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02/06/2009 Antivirais e antiretrovirais caio.maximino@gmail.com
Antivirais e antiretrovirais
Aula 13
02/06/2009 Antivirais e antiretrovirais caio.maximino@gmail.com
Programa• Replicação viral e mecanismos antivirais.
• Vacinas e a modulação do sistema imune.
• Interferonas.
• Antimetabólitos virustáticos.
• Antiretrovirais: Inibidores da transcriptase reversa, inibidores da protease do HIV, inibidores da proteína de fusão do HIV.
• Resposta imune inata e seus inibidores: Interferência no reconhecimento de antígenos; inibição da produção e ação das citocinas; interferência no metabolismo celular; soros anti-T.
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Virii
• Virii: coisinhas com material genético e um envelope capsular protéico.
• Não apresentam sistema metabólico; portanto, dependem de células infectadas para crescimento e replicação.
• A supressão da replicação viral, portanto, requer a inibição seletiva dos processos metabólicos que servem a essa replicação.
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Virii
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Ações do sistema imune sobre os virii
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Replicação viral e mecanismos de ação dos agentes antivirais
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Antivirais
InferferonasAntimetabólitos
virustáticosAntivirais contra influenza
Idoxuridina
Aciclovir
Valaciclovir
Famciclovir
Gangiclovir
Forscarnet
IFN-α
IFN-β
IFN-γ
Amantadina
Inibidores da neuraminidase
Zanamivir
Oseltamivir
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Mecanismos de ação dos agentes antivirais
• Interferonas: Glicoproteínas que são liberadas por células infectadas por viri; nas células vizinhas, estimulam a produção de proteínas antivirais que destróem o DNA viral ou suprimem sua tradução.
• Antimetabólitos virustáticos: Nucleosídeos “falsos”; um dos componentes (nucleobase ou desoxirribose) é defeituoso.
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Antimetabólitos virustáticos
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Inibidores da síntese de DNA viral
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Aciclovir
• Apresenta o mais alto grau de especificidade e um grau ótimo de tolerância, porque é bioativado somente em células infectadas, onde inibe a síntese de DNA.
• A forma biotransformada (aciclovir trifosfato) se liga à DNA polimerase viral, inibindo a atividade dessa enzima e, após a sua incorporação no DNA viral, induzindo a quebra da fita porque não apresenta o grupo 3’-OH que é necessário para a incorporação de novos resíduos.
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Foscarnet e amantadina
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Foscarnet e amantadina
• Foscarnet: Análogo de difosfato que liga-se à DNA polimerase; a incorporação do difosfato na fita de DNA leva à clivagem de um resíduo difosfato.
• Amantadina: Afeta a replicação de virii de RNA (especialmente influenza); como a liberação de RNA viral requer que prótons penetrem no vírus, a amantadina bloqueia o canal de prótons na cobertura viral.
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Oseltamivir (Tamiflu©)
• Previne a liberação dos virii da influenza A e B.
• Clivam os resíduos de ácido N-acetilneuramínico (ácido siálico) da cobertura da célula, fazendo com que as partículas virais recentemente formadas sejam retiradas da célula hospedeira.
• Utilizada no tratamento para H1N1.
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Replicação de retrovirii: HIV1. O HIV liga-se ao complexo CD4 de células T através de uma
glicoproteína na cobertura viral.
2. Uma proteína de fusão irrompe da cobertura viral e inicia a fusão desta com a membrana celular.
3. A transcrição do RNA viral em DNA é catalizada por uma transcriptase reversa.
4. O DNA é incorporado no genoma do hospedeiro com a ajuda de uma integrase viral.
5. Sob o controle do DNA viral, a replicação se inicia; ocorre então síntese de RNA e proteínas virais (incluindo enzimas como a transcriptase reversa e a integrase, e proteínas estruturais como a matriz protéica que sustenta o envelope.
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Agentes antiretroviraisAntiretrovirais
Inibidores da transcriptase reversa
Inibidores da protease do HIV
Inibidores de fusão
Agentes nucleosídicos
Agentes não-nucleosídicos
Zidovudina (AZT)
Estavudina
Zalcitabina
Didanosina
Lamivudina
Efavirenz
Nevirapina
Saquinavir
Ritonavir
Indinavir
Nelfinavir
Amprenavir
Enfuvirtida
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Inibidores da ação da transcriptase reversa
• Agentes nucleosídicos: nuclesídios que apresentam anormalidades no motivo carboidrato e requerem a ativação por parte de fosforilação.
• Como trifosfatos, inibem a atividade da transcriptase reversa, e levam ao mal-funcionamento e a quebra após a ligação com o DNA viral.
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Inibidores da ação da transcriptase reversa
• Agentes não-nucleosídicos: a nevirapina e o efavirenz são inibidores da atividade da protease, mas não requerem fosforilação.
• Possíveis efeitos colaterais envolve alergias e interações envolvendo o sistema de citocomo P450
• Como trifosfatos, inibem a atividade da transcriptase reversa, e levam ao mal-funcionamento e a quebra após a ligação com o DNA viral.
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Inibidores da protease do HIV
• Previnem a clivagem de proteínas precursoras inativas, e, portanto, a maturação do vírus.
• A biotransformação dessas drogas envolve enzimas do CYP450, estando sujeita a interações cm várias outras drogas metabolizadas por essa rota.
• A administração crônica está associada a hiperlipidemia, hiperglicemia, e resistência à insulina.
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Inibidores de fusão
• Enfuvirtida: cadeia sintética linear de 36 aminoácidos, que interfere com a penetração do HIV-1 o interior da CD4.
• Liga-se à proteína de fusão do vírus, de forma a prevenir a mudança conformacional que a fundirá à membrana.
• É uma droga de reserva, e nunca deve ser tomada isoladamente.
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Inibição da resposta imune
• Utilizada na prevenção da rejeição de transplantes e em doenças autoimunes.
• Conseqüência: imunossupressão.
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Propriedades do sistema imune (revisão)
• As imunoglobulinas apresentam unidades efetoras e de ligação distintas.
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Propriedades do sistema imune
• Uma região importante das imunoglobulinas consiste em um par de folhas β ligadas por uma única interação dissulfídica.
• Os domínios nessa região ligam-se para formar anticorpos e outras classes de proteínas do sistema imune, incluindo receptores de células T.
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Propriedades do sistema imune
• Duas cadeias juntam-se para formar a superfície de ligação de um anticorpo.
• Três loops de cada domínio formam uma superfície essencialmente contínuo que pode variar em forma, carga, e outras características que permitem que anticorpos particulares liguem-se a diversos tipos de moléculas.
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Propriedades do sistema imune
• As proteínas do sistema de histocompatibilidade de classe I apresentam antígenos que são reconhecidos por receptores de células T.
• As células T escaneiam continuamente as superfícies das células, e matam aquelas que exibem marcação estranha.
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Classes de imunossupressoresImunossupressores
Interferência no reconhecimento
do antígeno
Inibição da ação e produção
de citoquinas
Interferência no metabolismo celular
Acetato de glatirâmer
Muromonab CD3
Glicocorticóides
Ciclosporinas
Daclizumabe
Basiximilabe
Micofenolato mofetil
Azatioprina
Metotrexato
Ciclofosfamida
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http://www.slideshare.net/caio_maximino/biomedicina-aula13