Tratamento de Carcinoma Diferenciado de Tiróide

Desafios atuais

Carlos Frederico PintoInstituto de Oncologia do Vale

Hospital Regional do Vale do Paraíba

Carcinoma Tiroideano

papilarfolicularmedular anaplásicolinfoma

Tipos histológicos

Célula Folicular

da Tireóide

•Papilar Carcinoma •Folicular pouco•Hurthle Diferenciado

Carcinoma anaplásico

Célula C

Carcinoma Medular da Tireóide

CÂNCER DE TIREÓIDE : TNMTNM (UICC)

Pós-operat

Papilar/Folicular Medular Anaplásico

Estágio <45 anos ≥45 anos QualquerIdade

QualquerIdade

I M0 T1 T1 -

II M1 T2 T2 -

III - T3 T1-3 N1a

T3T1-3 N1a

-

IV - T1-3 N1b T4M1

T1-3 N1b T4M1

Qualquer

Estagiamento e Prognóstico

Sistema prognóstico

AGES e AMESA Age of patientG Tumour GradeM Distant metastasisE Extent of tumourS Size of tumour

Prognóstico

Dois grupos distintos de prognóstico:

Grupo de baixo risco; homem com 40 anos oumenos, mulher com 50 anos ou menos, semdoença a distância (osso ou pulmão).Pacientes mais velhos com carcinoma papilar/folicular intratiroideano, , com invasãocapsular mínima e tumor com menos de 5 cm.

Grupo de alto risco; todos com doençametastáticaTodos pacientes mais velhos com carcinoma papilar/folicular extratiroideano e tumores > 5 cm independente da extensão da doença.

Estratificação de Risco

Baixo Intermediário Alto

Idade <45 a > 45a

Sexo Mulher Homem

Tamanho <4 cm Mix >4 cm

Extensão Intraglandular Extragland

Grau Baixo Alto

Meta dist Ausente presente

Estratificação de Risco MSKCC

Baixo Intermediário alto

% tratado 40 38 22

% morte <1 15 54

Estratificação de Risco

Baixo Intermediário Alto

Idade <45 a > 45a

Sexo Mulher Homem

Tamanho <4 cm Mix >4 cm

Extensão Intraglandular Extragland

Grau Baixo Alto

Meta dist Ausente presente

Pouco diferenciadoTG mal controladaConcentra Iodo MalRecidiva Distante

Bem diferenciadoTG controlada

Concentra Iodo bemRecidiva ganglionar

Supressão de TSH em pacientes com Câncer de Tireóide

Baixo ou indetectável

Suprimido mas detectável

Normal baixo

TSH (mlU/L)

<0,1 0,1 a 0,4 0,5 a 1

Pacientes Persistente ou doença recorrentePaciente de altorisco

Maior partedos pacientes sem evidência de doença

Pacientes derisco muitobaixoSobreviventes de longo termo

TSH IDEALTSH IDEAL

Controvérsias Atuais

Manejo de TG e RAI Conflitantes

Caso 2:TNS, 20 anos (29 anos) 1

03/1999Tiroidectomia total e esv. Funcional:

Carcinoma papilífero Lfn+Scan(4/99): captação em pulmões, mediastino, cervicais (vários), bacia(?)Supressão adjuvante T4

04/1999RAI 150mCi

10/1999RAI diag: captação em axilas, pulmões e cervicais

10/1999RAI 150 mCi

Caso 2:TNS, 20 anos (29 anos) 1

10/2000TC com nódulos

03/2005RAI diag: captação cervical anterior 0,3%

TC estável se comparada com exame de 2000

TG:69,7

05/2005FDG-PET: múltiplos micronódulos disseminados em pulmão, SEM CAPTAÇÃO ANÔMALA

07/2005 12/2005 03/2006 09/2006TG 67,8 TG 43,3 TG 44,9 TG 66,9

Caso 2:TNS, 20 anos (29 anos) 3

02/2006Octreoscan: captação em região cervical e mediastino

02/2007TC Tórax estávelTG 53,1

02/2007 09/2007 01/2008 03/2008TG 53,1 TG 47,99 TG 44,85 TG 133,0

04/2008TC TÓRAX INALTERADAAGUARDA FDG-PET

Tg estimulada pelo TSH é mais sensível que cintigrafia de iodo

256 pcts, tiroidectomia + RAITodos com Tg suprimida < 1Scan:

Sem captação 93%Leito apenas 7%

Tiroglobulina TSH estimuladaNão detectável 82%Detectável 18%

1-10 12%>10 6%

Cailleux et al, 2000

Tireoglobulina TSH estimulada é mais sensível que TSH suprimido

Risco & SeguimentoBaixo Intermediário Alto

Idade <45 a > 45a

Sexo Mulher Homem

Tamanho <4 cm Mix >4 cm

Extensão Intraglandular Extragland

Grau Baixo Alto

Meta dist Ausente presente

US CERVICALTG

TC Tórax / RAIPET-CT

US CERVICAL

TG

Razões para RAI e TG Conflitantes

TG falso positivo e RAI negativo

TG abTecido benigno (contendo tiroidite) em tecido tiroideano residual ou tecido não tiroideanoproduzindo Tg

TG positivo e RAI falso negativoCaptura de iodo deficiente: mutação de NIS, TPO e pendrinaDediferenciação do tumor, produz Tg mas não capta iodoMetástases dispersas muito pequenas Preparo inadequado antes do RAI diagnóstico:

Contaminação da dietaElevação do TSH insuficiente

Fatourechi : RAI Terapêutico empírico em paciente RAI negativo

24 pacientes com doença RAI negativo mensurável, previamente tratados com RAI;Apenas 2/24 captaram dose terapêutica;Sem benefício avaliável para esse grupo de pacientes com doença mensurável.

Benefício da RAI empírica

RAI Seguimento

Pacientes 42 28

Scan+ 71% -

Fup mediano 6,7 anos 7 anos

TG - 29% 68%

Mortes 1 0

Progressão 0 3

Pacini, et al , 2001

Qual o resultado para o paciente com TG+ e scan negativo?

Invasão de tecido mole prognóstico apenas para TG+ e Scan- em 1 ano42 pac: supressão do TSH apenas

Fup mediano de 6 anosTG mediana cai de 9,3 para 1,6 em 1 anoRemissão completa em 74%

Scan negativoTg estimulada < 2Sem doença palpável ou radiológica

Prognóstico ruim para metástases RAI negativas em doença diferenciada

Grupo 1: <40 anos, metástases micronodulares(RAI + em geral)Grupo 3: >40 anos, micronodular ou <40 macronodularGrupo 2: >40 anos, macronodular ou metástases ósseas (RAI – em geral)

Durante et al 2006

ATA Guidelines

R62. para muitos pacientes, a doença metastática é lentamente progressiva e pode ser seguida conservadoramente com supressão do TSH com mínima evidência de progressão sintomática ou radiológica... Considerar referir para estudo clínico.

Cooper 2006

ATA Guideline

R78. Terapia empírica com iodo radioativo (100-200 mcl) pode ser considerado em pacientes com Tgem elevação ou elevada onde o scan diagnóstico não revelou um potencial foco de tumor.

Cooper 2006

Doença Iodo Refratária

25-50% dos tumores mestastáticosperdem habilidade de concentrar iodo

Correlaciona-se inversamente com a avidez ao PET-CT

Caso 1: MIPS, 52 anos

11/2003Tiroidectomia total + esv func: carcinoma papilíferoGII, 3 lnf +RAI 100mCi, captação 0,8%Supressão TSH c/ T4

03/2008TC multislice tórax: nódulo pulmonar e lesão em T10Tg= 63,0; Ab negativos Não testado com TSH estimulado

05/2008FDG-PET captação em:

linfonodos cervicais (SUV 2,9)Mediastinais (SUV 4,7)Paratraqueal (SUV 3,6)

08/2008Cirurgia mediastinal e cervical

PET-CT X RAI & Metástases

Robbins et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(2):498–505

FDG X Estágio Clínico

Robbins et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(2):498–505

Caso 1: LHLO, 33 anos (39 at.)1

10/2002Tiroidectomia total + esv funcionalCarcinoma papilífero GII, multifocal, 8lfn+Supressão adjuvante T4

11/2002RAI 100mCi com captação residual 1,7% cervical anterior

06/2005RAI Captação cervical anterior 1,5%

03/2006RAI sem captação

Caso 1: LHLO, 33 anos (39 at.) 2

06/2008TG 121,0 estimuladaTSH 182,2Ac anti TG <20

06/2008RAI com estímulo de TSH endógeno negativa

08/2008FDG-PET: negativa, sem áreas metabólicas anômalasFDG-PET com estímulo de TSH(??)

GENES E EXPRESSÃO GÊNICA

Transporte iônico pelaCélula Folicular TiroidianaClO4

-, SCN-

Sangue

I- organificação

Propiltiouracil (PTU) bloqueia a iodinaçãoda tiroglobulina

ColóideI-

NaI symporter (NIS)

Peroxidase tirodiana (TPO)

Retinóides

Rediferenciação do receptor NIS13-cis RA 1,0 mg/kg x 3m em 25 pacientesTPT(40%); TFT (52%), TCH(8%)68% com metástase distanteAumentou captação em 8%Aumentou Tg em 12%Toxicidade G I/II: 70%

Ácido Retinóico e Célula Folicular Tiroideana

Estudos Clínicos AR

Subtipos Moleculares

B-RAF V600E 40% dos TPTRET/PTC 25% dos TPTRAS 20% dos TFTPAX8-PPARy 45% dos TFT

RET 100% dos TMT here40% dos TMT esp

p53 Anaplásicos

Genótipo-Fenótipo em Tumor Papilar

RET/PTC1 TPT clássicoprogressão rara p/ CIT

RET/PTC3 Variante sólida do TPTRAS Variante folicular do TPT

Propensão meta pulmonarDiss. Linfática infrequente

BRAF Var. clássica/colunarTPTApresentação avançadaMais invasivoAlto risco de progressão p/

t. indiferenciado

RET-TRKNRAS-HRAS

BRAF

NRAS-HRASBRAF

PIK3CA?

NRAS-HRASBRAF

PIK3CA

PTEN (-/+)Germline

NRAS-HRASPAX8-PPARy

NRAS-HRASPIK3CA?

% pacts. >80% ~10% 1-5%

Avidez RAI ++++ + -

FDG-PET +/- +++ ++++

Sobrevida Normal 3,5 anos 6-8 meses

TPD

FolT

PapT TAT

TPD

VEGF e Câncer de Tireóide

Expressão de VEGF está associado a tumor primário grande, alta taxa de recidiva local e distante, e SLR menorVEGF sérico é significativamente maior em pacientes com doença recorrente/metastática quando comparado com SEDMOAb anti-VEGF inibe o crescimento de tumores papilares e anaplásicos “in vivo”

Inibidores de Quinases Relevantes Para o Carcinoma de Tireóide

Terapias Alvo Dirigidas em Carcinoma de Tireóide

Sorafenib (Gupta-Abramson, JCO 2008)

Sorafenib (Gupta-Abramson, JCO 2008)

Sorafenib resposta (Gupta-Abramson, JCO 2008)

Axitinib: resposta após (Cohen, JCO 2008)

Axitinib (Cohen, JCO 2008)

Axitinib (Cohen, JCO 2008)

( AMG 706 )

Condições clínicas pré tratamento (Sherman, NEJM 2008)

Waterfall plot AMG 706 (Sherman, NEJM 2008)

IMPRESSÕES

Controvérsias pendentes sobre o impacto do RAI (diag. e terap.)!?!?!Relevante papel para a FDG-PET !!!Novos agentes em franca expansão para os poucos pacientes com evidente progressão:

AxitinibSorafenib (NEXAVAR®)Motesanib - AMG 706Lenalidomida (REVLIMID®)

Carlos F. Pintocarlosfpinto@hotmail.com

Slides adicionais

Estratégia de Tratamento InicialDiagnóstico de Câncer de Tireóide

CIRURGIA

LobectomiaIstmusectomia

TiroidectomiaTotal

Ablação RAI

CANCER DE TIREÓIDEcarcinoma bem diferenciado da tireóide

Tratamento

CirurgiaDLNProcedimento

1. T > 15 mm: DLN central “en bloc”2. Limited LN + (extra thyroid) or palpable LN:

functional Cx/M LND (unilateral) 3. Extensive LN + (extra thyroid): radical Cx/M

LND(unilateral or bilateral, ± thymectomy)

TratamentoTerapia Adjuvante

1. Supressão do TSHT4 reiniciado após ablação com RAI150-200 mcg/dia (2mcg/kg)níveis séricos (a) HR: < 0.1 µIU/mL

(b) LR: 0.1 – 0.4µIU/mLSem benefício comprovado de sobrevida

CANCER DE TIREÓIDEcarcinoma bem diferenciado da tireóide

CANCER DE TIREÓIDEcarcinoma bem diferenciado da tireóide

TratamentoTerapia Adjuvante

2. RAIi. Ablação com RAIPara todos pacientes após TT/NTT, excetoa) jovem, mulher com primário oculto <

15 mmb) Tiroidectomia parcial

CANCER DE TIREÓIDEcarcinoma bem diferenciado da tireóideTratamentoTerapia Adjuvante

2. RAIi. Ablação com RAI

Rationalea) Ablação de tecido tiroideano residual e

carcinoma adjacente microscópicob) Ensaio de TG mais específicoc) ↓ 2’ CAd) ↑ TSH aumenta captação do RAI e) Scans com Radioisótopos mais sensíveis para

tumores

CANCER DE TIREÓIDEcarcinoma bem diferenciado da tireóide

TratamentoTerapia Adjuvante

2. RAIi. Ablação com RAI

Contra indicaçõesa) Recusab) Performance clínica ruimc) Paciente não cooperativod) Incontinência urinária intratávele) Gravidez

CANCER DE TIREÓIDEcarcinoma bem diferenciado da tireóide

TratamentoTerapia Adjuvante

2. RAIi. Ablação com RAI

Preparação1) 6/52 dias de pós operatório2) TG antes do RAI3) Dieta livre de iodo por 2/52 dias4) Teste de gravidez e anticoncepcionais5) Sem reposição de T3/4

CANCER DE TIREÓIDEcarcinoma bem diferenciado da tireóide

TratamentoTerapia Adjuvante

2. RAIi. Ablação com RAI

Procedimento1) 75-150 mCi (2,775-5,550 MBq) – controversial2) Admissão por 1-2 dias (físico confere)3) Cateter urinário se mulher (dose ovariana – 0.3

cGy/mCi)4) NSAID/paracetamol ou esteróides para dor5) Precauções pós-operatórias(em casa/hospital)