Pré Formulação

O que é ?

Qual a importância ?

Onde está a correlação com a Tecnologia Farmacêutica...

Os insumos farmacêuticos representam o início da cadeia produtiva da indústria farmacêutica. Por essa razão, o controle desses produtos é fundamental.

A qualidade das matérias-primas usadas para fabricar medicamentos pode ser a diferença entre um produto eficiente ou não.

Um padrão de fato é um costume, convenção , produto

ou sistema que tenha alcançado uma posição dominante

pela aceitação pública ou às forças de mercado (como a

entrada precoce no mercado;

Outras normas podem ser voluntárias ou pode ser de

jure ("ordenado por lei"), as normas impostas pelo

governo.

Em contraste, uma norma técnica é um requisito ou

norma estabelecida. Normalmente é um documento

formal que estabelece engenharia uniformes ou critérios

técnicos, métodos, processos e práticas.

As BPF são componentes da garantia da qualidade e asseguram a produção de medicamentos de forma consistente e com padrões de qualidade apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro.

O cumprimento das BPF está direcionado, primeiramente, à diminuição dos riscos inerentes a qualquer produção farmacêutica, os quais não podem ser detectados pela realização de ensaios no produto acabado.

Para que isso ocorra também será feito avaliação de fornecedores e contratados.

Também serão feitos formulários de compras. Nestes deveram conter além de outras quesitos como especificações do produto um acordo em que os fornecedores se comprometam a notificar o fabricante

de qualquer alteração no produto ou serviço.

Propriedades FQ do IF

O que podemos fazer quanto a isso tudo?

O que podemos fazer quanto a isso tudo?

Mudar ou adaptar os rumos da forma farmacêutica pretendida! Mas como e quando fazer isso ?

O que podemos fazer quanto a isso tudo?

Desenvolvimento Tecnológico Industrial de Medicamentos

Suas Etapas...

Principais áreas de investigação

Cristalinidade

Estrutura molecular

Formas cristalinas

Estrutura ordenada

Estrutura desordenada

Polimorfos

Pseudo Polimorfos

Amorfos

Solvatos

Hidratos

O que é Polimorfismo e onde podemos encontrar esse fenômeno

Diferentes formas cristalinas

Diferentes interações moleculares

Diferentes propriedades físico-químicas

O que é Polimorfismo e onde podemos encontrar esse fenômeno

Casos clássicos – Dec. 40, 50 e 60 cloranfenicol (palmitato) ácido mefenâmico oxitetraciclina carbamazepina

Polimorfismo: Capacidade que uma substância tem de existirem em duas ou mais

formas cristalinas que apresentam diferentes arranjos e/ou conformações das

moléculas na estrutura do cristal.

Polimorfos são formas cristalinas diferentes da mesma substância pura, nas quais

as moléculas apresentam arranjos e/ou conformações diferentes

O que é Polimorfismo e onde podemos encontrar esse fenômeno

O que é Polimorfismo e onde podemos encontrar esse fenômeno

Relevância do Polimorfismo e formas cristalinas

Griesse, 2007

Relevância do Polimorfismo e formas cristalinas na P e D de medicamentos

Estabilidade Solubilidade

Questões Críticas nas diversas etapas de P e D

Griesse, 2007

Possíveis problemas durante o P e D

Griesse, 2007

O que pode está sendo alterado...

Propriedades Físico-Químicas

Ponto de Fusão

Solubilidade Intrínsica

Dissolução

Densidade

Pressão de vapor

Propriedades Mecânicas

Morfologia

Propriedade optica

Calor específico

Estabilidade química

Processo, Controle, Armazenamento, Biodisponibilidade

Relevância do Polimorfismo e formas cristalinas na P e D de medicamentos

•Pode afetar a performance do produto: -Problemas de processamento ou produção do princípio-ativo ou produto -Solubilidade -Biodisponibilidade e Bioequivalência -Estabilidade

Diferentes propriedades mecânicas e físicas podem afetar o processo de fabricação: Higroscopicidade Forma da partícula Densidade Fluidez

Compactação/Compressão direta (mais crítico) Granulado úmido

•Necessidade de utilização de processos validados

Fonte: Guidance for Industry. ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry, Manufacturing, and Controls Information. DRAFT GUIDANCE. Center for Drug Evaluation and Research (CDER), December 2004.

Relevância do Polimorfismo e formas cristalinas na P e D de medicamentos

Fases de conversão: Durante os processos de fabricação

•Testes comuns de performances para polimorfos: Ponto de fusão Teste de dissolução

Relevância do Polimorfismo e formas cristalinas na P e D de medicamentos

Secagem Moagem Micronização Granulação úmida Spray-drying Compactação Exposição ao ambiente Humidade Temperatura

Casos Práticos

E. Joiris, Pharm. Res., 15, 1122-1130, 1998

Casos Práticos

E. Joiris, Pharm. Res., 15, 1122-1130, 1998

Casos Práticos

Como pode-se investigar...

Investigação e caracterização de Polimorfos

Griesse, 2007

Representação das Pontes de hidrogênio Forma I e II

Espectros de Infra-vermelho:

Forma I e Forma II

Investigação e caracterização de Polimorfos

Ritonavir

Amostras

Razão de

aquecimento

Fornecedor A Fornecedor B

Calor de fusão

(J/g)

Ponto de

fusão (ºC)

Calor de

fusão (J/g)

Ponto de

fusão (ºC)

5ºC.min-1 94,48 122,91 73,19 121,02

10ºC.min 91,20 124,62 74,29 121,95

15ºC.min 89,33 124,32 63,06 123,57

20ºC.min 91,93 127,48 68,66 124,18

Diferença de 1 a 3 na Tf

Diferentes formas de mp para diferentes fornecedores

E2

D2

E1

F1

G1

H1 H2

F2

G2

A1 A2

B1

C1

D1

B2

C2

D2

Fotos A1-A2 (25ºC), B1-B2 (115ºC), C1-C2 (120ºC), D1-D2 (121ºC), E1-E2 (122ºC), F1-

F2 (123ºC), G1-G2 (124ºC) e H1-H2 (126ºC) do fornecedor A e B do ritonavir,

respectivamente.

Investigação e caracterização de Polimorfos

Olanzapina

Ayala, 2007

“The number of crystalline forms or polymorphs

that can be known of a compound are

proportional to the time and resources

dedicated to the investigation of them”

Mc Crone (1963)

Polimorfismo:

Sabe-se que existe, “apenas” não sabemos quando irá

aparecer e que influência terá .

O que fazer?

Controlar...

Especificações Adequadas...

Instrumentos adequados...

Caracterização de Partículas Finas

Densidades do IFA

• Quais problemas podem acarretar para o produto...

Propriedades de escoamento do Pó

• Reologia

•Compactação

Solubilidade

• Como determinar...

•Influência de Temperatura e pH

•Como superar esse possível entrave...

Dissolução

• Como determinar...

•Qual sua importância...

Estabilidade

• Como determinar...

•Qual sua importância...

É a capacidade de um produto de manter suas

características originais conforme as suas

especificações de pureza, qualidade e

potência. O estudo da estabilidade se

realiza em uma fase prévia da

comercialização de um produto novo, ou

quando se efetuaram mudanças no processo de

elaboração.

Estabilidade

Produtos de Degradação Fotólise

Fluxograma do estudo de estresse: Fotólise (Fonte: Adaptado de: SINGH, S.; BAKSHI, 2000).

Minutes

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

mA

U

01

23

4

mA

U

0

1

2

3

41: 318 nm, 8 nm

07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil

07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil00

Figura: Cromatograma do PA matéria-prima, fornecedor A, com escala extrapolada em 4 mAU e tempo

de corrida de 20 minutos.

Figura: Cromatograma do PA matéria-prima, fornecedor B, com escala extrapolada em 4 mAU

e tempo de corrida de 20 minutos.

Minutes

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

mA

U

01

23

4

mA

U

0

1

2

3

41: 318 nm, 8 nm

07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil

07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil07

SQC A

Figura: Cromatograma do PA matéria-prima, fornecedor C, com escala extrapolada em 4 mAU

e tempo de corrida de 20 minutos.

Minutes

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

mA

U

02

4

mA

U

0

2

41: 318 nm, 8 nm

07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil

07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil04

SQC A

Minutes

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

mA

U

01

23

4

mA

U

0

1

2

3

41: 318 nm, 8 nm

07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil

07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil00

Minutes

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

mA

U

01

23

4

mA

U

0

1

2

3

41: 318 nm, 8 nm

07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil

07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil07

Minutes

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

mA

U

02

4

mA

U

0

2

41: 318 nm, 8 nm

07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil

07-10-06 ornidazol sup-farm-ger-imp-uracil04

Impurezas

Estabilidade Térmica

Curvas TG isotérmicas do fármaco ampicilina.

Estudo de caso Ampicilina e pré-formulados

Estabilidade Térmica

Curvas TG isotérmicas do formulado A.

Curvas TG isotérmicas do formulado B.

Estudo de Interação Fármaco-Excipiente