Diagnóstico e tratamento daneurossífilis
Cláudia Silva, Dilemas no Diagnóstico e Tratamento da Neurossífilis: sete questões, sete discussões. Revista Portuguesa de Doenças Infecciosas 2011;7(3):103-11
17 de Abril de 2012
Sessão Clínica do Serviço de MedicinaCentro Hospitalar do Barlavento Algarvio
Francisco Vilaça LopesInterno do Ano Comum
http://ilovebacteria.com/treponema.htm
A Sífilis Doença infecciosa
sistémica, crónica,causada pelo Treponema pallidum sp. pallidum.
Períodos de actividadee de latência
Transmissão: Sexual Vertical Transfusional /
Transplante Punção com instrumentos
contaminadoshttp://ilovebacteria.com/treponema.htm
Notifications of infectious syphilis in selected EU countries and Norway.
Fenton K A , Lowndes C M Sex Transm Infect 2004;80:255-263
©2004 by BMJ Publishing Group Ltd
Sífilis: Classificação Congénita Adquirida
Recente Se infecção há menos de 1 (European
Centers for Disease Control and Prevention) ou2 anos (Organização Mundial de Saúde)
formas 1.ária, 2.ária, e latente precoce Tardia
Se infecção há mais de 1 ou 2 anos formas latente tardia e 3.ária
História Natural Incubação de 14-
21 dias (3-90) Sífilis Primária /
Cancro Duro– Lesão
mucocutânea genito-anal ou oral, indolor
– Linfadenopatia regional
http://reocities.com/Athens/Atlantis/1248/mdst.htm
SífilisSecundária
2-8 semanas após o aparecimentodo cancro duro.
Eritema maculo--papular polimórfico,não vesicular, com atingimento palmo-plantar, documentadoem 50-80% dos doentes.
Fotografia gentilmente cedido pela Dr.ª Domitília, S. Medicina-CHBA
Fotografia gentilmente cedido pela Dr.ª Domitília, S. Medicina-CHBA
Fotografia gentilmente cedido pela Dr.ª Domitília, S. Medicina-CHBA
Sífilis Secundária Lesões cutâneas necróticas (lues maligna) Condylomata lata em regiões intertriginosas Linfadenopatia generalizada Sintomas constitucionais:
– Odinofagia, febre, perda ponderal, mal-estar, anorexia, cefaleia, meningismo
Meningite aguda Glomerulonefrite mediada por IC's Hepatite, gastrite, proctite, artrite, periostite...
Sífilis Latente Doente assintomático (não-tratado) Testes serológicos +vos LCR normal Espiroquetémias transitórias
Sífilis TerciáriaLesões progressivas:
– Gumma: lesões granulomatosas mucocutâneas, esqueléticas e parenquimatosas
– Cardiovasculares: aortite, aneurisma aórtico, insuf. aórtica, calcif. aorta asc.
– Neurosífilis tardia:tabes dorsalis,paresis sifilítica
http://www.dailymail.co.uk/sciencetech/article-1323533/Christopher-Columbus-cleared-importing-syphilis-Americas-Europe.html
Neurosífilis Neurotropismo do Treponema– Lipoproteínas semelhantes às Vsp-OspC da
Borrelia Nas fases 1ária e 2ária ocorre espiroquetémia
importante, com invasão inicial do SNC em 40% dos doentes, habitualmente com resolução espontânea– Neurosífilis precoce (meningite sifilítica de
resolução espontânea)– 1/3 evolui para Neurosífilis tardia (sífilis
terciária com alterações meningo-vasculares e parenquimatosas)
Neurosífilis Meningite sifilítica–Cefaleia, náusea, vómitos, rigidez
cervical, envolv. pares craneanos, convulsões, alt. estado de consciência–Uveíte, irite, hipoacúsia
Sífilis Meningo-vascular:–Pródromo encefalítico – cefaleia,
vertigens, insónia, e alt. psicol.–AVC (ACM; adulto jovem)
NeurosífilisParesis sifilítica:–Alt. da Personalidade–Alt. dos Afectos–Reflexos hiperactivos– (Eye) Pupilas de Argyll-Robertson–Sensorium (ilusões, halucinações,
delírios)–Declínio Cognitivo e Intelectual– (Speech) Alt. do Discurso
NeurosífilisTabes dorsalis– Desmielinização dos cordões post. da medula,
raízes dorsais e gânglios dos nn. Raq.– Perda da sens. posicional e termo-álgica– Marcha atáxica, de base alargada e pé
pendente– Parestesias– Alt. da micção– Impotência sexual– Arreflexia
Atrofia do n. óptico
No doente com VIHMaior frequência de meningite sifilítica aguda
nos estados iniciaisIncidência aumentada de doença ocularProgressão mais precoce para fase 3ária
>50% têm neurosífilis no 1º ano após a infecçãoFact.s preditivos de evolução para neurosífilis:
• sexo masculino
• Linfocitos TCD4+ < 350 céls/μL aqd. do dx.
• RPR ou VDRL ≥ 1:32Infecção por T.p. assoc. a aum. da carga víricaTARVc reduz risco de progressão para neurosíf.
Testes LaboratoriaisInoculação em ratosMicroscopia de campo-escuro Imunofluorescência,
imunohistoquímica, colorações com prata
Testes serológicos
– Não-treponémicos e Treponémicos
Biologia molecular
Ilustração Portugueza, No. 685, Abril 7 1919 - 26http://revistaantigaportuguesa.blogspot.pt/2010/10/ilustracao-portugueza-no-685-abril-7_19.html
Testes serológicosTestes não-treponémicos– RPRRPR Rapid Plasma Reagin
– VDRLVDRL Venereal Disease Research Laboratory
– IgG e IgM contra complexos antigénicoscardiolipina-lecitina-colesterol
– Pico durante Fase 2ária e diminuem gradualmente
• podendo negativar em 20-25% dosdoentes c/ síf. lat. tardia não-tratada
– Títulos ≥ 1:32 → doença activa– < 1:32 não exclui infecção activa
– podem persistir indefinidamente ≤ 1:8
– Teste n.-t. repetidamente –vo exclui neurosífilis
Títulos baixos enão persistentes
Falsos +vos:
- infecções por outrasespiroquetas
- d. auto-imunes
- hipergamaglobulinémiapoliclonal (infecção VIH)
- idade avançada
- gravidez
Falsos - vos:
- fenómenoprozona
- sífilis tardia
-infecção VIH
Testes serológicosTestes treponémicos– TPHATPHA T. pallidum Haemagglutination Assay
– FTA-absFTA-abs Fluorescent Treponemal Antibody absorption
– EIA EIA Enzyme Immunoassy
• detecta IgG e IgM totais anti-Treponema
• automático
• igualmente sensível e mais específico que o TPHA e o FTA-abs
– Persistem +vos durante toda a vida
– Nos doentes com VIH, os títulos descem mais lentamente
Falsos +vos:
- d. auto-imunes
- gravidez
- infecção VIH
- subst. ilícitas e.v.
Falsos - vos:
- período janela(2-4 semanas)
Rastreio da SífilisInternational Union against Sexually Transmitted
Diseases (IUSTI 2008)Em países de baixa prevalência:
– Teste treponémico inicial (EIA ou TPHA)
• Se +vo:
–Outro teste treponémico, seguido da
–Determinação do título de teste não-treponémico na mesma amostra.
Punção LombarIndicada na presença de manifestações clínicas de
envolvimento neurológico:
– Disfunção de pares craneanos
– Meningite aguda ou crónica
– Enfarte
– Pert. do comportamento de instalação aguda ou crónica
– Disfunção cognitiva
– Alteração da sensibilidade vibratóriaOu oftalmológico:
– Irite, uveite, retinite, nevrite ópticaOu na presença de doença 3ária noutras localizações
(aortite; gomas)
Independentementedo título sérico de
RPR / VDRL
Punção Lombar (2)Sempre que o título RPR/VDRL seja ≥ 1:32
(pela maior associação com doença no SNC)PL nos estadios iniciais, antes do tratamento
– Se alterações do LCR:
• Repetição aos 6 meses e compararPL 6 meses depois da txa dos estádios iniciaisNo doente com VIH:
– PL em todas as sífilis latentes ou de duração indeterminada ?
Fxs associados à progressão no SNC:
– RPR/VDRL ≥ 1:32; TCD4+ < 350 céls/μL
Critérios diagnósticos de Neurosífilis
LCR
– Contagem diferencial de células
– Testes treponémicos e não-treponémicos
– Albumina e Imunoglobulinas
– Não traumática
Critérios diagnósticos de Neurosífilis
Testes não-treponémicos no LCR
– RPR idêntico ao VDRL
– Não há correlação entre o título sérico e no LCR
– Especificidade próxima de 100%
– +vos fazem o diagnóstico
– Sensibilidade 30-75%
– Se -vos:
• Testes treponémicos
• Estudo citoquímico
• Produção intratecal de imunoglobulinas
Critérios diagnósticos de Neurosífilis
Testes treponémicos no LCR
– Alta sensibilidade
– TPHA > 1:320 muito sugestivo do dxCitoquímica do LCR
– Pleocitose à custa de céls. mononucleadas
• Leucocitose 10-100 céls/μL (pred. Linfocitos)
– Hiperproteinorraquia 50-100 mg/dL
– Lig. dim. glicose
– Mais aum. nas meningite e meningovasculite sifilíticas
– Normais na neurosífilis tardia sequelar, com predomínio de ating. parenquimatoso (tabes dorsalis)
Critérios diagnósticos de Neurosífilis
Citoquímica do LCR (cont.)
– VIH per se pode causar pleocitose e hiperproteinorraquia
• ≥20 céls/μL e ≥50mg/dL → infecção treponémica
– Avaliação qualitativa das proteínas:
• 50-100% dos d. há síntese intratecal de Acs (IgG)
• Após exclusão de alterações da BHE (quociente alb.)
• Índices de:
– IgG
– IgM
– ITPA (Intrathecal T. pallidum Antibody Index)
– TPHA
Sensibilidade& especificidade
98-100%
Pode ser usadocomo critério dx
isolado
Sensibilidade& especificidade
98-100%
Pode ser usadocomo critério dx
isolado
Métodos não convencionais?
ExperimentaisQuando a suspeita é forte e os outros méts. são -vosPolymerase Chain Reaction
– “Raspados” da lesão 1ária
– Aplicação no LCR?
– Não distingue organismos viáveis de não viáveis
– No doente com VIH: +vo → é razoável tratar
– Mantem-se +vo durante anos
• Não deve ser usada no controlo póst-tratamento
Métodos não convencionais?
Proteína tau
– Marcador de degeneração neuronal / dano axonal
– >300 pg/mL sensibilidade 83% & especificidade 94%
– Falsos +vos:
• Doença de Alzheimer > 300 pg/mL
• AVC agudo
• Encefalite e doença de Creutzfeldt-Jakob
Tratamento da Neurosífilis
Penicilina G benzatínica não atinge concentrações treponemicidas no SNC
1ª Linha:
– Penicilina G aquosa cristalina,18-24 MU/dia; 3-4 MU de 4/4h ou infusão contínua, IV; 10-14 dias
– penicilina G aquosa cristalina, 12-24 MU/dia; 3-4 MU de 4/4h, IV; 18-21 dias
– penicilina G procaínica, 1,2-2,4 MU/dia, intramuscular assoc. a probenecid 500 mg de 6/6h, via oral;10-17 dias
• No entanto, a interacção entre probenecid e penicilina, pode resultar na acumulação de penicilina no parênquima cerebral.
Tratamento da Neurosífilis
Esquema alternativo:
– Ceftriaxona, 2g /dia, IV/IM, durante 10-14 dias
• Mais falências em casos VIHEsquema em doentes alérgicos à penicilina/β-lactâmicos
– Doxicilina, 200mg de 12/12H PO, durante 28 dias
– Dessensibilização à penicilinaEsquema em grávidas:
– Benzilpenicilina
– Alergia: dessensibilização em internamento
Tratamento da NeurosífilisReacções adversas ao tto com penicilina:
– Reacção de Jarisch-Herxheimer
• Quadro febril agudo, com cefaleia, mialgia e calafrio, entre 2 a 24h após início de terapêutica
• + freq. na síf. precoce e em VIHs
• + grave no envolvimento neuro/oftalmológico e na gravidez
– Reacção procaínica
• Mania ou psicose com halucinações
• na sequência de penicilina procaínica e.v.
• duração inferior a 20 minutos
– Choque anafilático
Seguimento após o Tratamento da Neurosífilis
Estudo periódico do LCR
– Normalização dos parâmetros ao fim de 2 anos
– Reversão da pleocitose no LCR
– Reversão da hiperproteinorraquia
• Mais lenta e por vezes incompleta
– Periodicidade?
• 6/6 meses até desaparecimento da pleocitose
• 1 a 2 anos depois do tratamento
Estudo periódico do título sérico do teste não-treponémico
– Estádios precoces: após 3, 6 e 12 meses
– Estádios tardios: após 6, 12 e 24 meses
– VIH+vo: intervalos mais curtos e avaliação mais prolongada
Falência do Tratamento15-20% dos doentesMas
• Na neurosífilis tardia com título de RPR/VDRL sérico baixo, não há seroconversão
VIH:
– 30%
– Normalização do VDRL no LCR está comprometida
• TCD4 ≤ 200/μL
• Não-TARVc
Ilustração Portugueza, No. 484, 31 Maio 1915 – contra-capahttp://revistaantigaportuguesa.blogspot.pt/2010/06/ilustracao-portugueza-no-484-maio-31_4022.html
ConclusõesA decisão de realizar PL baseia-se na presença de factores
associados a maior probabilidade de invasão e progressão da doença no SNC
A educação para os comportamentossexuais de risco continuainfrutífera à escala global,como demonstra o aumentoda incidência da infecçãopor VIH, na última década.
Necessários maisestudos sobre a neurosífilis,especialmente em doentescom VIH.
http://in2eastafrica.net/hiv-prevention-efforts-need-more-diligence/
BibliografiaCláudia Silva, Dilemas no Diagnóstico e Tratamento da Neurossífilis: sete questões, sete
discussões. Revista Portuguesa de Doenças Infecciosas 2011;7(3):103-11.
Recent trends in the epidemiology of sexually transmitted infections in the European Union. K A Fenton, C M Lowndes, the European Surveillance of Sexually Transmitted Infections (ESSTI) Network. Sex Transm Infect 2004;80:255–263. doi: 10.1136/sti.2004.009415
Chapter 169. Syphilis, in Harrison's Principles of Internal Medicine, 18th ed., McGraw-Hill 2012
http://ocaocomeuolivro.blogspot.pt/2008/08/assalto-biblioteca.html
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