombocitopênico), assim como quadros graves de desnutrição
e caquexia2,7,8,9
.
Outros achados laboratoriais presentes em pacientes com LV, semelhantemente ao que
ocorre em algumas doenças infecciosas10,11,12,13,14
, são hipertrigliceridemia e
hipocolesterolemia15,16,17,18,19,20
, que podem ter como causa a hepatoesplenomegalia21
.
A relação clara entre a fisiopatologia da infecção da Leishmania com o metabolismo
lipídico ainda não é bem evidente. Mas estudos recentes correlacionaram redução dos níveis
de colesterol total com a quantidade de parasitas presentes no organismo do hospedeiro26,27
.
Esse estudo tem como objetivo demonstrar as alterações dos níveis de colesterol e
triglicerídeos na LV e como eles se comportam após a terapêutica específica para esta doença.
METODOLOGIA
Foram selecionados 13 pacientes portadores de LV internados nas Enfermarias de
Infectologia e Pediatria do Hospital Universitário da Universidade Federal de Sergipe (HU-
UFS) no período de setembro de 2012 a junho de 2013 para avaliação do perfil lipídico.
59
Antes de obtermos o consentimento dos pacientes ou de seus responsáveis, o
pesquisador informava detalhadamente os objetivos, procedimentos e possíveis complicações
envolvidas na investigação. O estudo foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa da
Universidade Federal de Sergipe (CAAE: 0252.0.107.000-11).
A seleção dos participantes do estudo foi realizada mediante comprovação clínica e
laboratorial do diagnóstico de LV. Os pacientes selecionados foram submetidos à anamnese,
ao exame físico. Os critérios de exclusão foram hipotireoidismo, alcoolismo, tabagismo, uso
de drogas ilícitas, diagnóstico prévio ou tratamento para dislipidemia ou medicações que
interferissem no metabolismo lipídico, doenças hepáticas agudas ou crônicas, insuficiência
renal e processos inflamatórios agudos.
Durante o período de coleta de dados houve 23 internações no HU-UFS devido à LV,
porém dois pacientes foram excluídos devido ao histórico recente de alcoolismo; um foi
excluído por ter hepatite C; outro foi excluído devido ao quadro de celulites em membros
inferiores e por suspeita de IRC; outros dois foram excluídos do seguimento, devido à
reinternação devido a outros quadros infecciosos; e quatro foram excluídos por não
apresentarem o perfil lipídico pós-tratamento.
Os 13 pacientes elegíveis para o estudo foram submetidos a dosagens séricas de
colesterol total (CT), LDL colesterol (LDLc), HDL colesterol (HDLc) e triglicerídeos (TG)
nos tempos: T0 (pré-tratamento), T1 (final do tratamento) e T2 (após trinta dias do final do
tratamento). Os pacientes foram orientados a realizarem jejum por 12 horas antes da coleta de
sangue. Todas as coletas de sangue e dosagem séricas foram realizadas no laboratório de
análises clínica do HU-UFS.
Para a análise estatística dos resultados obtidos foi utilizado o programa GraphPad
Prism, versão 6.0 para WINDOWS, 2007 (San Diego, CA, USA). Para as variáveis numéricas
que apresentaram normalidade foi utilizado a ANOVA e o teste de Comparação Múltipla de
Tukey. O nível de significância adotado para rejeição da hipótese de nulidade foi de 5%
(p≤0,05). Os resultados foram expressos como média e desvio padrão (X±DP).
RESULTADOS
60
Os dados demográficos dos 13 pacientes que participaram do estudo estão
apresentados na tabela I. O grupo avaliado foi composto por seis indivíduos adultos e sete
pediátricos (de 0 a 18 anos) com diagnóstico clínico e laboratorial de LV.
Todos os participantes do estudo foram tratados com medicações padronizadas para o
tratamento de LV, segundo o Ministério de Saúde do Brasil. Assim, três pacientes foram
tratados com glucantime; cinco pacientes tratados com anfotericina B lipossomal; quatro
pacientes foram tratados com lipossomal e glucantime; e apenas um paciente foi tratado com
a desoxicolato de anfotericina B.
No seguimento do estudo os pacientes apresentaram melhora clínica e laboratorial.
Em relação aos níveis séricos de LDLc observamos que ocorreu elevação dos seus
níveis no final e após 30 dias do tratamento da LV (p<0,02), (Figura 1 e Tabela II). Este
mesmo achado é encontrado em relação ao CT (p<0,03), (Figura 1 e Tabela II).
Quando avaliado os níveis séricos de TG evidenciamos a sua redução ao longo do
estudo, T0 = 226,5 ± 65,7 mg/dL; T1 = 150,5 ± 76,7 mg/dL e T2 = 114,5 ± 42,4 mg/dL (p<
0,0002) (Tabela II). Salientamos que apenas um paciente apresentou nível de TG inferior a
150mg/dL no T0 do estudo.
Todos os participantes do estudo apresentaram no tempo T0 níveis séricos de HDLc
menores do que 30mg/dL, (variação de 1,0 – 29,0 mg/dL). No T1, apenas um paciente não
apresentou elevação sérica e no tempo T2, todos os pacientes apresentaram níveis séricos do
HDLc mais elevados do que os previamentes avaliados (variação de 22- 52 mg/dL). (Figura 1
e Tabela II).
As concentrações sérica de HDLc, LDLc, CT e TG avaliadas neste grupo de pacientes
demonstram que existem alterações no metabolismo dos lípidios na LV, caracterizada por
hipertrigliceridemia e hipocolesterolemia, situação esta que é reversível com o tratamento
para LV.
Os dados das determinações séricas do perfil lipídico estão apresentados na Tabela II.
DISCUSSÃO
Em nosso estudo foi avaliado um pequeno grupo de indivíduos pediátricos e adultos o
que dificulta avaliar qual a faixa etária é mais acometida pela LV, porém a literatura descreve
61
como a população pediátrica a mais acometida2. Em relação ao sexo, na nossa casuística o
sexo masculino foi mais acometido, o que está em concordância com a literatuda2. A análise
do peso e do Índice de Massa Corpórea (IMC) demonstra que há indivíduos com baixo peso e
IMC, fatores estes que podem significar desnutrição e ser uma das causas da
hipertrigliceridemia. Mas chamamos a atenção que evidenciamos melhora nos níveis
plasmáticos de triglicerídeos com trinta dias após o tratamento, quando ainda nesta ocasião os
pacientes não tinham apresentado ganho de peso importante.
O comprometimento do crescimento e desenvolvimento de crianças acometidas pela
LV é comum e o Ministério da Saúde preconiza que o acompanhamento individual de
crianças e adolescentes sejam feitos até os 19 anos de idade, utilizando as novas curvas da
Organização Mundial de Saúde (OMS) (2006-2007) para peso (0-5 anos), estatura (2-19 anos)
e IMC (0-19 anos)23,24
, o que demonstra que a LV apresenta repercussões no desenvolvimento
de seres humanos.
Tendo em vista que diversas patologias ou situações clínicas podem cursar com
hipocolesterolismo e/ou hipertrigliceridemia13,14,27,28
nossa casuística foi composta por 13
indivíduos sem quaisquer patologias que viessem a interferir no perfil lipídico, sendo somente
a LV a condição clínica que pudesse interferir no metabolismo dos lipídeos.
Liberopoulos et al. (2002) apresentaram o relato de caso de um paciente adulto com
níveis reduzidos de HDLc, LDLc e CT antes do tratamento da LV, semelhante ao nosso
estudo19
. Lal et al. (2007), analisaram previamente o perfil lipídico de quatro pacientes com
diagnóstico de LV e demonstraram hipocolesterolemia, principalmente com níveis
plasmáticos de LDLc reduzidos21
. Nossos dados evidenciaram níveis reduzidos de CT e
LDLc, entretanto o HDLc parece ter sido o mais acometido. Soares et al. (2010) analisaram
comparativamente o perfil lipídico de 26 pacientes com diagnóstico de LV e 26 indivíduos
saudáveis e observaram que os indivíduos com LV o perfil lipídico é caracterizado por
hipocolesterolemia e hipertrigliceridemia20
, dados semelhantes ao encontrado na nossa
população estudada.
Em um estudo recente, Pacheco et al. (2012) apresentaram a avaliação do perfil
lipídico em 30 pacientes com LV e seus resultados evidenciaram níveis elevados de
triglicerídeos e hipocolesterolemia30
. Todos os pacientes apresentaram níveis reduzidos de
HDLc, fato este que os autores o sugerem ser um marcador bioquímico que poderia
caracterizar a LV. Estes achados podem ser explicados pela necessidade que a Leishmania
tem em depletar o colesterol da célula hospedeira para poder sobreviver e se proliferar dentro
62
do hospedeiro31,32,33
. Essa depleção intracelular desencadeia também a redução dos níveis
séricos das lipoproteínas como HDLc e LDLc 34,35
.
Nossos resultados confirmam os achados por Pacheco et al. (2012), quando em nossa
casuística todos os portadores de LV apresentaram níveis sérios de HDLc bastante reduzidos e
somente uma paciente apresentou níveis de TG menor do que 150mg/dL, estes achados
também foram evidenciados em outros estudos 16,17,18,19,20,30
.
Os baixos níveis de HDLc podem também ser provenientes da interferência que
algumas monogamoglobulinas fazem no metabolismo deste, formando imunocomplexos entre
eles. Essas imunoglobulinas podem interferir também nos receptores da IDL e LDLc e na
atividade da Lipase Lipoproteíca, responsável por quebrar as Lipoproteínas no plasma para
que o tecido possa absorver seus componentes, principalmente o colesterol19
. Também é
descrito uma redução da atividade da Lechitina: colesterol acyl-transferas (LCAT), reduzindo
consequentemente os níveis de HDLc36
.
A hipertrigliceridemia, já haviam sido observadas na década de 80 por Bertoli et
al.(1982) em pacientes com LV15
. E a partir dele outros estudos também correlacionaram a
hipertrigliceridemia com o hipocolesterolismo, com a redução do HDLc e do
LDLc16,17,18,19,20,30
. A hipertrigliceridemia pode ser causada pela diminuição da atividade da
Lipase Lipoproteica e da Lipase hepática, resultando na redução do clearance do VLDL (rica
em TG) e, portanto, redução da conversão de VLDL em LDLc37,38
.
Independente da terapêutica utilizada houve melhoras significativas (p<0,05) do
lipidograma dos pacientes, em conjunto com a melhora clínica destes indivíduos (Tabela II).
Os TG apresentaram elevação significativa (p<0,001) entre T0 e T2, bem como os níveis
plasmáticos de HDLc que apresentaram elevações significativas entre o T0 e T2 (p<0,001) e
entre T1 e T2 (p<0,001).
Os valores plasmáticos de LDLc e CT também apresentaram elevações significativas
(p=0,02 e p=0,03, respectivamente). Em 2002, Liberoupoulos et al., também verificaram
melhora no perfil lipídico de um paciente com LV, avaliando-o no pré-tratamento e seis
semanas após iniciado o tratamento19
; semelhante ao que foi mostrado por Lal et al. (2007),
onde também observaram normalização dos níveis plasmáticos do CT, do HDLc, do LDLc,
do VLDL, dos triglicérides e também das apolipoproeínas (Apo) AI e B21
.
Nosso estudo apresenta algumas limitações, entre elas, o período de avaliação pós-
tratamento que foi de apenas 30 dias. Além do fato de não termos avaliados as concentrações
plasmáticas de Apo A1, Apo A2, Apo E e Apo B. Novos estudos correlacionando estado
nutricional, dosagens de Apo A 1, Apo A2, Apo E e Apo B são necessários para melhor
63
compreensão da fisiopatologia das alterações do perfil lipídico em pacientes portadores de
LV.
CONCLUSÃO
Nossos dados demonstram que a alteração no perfil lipídico frente a LV é
caracterizada por hipertrigliceridemia e hipocolesterolemia, ressaltando a redução dos níveis
de HDLc.
A tendência para normalização dos níveis séricos do CT, HDLc, LDLc e TG ao longo
do tratamento demonstra que as alterações do perfil lipídico estão relacionadas à atividade da
doença.
CONFLITO DE INTERESSE
Todos os autores declaram não terem conflito de interesse.
64
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ANEXOS
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)
FIGURA 1: CONCENTRAÇÕES SÉRICAS DE LDL COLESTEROL (LDLc),
COLESTEROL TOTAL (CT), TRIGLICERÍDEOS (TG), HDL COLESTEROL (HDLc), DE
PACIENTES PORTADORES DE LEISHMANIOSE VISCERAL NOS TEMPOS: T0 (PRÉ-
TRATAMENTO) T1 (FINAL DO TRATAMENTO) E T2 (30 DIAS APÓS
TRATAMENTO).
69
Tabela I: Dados demográficos dos pacientes portadores de leishmaniose visceral.
X ± DP
(n=13)
VARIAÇÃO
(n=13)
IDADE (a) 18,9 ± 14,6 (2 – 46)
PESO (Kg) 38,8 ± 23,7 (11,0 – 84,4)
ALTURA (m) 1,35 ± 0,4 (0,8 – 1,75)
IMC (Kg/m2) 18,91 ± 4,64 (12,9 – 27,6)
SEXO (M/F) 7/6 -
Tabela II: Concentrações séricas de colesterol total (CT), HDL colesterol (HDLc), LDL
colesterol (LDLc), triglicerídeos (TG) de pacientes portadores de leishmaniose visceral nos
tempos: T0 (pré-tratamento) T1 (final do tratamento) e T2 (30 dias após tratamento).
T0
(n=13)
T1
(n=13)
T2
(n=13)
p
CT (mg/dL) 115,0 ± 43,6
(76 -206)
137,9 ± 39,8
(65 – 186)
158,5 ± 37,1
(94 – 216)
0,03
HDLc (mg/dL) 10,4 ± 7,8
(1 -29)
18,0 ± 7,9
(7 – 34)
35,6 ± 10,4
(22 – 52)
0,0001
LDLc (mg/dL) 59,0 ± 42,7
(20 -149)
89,2 ± 32,1
(41 – 143)
100,1 ± 36,6
(28 – 158)
0,02
TG (mg/dL) 226,5 ± 65,7
(129 -348)
150,5 ± 76,7
(73 – 301)
114,5 ± 42,4
(67 – 221)
0,0002
70
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
CENTRO DE CIENCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO Eu, acadêmico Helton Benevides Santana de Oliveira (email:
[email protected] e com telefone (79) 99445484), por intermédio do
professor Dr. Francisco de Assis Pereira (email: [email protected] e telefone
(79) 9801 1845), venho, por meio deste termo de consentimento livre e
esclarecido, pedir autorização para incluí-lo(la) em minha pesquisa intitulada “
AVALIAÇÃO LONGITUDINAL DO PERFIL LIPÍDICO EM
PACIENTES COM LEISHMANIOSE VISCERAL”, após ter sido
esclarecido(a) sobre os objetivos e a metodologia da pesquisa em pauta,
respeitando os princípiosestritos da bioética. O estudo será realizado com os
pacientes internados nas enfermarias da Infectologia e Pediatria do Hospital
Universitário da Universidade Federal de Sergipe no período de Julho de 2012 à
Junho de 2013 com diagnóstico clínico e/ou laboratorial de Calazar. A pesquisa
também será realizada em indivíduos saudáveis, sem diagnóstico de Calazar.
Serão realizados coleta de dados, exames clínicos e laboratoriais para
dosagens sanguíneas de colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol,
triglicérides antes do início do tratamento, antes da alta hospitalar e trinta dias
após o final do tratamento. O objetivo de desenvolver a pesquisa é avaliar o
padrão do perfil lipídico em pacientes com Calazar antes e após o tratamento.
Os participantes, ou seus responsáveis legais, têm a garantia de que serão
esclarecidos sobre qualquer dúvida quanto à metodologia e aos objetivos da
pesquisa. Também eu, como pesquisador, assumirei o compromisso de
proporcionar informações atualizadas obtidas durante a realização do estudo. Os
participantes têm a liberdade de retirar seu consentimento a qualquer momento,
71
se vierem a discordar do estudo. Este fato não trará prejuízo no seu tratamento
ou seguimento no Hospital Universitário.
A pesquisa foi elaborada de acordo com as diretrizes e normas
regulamentadoras de pesquisa envolvendo seres humanos e atende à
Resoluçãonº196, de 10 de Outubro de 1996, do Conselho Nacional de Saúde do
Ministério da Saúde – Brasília – DF.
Será assegurada a privacidade dos participantes do estudo. A identidade
(nome e sobrenome) dos participantes não será divulgada; porém os
participantes ou seus representantes legais assinarão o termo de consentimento
para que os resultados obtidos possam ser apresentados em congressos e
publicações científicas. Não há danos e riscos previsíveis decorrentes da
pesquisa.
Os pesquisadores envolvidos asseguram ressarcimento de gastos, em
ocasiões que os pacientes se dirigirão ao Hospital Universitário somente com
objetivos relacionados à pesquisa.
Aracaju, de de
Assinatura ou datiloscopia do participante ou responsável (CPF)
Assinatura ou datiloscopia de testemunha (CPF)
Assinatura do pesquisador
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