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DIABETES MELLITUS PÓS TRANSPLANTE RENAL
Neste capítulo, abordaremos os dados epidemiológicos, fisiopatologia e tratamento
da nefropatia diabética, com enfoque ao Diabetes Mellitus Pós-Transplante Renal.
Diabetes Mellitus é uma doença com incidência e prevalência crescentes por todo
o mundo. É a principal causa de Doença Renal Crônica em estágio final (DRET) em
países desenvolvidos, 2a causa no Brasil.
Diabetes Mellitus Pós-Transplante (DMPT) ou, em inglês, NODAT (New-Onset
Diabetes After Transplantation), por semelhança ao diabetes mellitus, está associado
a altas taxas de morbimortalidade, principalmente doença cardiovascular e infecções,
que também são as principais causas de mortalidade dos pacientes transplantados.
O termo foi recentemente atualizado para contemplar as consequências
fisiopatológicas do transplante no metabolismo glicêmico, englobando apenas os
pacientes diagnosticados com diabetes após o transplante1.
A hiperglicemia é muito comum no período inicial pós-transplante, detectável em
aproximadamente 90% dos receptores de rim nas primeiras semanas2,3, com
permanência de 30-45% de hiperglicemia ao final de 1 ano. É importante identificar a
hiperglicemia pós-transplante transitória, pois é um fator de risco importante para
DMPT subsequente4, evitando assim, rotular a maioria dos receptores de rim como
diabéticos.
Informações a respeito de sua incidência são díspares devido às diferentes
definições prévias de diabetes pós-transplante, variando de 7-24% nos primeiros 3
anos pós-transplante8,9. A incidência, entretanto, vem reduzindo, partindo de um valor
tão alto quanto 46% em um artigo publicado em 197911 e com referências mais
recentes com valores mais baixos com base nos dados de Registro de Transplante
de Órgãos e Transferência de Rede / Registro Científico de Destinatários de
Transplantes (OPTN / SRTR), a prevalência de NODAT no final do primeiro ano do
transplante parece ter diminuído de 12% em 2005 para aproximadamente 5% em
201212.
FATORES DE RISCO
Os principais fatores de risco são divididos entre os fatores tradicionais e os
específicos relacionados ao transplante:
Tradicionais
- Idade acima de 40 anos;
- Índice de Massas Corporal (IMC) > 30 kg/m2;
- Etnias Afroamericana e Hispânica;
- História familiar de diabetes;
- Diabetes Gestacional.
Específicos
- Medicações: inibidores de calcineurina, corticóides e inibidores da mTOR;
- Infecções por HCV e CMV;
- Mismatch HLA;
- Doador falecido do sexo masculino;
- Hipomagnesemia;
- Receptor com Doença Renal Policística Autossômica Dominante.
Como o enfoque deste capítulo é na doença pós-transplante, não abordaremos os
fatores de risco clássicos do Diabetes Mellitus, iremos nos ater apenas ao fatores
relacionados ao transplante.
O corticoide faz parte do arsenal das drogas imunossupressoras amplamente
usadas no transplante renal. É conhecida a relação positiva entre dose de prednisona
e incidência de diabetes pós-transplante, devendo ser usada em baixas doses13 e
com desmame precoce da medicação no pós-operatório14,15. Não usar corticóide
parece não ter diferença em relação à incidência de diabetes em relação ao uso em
dose baixa com desmame precoce, como mostrou o estudo ADVANCE, que
randomizou 1081 pacientes em 2 grupos (corticoide em dose baixa com desmame
precoce versus não usar corticóide no pós-operatório), cujas incidências foram (17,4
x 16,6%) com p 0,579 (não significativo)10.
Os inibidores de calcineurina tem um efeito diabetogênico em seu uso a longo
prazo16, sendo mais importante o efeito do tacrolimus sobre a glicemia17, com
incidência de 10% contra 3% nos pacientes que usam ciclosporina18. Ambos os
inibidores da calcineurina causam toxicidade reversível para as ilhotas pancreáticas
e podem afetar diretamente a produção da insulina19. Algumas evidências sugerem
que o tacrolimus causa maior edema e vacuolização das células das ilhotas
pancreáticas20. Essa toxicidade é dose dependente, sendo mais importante com
concentração das drogas mais altas, por exemplo, quando a concentração sérica de
tacrolimus [TAC] > 15 ng/mL21.
O sirolimus também tem efeito diabetogênico, porém com menor efeito em relação
a um inibidor de calcineurina, sendo contraindicada a conversão da
imunossupressão22, apenas pensando no efeito metabólico.
Azatioprina e micofenolato não são diabetogênicos, inclusive os esquemas de
imunossupressão com essas drogas usam menos corticóide e, por isso, possuem
risco relativo 16% menor de desenvolver DMPT9.
Com uma prevalência mundial de 6% a 40% entre pacientes com doença renal
terminal, a infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) é uma causa importante de
comorbidade em receptores de transplante de rim, dentre elas o diabetes pós-
transplante. Infecção crônica por HCV aumenta em até 4 vezes o risco de diabetes
pré ou pós transplante25, devido à disfunção das ilhotas pancreáticas induzida pelo
vírus, resistência insulínica secundária pela hepatopatia e alteração do metabolismo
da glicose. Atualmente estão surgindo terapias com antivirais de ação direta,
proporcionando a oportunidade de efetivamente curar a infecção crônica por HCV e
reduzir a carga de complicações hepáticas e extra-hepáticas do HCV. Com a
possibilidade de erradicação viral com os antivirais de ação direta, a infecção pelo
HCV tornou-se um fator de risco modificável26.
A infecção por citomegalovírus (CMV) também foi relatada em aumentar o risco de
NODAT. Em um estudo, a infecção por CMV assintomática foi associada a uma
liberação de insulina mediana mais baixa e um risco aumentado em quatro vezes de
NODAT27.
Em alguns estudos, foi encontrada associação entre o número de mismatches HLA,
mismatch do alelo DR e fenótipo HLA-B27 e incidência de DMPT. Rins de doadores
falecidos do sexo masculino também compõe um fator de risco.
Hipomagnesemia tem sido associada à resistência insulínica e diabetes em
pacientes não transplantados. Estudos na população transplantada renal
confirmaram essa associação, sendo que a redução do magnésio sérico em 0,24
mg/dL aumenta a chance em 24% do paciente desenvolver DMPT (RR 1,24, IC 95%:
1,05-1,46)28. A hipomagnesemia, porém, pode ser um efeito colateral do uso de
inibidores de calcineurina. O magnésio sérico medido pré-transplante não previu os
níveis de magnésio pós-transplante.
Pacientes com DRPAD tem aumento da resistência à insulina e podem ter maior
chance de adquirir DMPT, porém há poucos dados na literatura que comprovem essa
associação29.
DIAGNÓSTICO
Hoje em dia, o diabetes pós-transplante é encarado como a mesma doença que
incide em pacientes não transplantados, usando também os mesmos critérios
diagnósticos estabelecidos pela Standards of Medical Care in Diabetes - American
Diabetes Association (ADA - 2018)5, como a seguir:
- Sintomas de diabetes + glicemia aleatória ≥ 200 mg/dL. Os sintomas incluem
poliúria, polidipsia e perda de peso inexplicável.
- Glicemia de jejum ≥ 126 mg/dL. O jejum é definido como não haver ingestão
calórica por pelo menos oito horas. Glicemia de jejum anormal deve ser
confirmada.
- Teste de tolerância oral à glicose (TTOG) com glicemia de duas horas ≥ 200
mg/dL. O teste deve ser realizado conforme descrito pela OMS, utilizando uma
carga de glicose contendo o equivalente a 75 g de glicose dissolvida em água.
É considerado o exame padrão-ouro para o diagnóstico, sendo mais sensível
do que a glicemia de jejum e a hemoglobina glicada6, porém esse teste é pouco
prático e geralmente não é praticado pelos grandes centros para screening do
paciente transplantado7.
(Tabela retirada de Standards of Medical Care in Diabetes - American Diabetes
Association - 2018)
A Hemoglobina Glicada (HbA1c) não é recomendada para o diagnóstico antes de
3 meses após o transplante, pois o teste pode não ser válido até que nova
hemoglobina tenha sido sintetizada e glicosilada durante o período apropriado de 3
meses no cenário pré-diabético do pós-transplante. Após três meses do transplante,
uma HbA1c ≥ 6,5% pode ser usada para diagnosticar diabetes pelos critérios ADA, e
HbA1c de 5,7-6,4% é consistente com estado pré-diabético5. Muitas vezes, o
diagnóstico é acompanhado da presença de albuminúria > 300 mg/24h.
FISIOPATOLOGIA
Após o desenvolvimento do DM, ocorre hiperfiltração glomerular por causa do efeito
indireto vasodilatador da glicose sobre a arteríola aferente. Ocorre também aumento
da reabsorção tubular proximal de sódio por causa do aumento da pressão oncótica
dos capilares peritubulares (há hiperfiltração glomerular). Há aumento do tamanho
dos rins através de estímulo por citocinas e fatores de crescimento liberados pelo
endotélio lesado, com proliferação mesangial, de alças capilares (aumenta área de
filtração), hipertrofia e proliferação de células tubulares.
Pela lesão da MBG e dos podócitos, há microalbuminúria persistente, que perpetua
o ciclo de lesão renal. A presença de HAS adjunta é fator de risco para progressão
da DRC, por mecanismos diversos que levam à ativação do SRAA e do SNS e
alterações macrovasculares. Ocorre diminuição da complacência das artérias,
diminuição do descenso noturno da PA e aumento da HAS sistólica isolada no DM.
O SRAA está ativado pela hiperglicemia e proteinúria, apesar do nível da renina
estar baixo, é relativamente alto. Como o calcitriol suprime o SRAA, nos DRC há
perda desde feedback negativo devido à diminuição da produção da 1,25-
hidroxivitamina D3 pelos rins.
DESFECHOS CLÍNICOS
O diabetes tem impacto negativo sobre a sobrevida do paciente, com aumento da
mortalidade cardiovascular e infecções, além da redução da sobrevida do enxerto
pelo desenvolvimento de nefropatia diabética a longo prazo. Em um estudo, por
exemplo, a sobrevida do enxerto após 12 anos foi de 48 e 70% naqueles pacientes
com e sem DMPT, respectivamente, associado a um RR de perda do enxerto de
3,7230.
As complicações observadas em pacientes diabéticos não transplantados também
são observadas naqueles que desenvolvem DMPT. Isso foi demonstrado em um
estudo retrospectivo com 4105 pacientes que desenvolveram DMPT por 3 anos pós-
transplante. As principais complicações foram, em ordem decrescente: complicações
neurológicas (16,2%), complicações oftálmicas (8,3%), cetoacidose (8,1%),
hipoglicemia (7,3%) e hiperosmolaridade (3,2%)31.
Além disso, o diabetes pós-transplante também aumenta o risco de rejeição aguda,
independente da mortalidade, provavelmente devido ao desenvolvimento de
nefropatia diabética a longo prazo e à tendência de usar um regime imunossupressor
menos diabetogênico30,32. Há, portanto, que se ponderar entre o risco de desencadear
diabetes e o risco de rejeição do enxerto para se prescrever o esquema de
imunossupressão adequado.
Em uma coorte, 37448 pacientes com DMPT foram seguidos por 1,5 ano,
separados por grupos para comparar os desfechos clínicos entre as complicações do
diabetes e a rejeição do enxerto33. Os dados mostraram que rejeição aguda foi
associada com risco aumentado de perda do enxerto censurado por morte (RR 1,77;
IC 95%, 1,53-2,05; P < 0,001), enquanto que tanto o diabetes pré-transplante quanto
o DMPT não mostraram aumento de risco ao enxerto. Embora limitado pelo curto
tempo de acompanhamento, este estudo sugere que a rejeição aguda é o fator
potencialmente modificável mais significativo na sobrevida do enxerto e reitera a
importância de manter uma imunossupressão adequada para prevenir a rejeição,
mesmo à custa do desenvolvimento de diabetes.
MANEJO CLÍNICO
O manejo inclui a avaliação pré-transplante do estado glicêmico do paciente e os
fatores de risco para diabetes, o monitoramento pós-transplante regular, a
consideração da modificação da terapia imunossupressora com base na tolerância à
glicose e a terapia do diabetes mellitus. O acompanhamento de outros fatores de risco
cardiovasculares como hipertensão e dislipidemia assim como o aconselhamento
sobre dieta, atividade física e perda de peso também são necessários.
A administração de estatinas e o uso de bloqueadores de receptor de angiotensina
ou inibidores da enzima conversora de angiotensina podem estar associados a um
risco diminuído de NODAT34. Os estudos em pacientes diabéticos não transplantados
ONTARGET e VA NEPHRON-D não mostraram benefício do bloqueio duplo para
controle da proteinúria em diabéticos, mas concluíram que há maior risco de
hipercalemia, LRA e progressão para DRCT.
O uso prolongado de sulfametoxazol-trimetoprim como profilaxia para
pneumocistose também pode reduzir o NODAT através de uma ação semelhante a
sulfonilureia35. É aconselhável evitar o esquema imunossupressor com drogas
diabetogênicas, como azatioprina + tacrolimus23 e tacrolimus + sirolimus24, sempre
que possível, levando em consideração o risco imunológico e o risco de rejeição do
enxerto.
À medida que progride a disfunção do enxerto, diminui a HbA1c devido à anemia,
menor meia-vida das hemácias e deficiência de ferro, tornando esse método de
controle glicêmico menos confiável. O uso de estimuladores da eritropoiese tendem
a subestimar o valor devido à formação maciça de células jovens. Apesar dessas
interferências, a HbA1c ainda é um preditor de mortalidade em diabéticos. Uma
alternativa sendo estudada é a albumina glicada.
TRATAMENTO
A dose de insulina deve ser reajustada à medida que progride a DRC, devido à sua
eliminação renal. A metformina pode ser usada apenas com TFG > 30ml/min, mas
sua dose deve ser reduzida com TFG < 45 ml/min devido ao risco de acidose lática.
Sulfoniluréias: são agentes secretores com diferentes vias de excreção, as quais
devemos ficar atentos. A glibenclamida tem eliminação e é proibida na população
DRC devido à alta incidência de hipoglicemia. Gliclazida, glimepirida e glipizida
podem ser usadas pois tem metabolismo hepático mas ainda assim oferecem risco
aumentado de hipoglicemia na DRC avançada.
Meglitinidas: assim como as sulfonilureias, são agentes secretagogos. A
repaglinida na dose inicial de 0,5 mg/dia é segura, pois também tem metabolização
hepática; nateglinida é contra-indicada.
Tiazolidinediononas (rosiglitazona, pioglitazona): são contraindicados nos
pacientes renais crônicos, principalmente nos pacientes com doença cardíaca, pela
associação com edema e insuficiência cardíaca36.
Análogos GLP-1: contra-indicados em DRC.
Gliptinas (inibidores DPP-4): não são agentes de primeira linha para o tratamento
do DM e os dados em pacientes renai crônicos são escassos, entretanto, podem ser
usadas como associação com sulfonilureia ou metformina. A sitagliptina deve ser
corrigida (50% dose com TFG < 50 ml/min; 75% dose com TFG < 30 ml/min) e
linagliptina não corrige dose.
Inibidores de SGLT-2: inibem a reabsorção de glicose do túbulo proximal, gerando
glicosúria, perda de peso e melhora do controle glicêmico. ão há dados com pacientes
transplantados, porém a droga deve ser evitada em pacientes com TFG < 30 ml/min.
Pacientes que não atingem o alvo terapêutico com as medicações orais, devem
receber insulina. A dose da insulina deve ser a mesma em pacientes com TFG > 50
ml/min. Porém, em pacientes com TFG entre 10 e 50 ml/min, devemos reduzir a dose
diária de insulina em 25% e em pacientes com TFG < 10 ml/min, devemos prescrever
50% da dose basal de insulina.
A tendência à hipoglicemia da DRC é devido à diminuição da gliconeogênese renal,
acentuada nos usuários de insulina, pois ocorre menor filtração e secreção tubular e
menor reabsorção e degradação pelos capilares peritubulares. A uremia também
contribui gerando resistência insulínica.
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