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Curso de Atualização em Desenho, Análise e Meta-Análise de Ensaios Clínicos
Escola Nacional de Saúde PúblicaRio de Janeiro, 17 de março de 2006
Ensaios clínicos na perspectiva da
autoridade nacional reguladora
Sérgio NishiokaGEPEC/ANVISA
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ANVISA - Campo de atuação
• Medicamentos• Alimentos• Produtos para a
saúde• Saneantes• Toxicologia• Cosméticos• Derivados do
tabaco
• Serviços de saúde• Sangue• Laboratórios• Avaliação econômica
de produtos• Portos, aeroportos e
fronteiras• Relações
Internacionais
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ANVISAÁrea de Medicamentos
• Gerência Geral de Medicamentos (GGMED) - 1– *Gerência de Medicamentos Novos,
Pesquisa e Ensaios Clínicos (GEPEC)– *Gerência de Medicamentos Similares
(GEMES)– *Gerência de Medicamentos
Genéricos (GEMEG)
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ANVISAÁrea de Medicamentos
• Gerência Geral de Medicamentos (GGMED) – 2– *Gerência de Isentos, Específicos,
Fitoterápicos e Homeopáticos (GMEFH)– *Unidade de Produtos Biológicos e
Hemoterápicos (UPBIH)– Unidade de Produtos Controlados (UPROC)– Núcleo de Gestão da Qualidade da
Informação em Medicamentos (NUQIM)
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GEPECÁrea de Registro
Atribuições• Registro de medicamentos novos no
país• Alterações e inclusões pós-registro• Renovação de registro de
– Medicamentos novos
• Avaliação de eficácia e de segurança de produtos registrados em outras gerências
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GEPECÁrea de Registro
Alterações e inclusões pós-registro
• Nova forma farmacêutica no país• Nova via de administração no país• Nova indicação no país• Novas associações no país• Local de fabricação• Excipientes etc
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Análise farmacotécnicaParte documental
• Formulários de petição de registro• Comprovante de recolhimento da taxa de
fiscalização• Licença de Funcionamento da empresa• Certificado de Responsabilidade Técnica• Notificação da produção de lotes-piloto (para
produtos nacionais)• Certificado de Boas Práticas de Fabricação e
Controle (BPFC) emitido pela Anvisa
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Análise farmacotécnicaRelatório Técnico
(Deve conter todas as informações referentes aos estudos clínicos e a parte farmacotécnica)
• Bula (quanto à sua estrutura)• Estabilidade do produto• Informações técnicas do(s) princípio(s)
ativo(s)• Farmacodinâmica• Farmacocinética• Produção do medicamento• Controle de qualidade do produto
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Análise de eficácia e segurança
• Interna• Consultores ad hoc• Câmara Técnica de Medicamentos
(CATEME)
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Análise interna de eficácia e segurança
• Limitações– Falta de tradição– Perfil dos profissionais– Pessoal não qualificado para a função– Resistência a modificações
• “Consultores” internos• Apresentação do produto pela
empresa
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CATEME
• Mudança de papel
• Praticamente não recebe mais processos para análise
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Consultas ad hocProcesso de análise (1)
• Escolha do consultor (indivíduo vs sociedade)
• Roteiro de análise fornecido para o consultor (+ de 1, no caso de novos)
• Análise de eficácia• Análise de segurança
– Estudos pré-clínicos– Estudos clínicos– Dados de farmacovigilância
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Consultas ad hocProcesso de análise (2)
• Conclusão– Quanto à análise eficácia / segurança
• Parecer favorável• Exigência• Parecer desfavorável
– Quanto à necessidade de maior ou menor controle de receituário• Inclusão na Portaria n° 344/98
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Parecer final GEPECem relação ao parecer do
consultor• Possibilidades– De pleno acordo– Acordo parcial– Desacordo
• Ex: - indeferimento por ser me-too e/ou por estudos não publicados
- deferimento por ser aprovado no FDA
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Análise de eficácia e segurança
• Análise seqüencial vs. em paralelo• Padronização do conteúdo do
dossiê e da análise– Estudos pré-clínicos– Estudos clínicos– Dados de farmacovigilância
• Capacitação do pessoal
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Padronização de critérios, consistência e transparência
• Divulgação de textos pela Internet– Esclarecimento sobre a posição da
ANVISA quanto ao registro de medicamentos antineoplásicos novos
– Posicionamento da ANVISA quanto ao registro de medicamentos novos considerados como me-toos
– Como a ANVISA avalia o registro de medicamentos novos no Brasil
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Independência da ANVISA em relação a seus consultores
• Não auto-suficiência• Independência
– Discordância entre pareceres– Parecer tecnicamente insuficiente– Parecer de indeferimento sem
respaldo legal– Parecer de indeferimento pelo custo
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GEPECÁrea de Pesquisa Clínica
Atribuições – passado recente
• Aprovação de ensaios clínicos que exijam importação de produtos sob vigilância sanitária [na prática: medicamentos e produtos de saúde (correlatos)]
• Concessão de licenciamento de importação (LI)
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Pesquisa Clínica no BrasilLegislação - CNS
• 1988: Resolução 1/88, Ministério da Saúde: “não pegou”
• 1996-1997: Legislação sobre pesquisa clínica publicada pelo Conselho Nacional de Saúde (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa – CONEP): foco em aspectos éticos
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Pesquisa Clínica no BrasilLegislação - ANVISA
• 1998: A Portaria 911 (SVS) lista documentos e procedimentos necessários para a aprovação de projetos de pesquisa clínica no Brasil
• 1999: A ANVISA é criada como agência reguladora, substituindo a Secretaria de Vigilância Sanitária
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Pesquisa Clínica no BrasilLegislação - ANVISA
• 2004: A RDC 219 substitui a Portaria 911– Restringe-se à pesquisa clínica com
medicamentos e produtos para a saúde
– Aplica-se a estudos que não exijam LI– Introduz elementos de BCP– Reconhece a existência das ORPCs– Diminui a burocracia
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GEPECÁrea de Pesquisa Clínica
Atribuições – presente• Aprovação de todos os ensaios
clínicos com medicamentos ou produtos de saúde (correlatos)
• Concessão de licenciamento de importação (LI)
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Que tipos de estudo são submetidos?
• Ensaios Clínicos fase III,...– Pouquíssimos estudos de fase I
• ... multicêntricos,...• ... patrocinados pela indústria
farmacêutica multinacional...– Porém, estudos nacionais em número
crescente• ... com medicamentos
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Diferenças entre estudos nacionais e internacionais
Em termos gerais...• Internacionais
– Fases II e III, raros de fase I– Medicamentos inovadores– Sem grandes problemas metodológicos– Acompanhamento por outras agências
reguladoras (por ex., FDA)– Não necessariamente endereçando todas as
questões importantes para um produto a ser registrado no país
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Diferenças entre estudos nacionais e internacionais
Em termos gerais...• Nacionais
– Fases III e IV, porém alguns de fases I e II– Tipos de medicamento
• Inovações em medicamentos já existentes• Novas associações• Adequação à legislação sanitária
– Muitos problemas metodológicos– Desenvolvidos apenas no Brasil, sem
acompanhamento por outras agências
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Regulação de estudos clínicos no Brasil
Foco da ANVISA
• Propostas para regular estudos clínicos no Brasil - 2003– Revisão da Portaria 911 -> RDC 219– Eventos adversos– Regulação das CROs (ORPCs)– Credenciamento de Centros de
Pesquisa Clínica– Inspeção/Auditoria
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Que tipo de análise faz hoje a GEPEC?
• Documental• Procedência dos medicamentos e seus
componentes (EETs - “vaca louca”)• “Repetição da análise ética”
– Por que? – Para que?
• Metodológica• Importância das informações a serem
obtidas para fins de futuro registro
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Que mais a GEPEC deve fazer?
• Acompanhamento dos estudos- Seguimento longitudinal (o que se faz
vs. o que se diz que vai ser feito)• Como?
– Eventos adversos– Auditorias/inspeções [GEMEG já faz]
• Por que?– ...
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Por que?
• Visão de pesquisa clínica e registro como etapas diferentes de um único processo
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Desafios para a GEPEC
• Eficiência na análise– Qualidade– Rapidez (questão da repetição da análise ética)
• Publicação da RDC de eventos adversos– Processamento adequado e eficiente das
informações obtidas
• Redação de proposta de RDC sobre inspeções/auditorias– Interação com a CONEP
• Próximo passo: Revisão da RDC 219/04
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Visão da ANVISA sobre a Pesquisa Clínica no Brasil (1)• É de interesse que pesquisa clínica
de boa qualidade seja realizada no Brasil
•Pontos de vista•Agência reguladora: Oferece
dados pré-registro em brasileiros•Investigadores:
•Treinamento •Acesso a novas opções
terapêuticas
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Visão da ANVISA sobre a Pesquisa Clínica no Brasil (2)
•Pontos de vista•Profissionais de saúde:
•Emprego / Treinamento•Instituições
•Recursos•Pacientes
•Acesso a novos tratamentos•Atendimento diferenciado
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Visão da ANVISA sobre a Pesquisa Clínica no Brasil (3)
• A segurança dos sujeitos de pesquisa e outros aspectos éticos são importantes determinantes para a classificação de protocolos de ensaios clínicos como de boa qualidade
• Apoio e orientação devem ser dados a investigadores interessados em estudar medicamentos desenvolvidos no Brasil, mas os padrões de pesquisa clínica devem ser os mesmos
• Pesquisa clínica como primeiro passo para o registro
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Ensaios clínicos e meta-análises
• Na pesquisa clínica– Ensaios clínicos para avaliação de
• Eficácia (vs Efetividade, vs Segurança)
• No registro– Ensaios clínicos para avaliação de
• Eficácia (vs Efetividade, vs Segurança)
– Meta-análises• Quando o registro é mais tardio no Brasil
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Ensaios clínicosRegistro - Problemas (1)
• Produtos vs princípios ativos• Estudos em populações não
representativas• Desfechos intermediários• Tamanho da amostra• Indicações mais amplas do que o
documentado
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Ensaios clínicosRegistro – Problemas (2)
• Estudo de caso– Registro de antineoplásicos novos
• Custo como fator restritivo• Painéis de consultores• Aprovação condicionada preferencialmente à
apresentação de estudos fase III (com desfechos hard) (Esclarecimento sobre a posição da Anvisa quanto ao registro de medicamentos antineoplásicos novos) http://www.anvisa.gov.br/divulga/alertas/2004/170204.htm
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Meta-análisesRegistro - Problema
• Heterogeneidade de resultados de ensaios clínicos– Produtos vs princípios ativos– Populações diferentes– Indicações diferentes
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