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Avanços na Identificação de Avanços na Identificação de Protótipos Protótipos NN--AcilidrazônicosAcilidrazônicos
CardioativosCardioativos: Caracterização de : Caracterização de Fragmento Molecular PrivilegiadoFragmento Molecular Privilegiado
Carlos Alberto Manssour Fraga
LASSBio, Universidade Federal do Rio de Janeirocmfraga@ccsdecania.ufrj.br
28 de Janeiro de 2011
Estruturas PrivilegiadasEstruturas Privilegiadas
““...... singlesingle molecularmolecularframeworkframework capablecapable totoprovideprovide usefuluseful ligandsligands forformoremore thanthan oneone receptorreceptorandand thatthat judiciousjudiciousmodificationmodification ofof suchsuchstructuresstructures couldcould bebe aa viableviablealternativealternative inin thethe searchsearchforfor newnew receptorreceptor agonistsagonistsansans antagonistsantagonists..””
Citações do termo “Citações do termo “privilegedprivileged structuresstructures””
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20
25
30
35
webofscience
acs
science direct
scifinder
Evans, B. E. et al. (1988) J. Med. Chem. 31, 2235
““TheseThese structuresstructures appearappeartoto containcontain commoncommonfeaturesfeatures whichwhich facilitatefacilitatebindingbinding toto variousvariousproteinaceousproteinaceous receptorreceptorsurfacessurfaces,, perhapsperhaps throughthroughbindingbinding elementselements differentdifferentfromfrom thosethose employedemployed forforbindingbinding ofof thethe naturalnaturalligandsligands..””
*resultados com a *resultados com a opcãoopcão fullfull texttext, quando disponível., quando disponível.
ScifinderScifinder ScholarScholar®®, acessado em 05/03/2006, acessado em 05/03/2006www.sciencedirect.comwww.sciencedirect.com, acessado em 01/03/2006, acessado em 01/03/2006pubs.acs.orgpubs.acs.org, acessado em 01/03/2006, acessado em 01/03/2006isiknowledge.comisiknowledge.com, acessado em 01/03/2006, acessado em 01/03/2006
0
5
10
1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
Teoria das Estruturas PrivilegiadasTeoria das Estruturas Privilegiadas
AsperlicinaIC50 CCK-1 = 1,4 µM
NH
N
N
O
O
N
HN
O
CH3
H3C
H
OH HH
N
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H3CO
NH
O
NH
IC50 CCK-1 = 1,4 µM
DevazepideIC50 CCK-1 = 0,0008 µMIC50 BZD = >100 µM
Evans, B. E. et al. (1986) Proc. Natl. Acad. Sci. 83, 4918Evans, B. E. et al. (1988) J. Med. Chem. 31, 2235
BZD L-TrpBZD D-Trp
DiazepamIC50 CCK-1 = >100 µMIC50 BZD = 0,007 µM
N
N
H3CO
Cl
Estruturas PrivilegiadasEstruturas Privilegiadas
Benzodiazepínicos
Lorazepam Ansiolítico – BZD/GABASternbach, L. E. (1979) J. Med. Chem. 22, 1 Tifluadom
Antagonista PAF Walser, A. et al. (1991) J. Med. Chem. 34, 1209
Antagonista NK-1 Armour, D. R. et al.(1997) Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 2037
N
HN
O
Cl
OH
Cl N
N
F
H3C
HN
O
S
N
N
Cl
S
N
N
N
H3C N
HN
O
N
O
CH3
CF3
CF3
J. Med. Chem. 22, 1 TifluadomAgonista κ-opióideRömer, D. et al. (1982) Nature 298, 759
J. Med. Chem. 34, 1209
Antagonista GPIIbIIIaMcDowell, R. S. et al. (1994) J. Am. Chem. Soc. 116, 5077
NevirapineInibidor RTHargrave, K. D. et al. (1991) J. Med. Chem. 34, 2231
BMS-214662Inibidor Ras-FarnesiltransferaseHunt, J. T. et al. (2000) J. Med. Chem. 43, 3587
N
N
H3CO
O OH
OH2N
NH
N N
HN
N
CH3O
N
N
NC
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NHN
S
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� Alguns Exemplos de Estruturas Privilegiadas
N
SO
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OH
O
OH
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HN O
O
N
CH3
RS-504393Antagonista CCR2B
L-366,509Antagonista oxitocina
Espiropiperidinas Aminopiridazinas
SR 46559 A Ligante muscarínico M1
Wermuth, C. G. et al. (1992)Bioorg. Med. Chem. Lett. 2, 833
N N
NH
NH3C
OH
Inibidor AChEContreras, J.-M. et al. (2001)
NH
N
Antagonista CCR2BMirzadegan, T. et al. (2000) J. Biol. Chem. 275, 25562
Antagonista oxitocinaEvans, D. E. et al. (1992) J. Med. Chem. 35, 3919
Contreras, J.-M. et al. (2001) J. Med. Chem. 44, 2707N
N
Diarilheterocíclicos
Celecoxib Inibidor COX-2
Penning, T. D. et al. (1997)J. Med. Chem. 40, 1347
N
N
F3C
SO2NH2
CH3
Rimonabant Antagonista CB1Barth, F. (2005)Ann. Rep. Med. Chem. 40, 103
N
N
Cl
CH3HN
ON
ClCl
Duarte, C. D.; Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M. (2007)
Mini Rev. Med. Chem. 7, 1108
Farmacologia/BioquímicaPROPRIEDADESBIOLÓGICAS Avaliação do Perfil
De Bioatividade:SAR, SAFIRIdentificação do Composto Protótipo
Avaliação do PerfilDe Bioatividade:Composto-Protótipo;
Descoberta e Desenvolvimento de Protótipos Candidatos a Fármacos no LASSBio-UFRJ“Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline, also involving aspects of biological, medical and pharmaceutical
sciences. It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active
compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the
construction of structure-activity relationships.” (IUPAC Definition – Wermuth C-G. et al., 1998)
Química Medicinal
Química Orgânica(Síntese Orgânica Medicinal)
REATIVIDADE QUÍMICA
Química Orgânica(Computacional)PROPRIEDADES ESTRUTURAIS
Planejamento Estrutural: Bioisosterismo, Hibridação Molecular,
Simbiose, Intuição Química
Protótipo Composto-Protótipo;Otimização Estrutural
Novas Entidades Químicas
agonista inverso do receptor canabinóide subtipo-2 (CB2 )
(Diaz et al., 2009) The University of Texas
inibidores da proteína docapsídeo de HIV-1(Tian et al., 2009)
Peking University, Center for Biologics Evaluation and
Research, (FDA)
Inibidor de COX-1Antiinflamatório
(Tributino et al., 2009)Inibidores de IKK-β
Caracterização do Fragmento N-Acilhidrazona como Estrutura Privilegiada
(Tributino et al., 2009)Universidade Federal do
Rio de Janeiroantagonista do receptor de
potencial transiente vanilóide subtipo-1 (TRPV-1)
(Tributino et al., 2010)Universidade Federal do Rio
de Janeiro
Inibidores de IKK-β(Avila et al., 2011)
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Duarte, C. D.; Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M. (2007) Mini Rev. Med. Chem. 7,
1108.
DIAZ, P. et al. (2009) J. Med. Chem., 52, 444. TIAN, B. et al. (2009) Bioorg. Med. Chem. Lett., 19, 2162.TRIBUTINO, J. L. M. et al. (2009) Bioorg. Med. Chem., 17, 1125.TRIBUTINO, J. L. M. et al. (2010) Brit. J. Pharmacol., 159, 1716. AVILA, C. M. et al. (2011) Eur. J. Med. Chem., 46, in press.
Definindo uma Fisiopatologia: Insuficiência Cardíaca Congestiva
Pulmões PulmõesCirculaçãoSistémica
CirculaçãoSistémica
CongestãoEdema
Glicosídeos CardiotônicosDigoxina: LD50 = 8,2 mg/Kg (po) [RATOS]
Aspirina: LD50 = 1,5 g/Kg (po) [RATOS]
Comparativamente.....
Mecanismos Alternativos para o Aumento do Mecanismos Alternativos para o Aumento do InotropismoInotropismo
CardíacoCardíaco
Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J. (1996) Química Nova 19, 182-189.
Inibidores Seletivos de PDEInibidores Seletivos de PDE--IIIIIIA FOSFODIESTERASEA FOSFODIESTERASE
ATP
O Tratamento da Insuficiência Cardíaca – PDE3
Perry, M.J.; Higgs, G.A. (1998) Curr. Opin. Chem. Biol., 2, 472; Beavo,J.A. (1999) Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 96, 7071; Montana, J.G. & Dyke, H.J. (2001) Ann. Rep. Med. Chem., 36, 41; Fraga, C.A.M.; Barreiro, E.J. (1996) Quim. Nova, 19, 182; Janis, R.A.; Triggle, D. (1983) J. Med. Chem., 26, 775.
AMPc
5´AMP
ADENILATO ADENILATO CICLASECICLASE
MITOCÔNDRIAMITOCÔNDRIA
PDEPDE
N
A DESCOBERTA DE NOVO COMPOSTO-PROTÓTIPO CARDIOATIVO: LASSBio-294A DESCOBERTA DE NOVO COMPOSTO-PROTÓTIPO CARDIOATIVO: LASSBio-294
a
O O LASSBioLASSBio--294 apresentou potente 294 apresentou potente atividade inotrópica positiva no atividade inotrópica positiva no
músculo cardíaco, com aumento de músculo cardíaco, com aumento de até duas vezes na força de contração até duas vezes na força de contração
de feixes de músculo isolados.de feixes de músculo isolados.
Apresentou um efeito vasodilatador Apresentou um efeito vasodilatador dose dependente de 75% a 100 dose dependente de 75% a 100 µµµµµµµµM, M,
com CIcom CI5050 de 74de 74µµµµµµµµM, em aortas M, em aortas isoladas de cobaia mediada pela via isoladas de cobaia mediada pela via
da guanilato ciclase .da guanilato ciclase .
Os outros compostos da série não Os outros compostos da série não foram capazes de apresentar perfil foram capazes de apresentar perfil
de atividade similar ao LASSBiode atividade similar ao LASSBio--294. 294.
Os resultados obtidos não Os resultados obtidos não evidenciaram nenhuma reação de evidenciaram nenhuma reação de toxicidade aguda até 1000 µM/kg.toxicidade aguda até 1000 µM/kg.
Gonzalez-Serratos, H.; Chang, R.; Pereira, E. F. R.; Castro, N. G.; Aracava, Y.; Melo, P. A.; Lima, P. C.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J.; Albuquerque, E. X. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 558-566; Barreiro, E.J. (2002) Quim. Nova, 25, 129; Silva, C.L.M. et al. (2002) Brit. J. Pharm., 135, 293; Sudo, R.T. et al. (2001) Brit. J. Pharm., 134, 603; Sudo, R.T. et al. (2006) US Pat. 7,091,238 (Concedida em 15 de Agosto de 2006)
LASSBio-294
Estratégia Sintética Empregada na Obtenção de LASSBio-294 e AnálogosEstratégia Sintética Empregada na Obtenção de LASSBio-294 e Análogos
O
O
O
O
O
O
H
O
OOCH3
O
ONHNH2
O
a b
c d e
Gonzalez-Serratos, H.; Chang, R.; Pereira, E. F. R.; Castro, N. G.; Aracava, Y.; Melo, P. A.; Lima, P. C.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J.; Albuquerque, E. X. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 299, 558-566; Lima. P. C., Lima, L. M.; Silva, K. C. M.; Leda, P. H. O.; Miranda, A. L. P.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J. (2000) Eur. J. Med. Chem. 35, 187-203.
O
OCH3
O
NHNH2
O
O
NH
O
N Ar
c d e
a) KOHaq. 3N, tBuOH, 95%; b) O3-O2, AcOH, -10oC,
4h; Zn, AcOH, 0oC, 2h, 80%; c) I2, KOH, MeOH,
90%; d) N2H4.H2O, EtOH, 95%; e) heteroaril-CHO
ou aril-CHO, HCl (cat)
ON
O
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H
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S
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HNOH2H
O
SH
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O
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confôrmeros
Proposta de Proposta de MecanismoMecanismoPara a Para a EtapaEtapaChaveChave
Proposta de Proposta de MecanismoMecanismoPara a Para a EtapaEtapaChaveChave
face si
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NHNH2
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EtOH EtOH2
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H H2O H
-H2O
(Ib)(IIb)
(IIIb)(IVb)
(67-69) (71)
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H H(56-57)
(70)
face si
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H H
O H
SEtOH2
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H H
O H
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H H
HO H
S
EtOH
EtOH EtOH2EtOH EtOH2
O
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H HO H
EtOH2
EtOH O
N
R
H H2O H
-H2O
(Ib)(IIb)
(IIIb)(IVb)
(67-69) (71)
O
N
R
H H(56-57)
(70)
Carolina D. Duarte, C. (2007) Tese de Doutorado, IQ-UFRJ.
Análise espectroscópica e por difração de Raios X da configuração relativa de LASSBio-294
Kummerle, A. E.; Raimundo, J. M.; Leal, C. M.; Silva, G. S.; Balliano, T. A.; Pereira, M. A.; DeSimone, C. A.; Sudo, R. T.; Zapata-Sudo, G.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J. (2009) Eur. J. Med. Chem. 44, 4004-4009.
Isol
ated
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rt T
ensi
on (
g)
4
6
8
10ControlL-294 5 µML-294 10 µML-294 50 µM
*
* *
Efeito Efeito CardioinotrópicoCardioinotrópico de de LASSBioLASSBio--294294
Papillary
Atrial
VentricularMuscle
20 166 ms
200 mg
200 mg
500 mg
L-294 0 10 50 0 µM
Sudo, R.T. et al. (2001) Brit. J. Pharm., 134, 603; Sudo, R.T. et al. (2006) US Pat. 7,091,238 (Concedida em 15 de Agosto de 2006)
Isol
ated
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ensi
on (
g)
0
2
4 L-294 0 10 50 0 µM
LASSBio-294
Efeito de Efeito de LASSBioLASSBio--294 em Fibras de Músculo 294 em Fibras de Músculo Esquelético HumanoEsquelético Humano
LASSBio-294
Zapata-Sudo, G.; Sudo, R. T.; Maronas, P. A.; Silva, G. L. M.; Moreira, O. R.; Aguiar, M. I. S.; Barreiro, E. J. (2003) Eur. J. Pharmacol. 470, 79-85.
LASSBioLASSBio 294 RELAXA ANÉIS DE AORTA DE RATO 294 RELAXA ANÉIS DE AORTA DE RATO PREPRE--CONTRAÍDOS COM 1 CONTRAÍDOS COM 1 µµµµµµµµM DE NORADRENALINA DE M DE NORADRENALINA DE
FORMA CONCENTRAÇÃOFORMA CONCENTRAÇÃO--DEPENDENTE DEPENDENTE
LASSBio-294
� LASSBio-294 (100 µM) NÃO TEM EFEITO INIBIDOR
DIRETO
Silva, C. L. M.; Noel, F.; Barreiro, E. J. (2002) Brit. J. Pharmacol. 135, 293-298.
(IC50 = 74 µµµµM)
DIRETO SOBRE PDE3 e PDE4,
DUAS ISOFORMAS MAISIMPORTANTES
PRESENTES NO MÚSCULO LISO VASCULAR
DE RATO;�LASSBio-294 AUMENTA OS NÍVEIS DE GMPc (PDE
5i???)
EFEITO DE EFEITO DE LASSBioLASSBio 294 EM ANIMAIS COM INFARTO DO 294 EM ANIMAIS COM INFARTO DO MIOCÁRDIO MIOCÁRDIO
Costa, D.G.; Silva, J.S. da; Kümmerle, A.E.; Sudo, R.T.; Landgraf, S.S.; Caruso-Neves, C.; Fraga, C.A.M.; Barreiro, E.J.L.; Zapata-Sudo, G. (2010) Am. J. Hypertens. 23, 1220-1227.
PRINCIPAIS MODIFICAÇÕES ESTRUTURAIS INTRODUZIDAS NO PROTÓTIPO LASSBio-294PRINCIPAIS MODIFICAÇÕES ESTRUTURAIS INTRODUZIDAS NO PROTÓTIPO LASSBio-294
“lead optimisation is defined as those activitiesthat are required to optimise a screening hit toa pre-clinical candidate. Thus, lead optimisationinvariably comprises synthetic and medicinalchemistry, biochemical and functionalscreening, computer-aided drug design, in vitroand in vivo pharmacokinetic studies andphysicochemical (e.g. solubility, partitioncoefficient and acidity) studies”Baxter, A. D. & Lockey, P. M. (2001) DrugDiscov. World 2, 9–15.
a = Introdução de grupos com diferente perfil de contribuição estereoeletrônica;
b = Substituinte R na posição 6 do anel benzodioxola – efeitos estereoeletrônicos;
c = Alquilação do grupamento farmacofõrico – Modificação da habilidade como doador de
ligação de H; Alterações conformacionais;
d = Introdução de substituintes alquila – Efeitos estéricos e/ou conformacionais;
e = Redução da dupla ligação imínica – Modificação da extensão de conjugação do
grupamento farmacofórico; aumento da liberadade conformacional;
f = Troca do anel tiofeno por núcleos isostéricos com diferentes contribuições eletrônicas;
g = Introdução de grupos com diferente perfil de contribuição estereoeletrönica. CAMF@2010
Novos Análogos do Protótipo Cardioativo LASSBio-294
LASSBio-791
LASSBio-294
LASSBio-1029
N
Silva, A.G.; Zapata-Sudo, G.; Kummerle, A. E.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J.; Sudo, R. T. (2005) Bioorg.Med. Chem., 13, 3431; Zapata-Sudo, G.; Pereira, S. L.; Beiral, H. J. V.; Kummerle, A. E.; Raimundo, J. M.;Antunes, F.; Sudo, R. T.; Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M. (2010) Am. J. Hypertens. 23, 135-141.
LASSBio-785 R=CH3LASSBio-788 R=CH2CHCH2LASSBio-786 R=CH2Ph
LASSBio-787 R=CH3LASSBio-789 R=BrLASSBio-790 R=NO2
LASSBio-129 R=furilaLASSBio-123 R=fenila
LASSBio-1003 R=furilaLASSBio-1004 R=fenila LASSBio-1026
LASSBio-897
N
S
H
O
EtOH, HCl(cat.)
LASSBio-897 (88%)
Síntese dos Análogos do Protótipo Cardioativo LASSBio-294
Silva, A.G.; Zapata-Sudo, G.; Kummerle, A. E.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J.; Sudo, R. T. (2005) Bioorg.Med. Chem., 13, 3431; Zapata-Sudo, G.; Pereira, S. L.; Beiral, H. J. V.; Kummerle, A. E.; Raimundo, J. M.;Antunes, F.; Sudo, R. T.; Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M. (2010) Am. J. Hypertens. 23, 135-141.
K2CO3Acetona,MeI, 45oC
CRISTALOGRAFIA DE RAIOS-X DOS COMPOSTOS LASSBio-785 E LASSBio-786CRISTALOGRAFIA DE RAIOS-X DOS COMPOSTOS LASSBio-785 E LASSBio-786
LASSBio-785 LASSBio-786LASSBio-294
Vista Frontal
Vista Paralela
Kummerle, A. E.; Raimundo, J. M.; Leal, C. M.; Silva, G. S.; Balliano, T. A.; Peeira, M. A.; DeSimone, C. A.; Sudo, R. T.; Zapata-Sudo, G.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J. (2009) Eur. J. Med. Chem. 44, 4004-4009.
NH
N
O
O
O
S
NH
N
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R
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LASSBio129LASSBio129
LASSBio-294 R=H
LASSBio-787 R=CH3
LASSBio-789 R=Br
LASSBio-790 R=NO2
ENSAIO DE CONTRAÇÃO DO MÚSCULO PAPILAR CARDÍACO
NN
O
R
O
O
S
H
O
NH
HN
O
O
O
S
LASSBio-123
LASSBio-791
Silva, A.G.; Zapata-Sudo, G.; Kummerle, A. E.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J.; Sudo, R. T. (2005) Bioorg. Med. Chem., 13, 3431.
LASSBio-785 R=CH3
LASSBio-785 R=CH2CHCH2
LASSBio-786 R=CH2Ph
NH
N
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R
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O
O
LASSBio129LASSBio129
LASSBio-294 R=H
LASSBio-787 R=CH3
LASSBio-789 R=Br
LASSBio-790 R=NO2
Endotélio Vascular ÍntegroEndotélio Vascular Íntegro
ENSAIO DE CONTRATILIDADE VASCULAR INDUZIDA POR FENILEFRINA
NN
O
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O
S
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NH
HN
O
O
O
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LASSBio-123
LASSBio-791
LASSBio-785 R=CH3
LASSBio-788 R=CH2CHCH2
LASSBio-786 R=CH2Ph
Silva, A.G.; Zapata-Sudo, G.; Kummerle, A. E.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J.; Sudo, R. T. (2005) Bioorg. Med. Chem., 13, 3431.
NH
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S
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O
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LASSBio-294 R=H
LASSBio-787 R=CH3
LASSBio-789 R=Br
LASSBio-790 R=NO2
Sem Endotélio VascularSem Endotélio Vascular
ENSAIO DE CONTRATILIDADE VASCULAR INDUZIDA POR FENILEFRINA
NN
O
R
O
O
S
NH
O
OLASSBio-791
LASSBio-785 R=CH3
LASSBio-788 R=CH2CHCH2
LASSBio-786 R=CH2Ph
Silva, A.G.; Zapata-Sudo, G.; Kummerle, A. E.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J.; Sudo, R. T. (2005) Bioorg. Med. Chem., 13, 3431.
Sem Endotélio VascularSem Endotélio VascularEndotélio Vascular ÍntegroEndotélio Vascular Íntegro
ENSAIO DE CONTRATILIDADE VASCULAR INDUZIDA POR KCl
Silva, A.G.; Zapata-Sudo, G.; Kummerle, A. E.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J.; Sudo, R. T. (2005) Bioorg. Med. Chem., 13, 3431.
Identificação da Provável Conformação Bioativa de N-Acilidrazonas Vasoativas
NN
O
R H
O
O
NN
O
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O
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SN
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O
O
O NN
O
R H
O
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NH
LASSBio-294 (R = H)LASSBio-785 (R = CH3)
LASSBio-129 (R = H)LASSBio-1003 (R = CH3)
LASSBio-1028 (R = H)LASSBio-1456 (R = CH3)
LASSBio-123 (R = H)LASSBio-1004 (R = CH3)
Kummerle, A. E.; Raimundo, J. M.; Leal, C. M.; Silva, G. S.; Balliano, T. A.; Peeira, M. A.; DeSimone, C. A.; Sudo, R. T.; Zapata-Sudo, G.; Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J. (2009) Eur. J. Med. Chem. 44, 4004-4009.
ENSAIO DE CONTRATILIDADE VASCULAR INDUZIDA POR FENILEFRINA EM AORTA COM E SEM ENDOTÉLIO
Fe ACh Fe
Lavagem
30 min100 s
1g
1µM0,05 0,1 0,2 0,5 0,8
Con
trat
ura-
Fen
ilefr
ina
(% C
ontr
ole)
60
80
100
Influência da produção de NO para o efeito vasodilatador do LASSBio-897
N
LASSBio-897 IC50 = 0,46±0,02 µM
Concentração (µM)0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
Con
trat
ura-
Fen
ilefr
ina
(% C
ontr
ole)
0
20
40
LASSBio-897com endotélio LASSBio-897sem endotélio
Zapata-Sudo, G.; Pereira, S. L.; Beiral, H. J. V.; Kummerle, A. E.; Raimundo, J. M.; Antunes, F.; Sudo, R. T.; Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M. (2010) Am. J. Hypertens. 23, 135-141.
Dosagem de GMPc
AVALIAÇÃO DO EFEITO ANTI-HIPERTENSIVO IN VIVO POR VIA ORAL
Variação da pressão diastólica (A) e sistólica (B) de ratos espontaneamente hipertensos tratados com LASSBio-897 (1 mg kg-1, po) durante 14 dias.
Zapata-Sudo, G.; Pereira, S. L.; Beiral, H. J. V.; Kummerle, A. E.; Raimundo, J. M.; Antunes, F.; Sudo, R. T.; Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M. (2010) Am. J. Hypertens. 23, 135-141.
N
LASSBio-897
CARACTERIZAÇÃO DE PROVÁVEL MECANISMO DE AÇÃO DE LASSBio-294 E LASSBio-897
LASSBio-294E
LASSBio-897
CEREP
Diversity Profile
101Alvos Moleculares
Receptores de Adenosina A2A
IC50= 9.5 µM
IC50= 4.6 µM
NECACGS 21680
CARACTERIZAÇÃO DE PROVÁVEL MECANISMO DE AÇÃO DE LASSBio-294 E LASSBio-897
LASSBio-294E
LASSBio-897
CEREP
Diversity Profile
101Alvos Moleculares
Receptores de Adenosina A2A
IC50= 9.5 µM
IC50= 4.6 µM
Receptor A2A
PDB 3EML
Tesch, R.; Sant’Anna, C. M. R.; Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. (2010) Resultados Não Publicados
Jaakola, V. et al. (2008)Science 322, 1211.
CARACTERIZAÇÃO DE PROVÁVEL MECANISMO DE AÇÃO DE LASSBio-294 E LASSBio-897
LASSBio-294E
LASSBio-897
CEREP
Diversity Profile
101Alvos Moleculares
Receptores de Adenosina A2A
IC50= 9.5 µM
IC50= 4.6 µM
Tesch, R.; Sant’Anna, C. M. R.; Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. (2010) Resultados Não Publicados
(PDB 3EML)
CARACTERIZAÇÃO DE PROVÁVEL MECANISMO DE AÇÃO DE LASSBio-294 E LASSBio-897
LASSBio-294E
LASSBio-897
CEREP
Diversity Profile
101Alvos Moleculares
Receptores de Adenosina A2A
IC50= 9.5 µM
IC50= 4.6 µM
Tesch, R.; Sant’Anna, C. M. R.; Barreiro, E. J. & Fraga, C. A. M. (2010) Resultados Não Publicados
(PDB 3EML)
CONCLUSÕESCONCLUSÕES
H
N
H
N
O
O
O
S
H
N
H
N
O
O
O
S
LASSBio-897
● Descoberta de novos protótipos N-acilidrazônicos cardioativos com propriedadescardiotônica e anti-hipertensiva respectivamente,atuando através de mecanismo de ação inovadori.e. modulador do trânsito do Ca++ do retículosarcoplasmático e modulador de receptores deadenosina A2A;● Metodologia sintética permitiu a obtenção dosprotótipos alvo em quantidades multigramas,viabilizando a atual realização de ensaios pré-clínicos.
LASSBio-294
Ar=furila (LASSBio-129)Ar=5’metil-tiofenila (LASSBio-787)Ar=5’bromo-tiofenila (LASSBio-789)Ar=5’nitro-tiofenila (LASSBio-790)Ar=fenila (LASSBio-123)
Importante papel farmacofórico para a
atividade cardiovascular
LASSBio, Faculdade de Farmácia, UFRJ Prof. Carlos Alberto Manssour Fraga,
Prof. Eliezer J. Barreiro,Profa. Ana Luisa Palhares de Miranda,Prof. Carlos Maurício R. de Sant’Anna
Equipe/ColaboradoresEquipe/ColaboradoresDepartamento de Farmacologia Básica e Clínica, ICB, UFRJProfa Gisele Zapata-Sudo,Prof. Roberto Takashi Sudo,Dr. Alexandre Godinho SilvaDr. Juliana M. RaimundoHelen, J. V. Beiral, PGSharlene L. Pereira, PGCarla M. Leal, PGDaniele G. Costa, PG
Prof. Carlos Maurício R. de Sant’AnnaDr. Arthur E. Kummerle
Dra. Fernanda Carla F. BritoDra. Aline Guerra Manssour Fraga
Leandro Louback da Silva, PGRoberta Tesch, G
Departamento de Química, UFALProf. Carlos Alberto de Simone
Prof. Mariano AlvesGivanildo S. da Silva, PG
Tatiana Balliano, PG
Apoio Financeiro:CNPq, FAPERJ,
PRONEX, PENSA-Rio, CAPES
CAMF@2011
Daniele G. Costa, PG
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio/
AgradecimentosAgradecimentosÀ Comissão Organizadora da XVII Escola de Verão em Química Farmacêutica e Medicinal