HCSR

Mariana Xavier da Silva MaranaEndocrinologia Pediátrica

Introdução HCSR defeitos hereditários enzimáticos na biossíntese do

cortisol.

Autossômica recessiva.

cortisol plasmático ACTH estimulo crônico das SR hiperplasia funcional desvio da produção hormonal esteróides adrenais

A maioria dos pacientes defeito na 21-hidroxilação.

HCSR

A incidência de HCSR é estimada em 1:14.500 nascidos vivos, com estudos variando de acordo com o grupo étnico estudado de 1:28.000 até mesmo 1:1.000.

A incidência de carreadores heterozigóticos assintomática é de 1:60-80.

HCSR

As supra-renais sintetizam, a partir do colesterol, três tipos de hormônios :

mineralocorticóide, glicocorticóide esteróides sexuais

Mineralocorticóide (aldosterona)

GlicocorticóideGlicocorticóide (cortisol)(cortisol)

Andrógenos Andrógenos DHEADHEA--S e androstenedionaS e androstenediona

HCSR

HCSR: cortisol plasmático ACTH (estímulo crônico SR) hiperplasia funcional

de metabólitos intermediários pré-bloqueio enzimático

dos metabólitos pós-bloqueio desvio na produção hormonal.

HCSR

mutações recessivas nos genes codificadores das enzimas que fazem parte da síntese de cortisol.

manifestações deficiência do cortisol deficiência da aldosterona

acúmulo de precursores (DHEA)

consequências da HCSR ambiguidade genital (fetos e crianças do sexo feminino)

Forma clássica: • Perdedora de sal 75% casos • Virilizante simples (não perdedora de sal) 25% casosForma não clássica: tardia (pubarca precoce 6-8 a)

QUADRO CLÍNICO

Variável:depende se há deficiência de outros esteróides adrenais

do acúmulo dos precursores proximais ao bloqueio enzimático

do desvio do metabolismo adrenal para outras vias metabólicas

biossíntese de androgênios ou de mineralocorticóides

do grau de deficiência enzimática.

Defeitos enzimáticos parciais produzem distúrbios menos severos que podem manifestar-se na infância tardia ou na idade adulta e são responsáveis pelas formas não clássicas da doença.

Sinais e Sintomas HCSRSINAIS• Palidez cutânea• Pulso fino• Cianose de extremidades

• Hipotensão• Taquipneia• Perda de peso• Queda da velocidade de crescimento

SINTOMAS• Vômitos• Dor abdominal• Fraqueza muscular• Anorexia• Cefaléia• Virilização genital• Pubarca precoce

ESTEROIDOGÊNESEColesterol-face mitocondrial externa

Colesterol-face mitocondrial interna

Pregnenolona

Progesterona

Deoxicorticosterona (DOCA)

Corticosterona

18-OH Corticosterona

Aldosterona

Star

20, 22 - desmolase (CYP11A1)

17 - Hidroxilase (CYP17) 17-OH

Pregnenolona

CYP173-HSD

21-Hidroxilase(CYP21)

11-Hidroxilase (CYP11B1)

18-Hidroxilase (CYP11B2)

18-Oxidase (CYP11B2)

17-OH Progesterona

3-HSD

11-Deoxicortisol (S)

Cortisol

CYP21

CYP11B1

CYP17 DHEA

Androstenediona

3-HSD

17-HSD

Testosterona

Estrona

AromataseCYP19 CYP19

Estradiol

CYP17

Hiperplasia Congênita de Supra-Renal / Deficiência de 21-Hidroxilase

ESTEROIDOGÊNESEColesterol-face mitocondrial externa

Colesterol-face mitocondrial interna

Pregnenolona

Progesterona

Deoxicorticosterona (DOCA)

Corticosterona

18-OH Corticosterona

Aldosterona

Star

20, 22 - desmolase (CYP11A1)

17 - Hidroxilase (CYP17) 17-OH

Pregnenolona

CYP173-HSD

21-Hidroxilase(CYP21)

11-Hidroxilase (CYP11B1)

18-Hidroxilase (CYP11B2)

18-Oxidase (CYP11B2)

17-OH Progesterona

3-HSD

11-Deoxicortisol (S)

Cortisol

CYP21

CYP11B1

CYP17 DHEA

Androstenediona

3-HSD

17-HSD

Testosterona

Estrona

AromataseCYP19 CYP19

Estradiol

CYP17

HCSR deficiência da 21 OH

deficiência da 21-hidroxilase não ocorre a produção de níveis adequados de cortisol ↑ ACTH estimulação crônica do córtex supra-renal hiperplasia da glândula e aumento na produção dos precursores do cortisol e dos andrógenos.

Hiperplasia Congênita de Supra-Renal / Deficiência de 21-Hidroxilase

Incidência - 1:15.000 nascidos

Autossômico recessivo - Ligado ao complexo HLA

Gene CYP21/Cromossomo 6p21.3

Codifica a enzima microssomal 21-hidroxilase

Mutações, deleções, conversões gênicas

Características Clínicas da Deficiência de 21-Hidroxilase Diagnóstico - Primeiro mês de vida (do 4 dia a segunda

semana de vida)

Genitália ambígua no sexo feminino

Desidratação grave-choque

Hiponatremia, hipercalemia, hipoglicemia

17-OHProgesterona >20.000ng/dL (200ng/ml)

Aumento da atividade plasmática da renina

HCSR deficiência de 21 OH Excesso de andrógenos no sexo feminino virilização pré-natal

em graus variados (a partir do 3 mês de IG), com a presença de genitália ambígua (GA) ao nascer dificuldades e erros na definição sexual.

A HCSR é responsável por aproximadamente 50% dos casos de GA.

Sexo masculino virilização da genitália ocorre mais tardiamente e o diagnóstico no período neonatal só é feito nos casos em que a síndrome perdedora de sal está associada, com alto índice de mortalidade antes que esse diagnóstico seja feito.

•

HCSR deficiência de 21 OH

forma perdedora de sal defeito na síntese dos mineralocorticóides hipoaldosteronismo precoce e grave (75% dos casos) deficiência na retenção de sódio quadro de desidratação hiponatrêmica grave, desproporcional às perdas aparentes (frequentemente vômitos) e persistente perda de peso.

HCSR FCPS representa grande risco de vida para a criança a partir dos primeiros dias.

Crescimento somático rápido com fusão epifisária precoce e baixa estatura final em ambos os sexos.

Em ambos os sexos o diagnóstico tardio e o tratamento inadequado, podem levar a uma maturação do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas, com desencadeamento de uma puberdade precoce verdadeira que pode antecipar a fusão epifisária e agravar ainda mais a baixa estatura.

Diagnóstico consanguinidade entre os pais

existência de casos semelhantes na família

irmãos com precocidade sexual

história de falecimento de um ou mais irmãos nos primeiros meses de vida com diagnósticos suspeitos (p.ex. choque séptico) e possível crise adrenal (vômitos, palidez, cianose, hipotensão e choque) sugere a hipótese de HCSR na forma perdedora de sal

Diagnóstico criança com GA em qualquer idade, mas especialmente

o recém-nascido

todo lactente com história de desidratação com vômitos e incapacidade para ganhar peso nos primeiros meses de vida deve ter sua genitália externa cuidadosamente examinada, nas crianças do sexo masculino, a genitália externa, em geral, é completamente normal.

A confirmação diagnóstica dosagem plasmática dos precursores metabólicos, especialmente a 17OHP e dos andrógenos elevados (androstenediona, testosterona).

Diagnóstico Laboratorial• 17 OHP• Testosterona• DHEA• Androstenediona• ACTH• Sódio• Potássio• Glicose• Aldosterona• Atividade plasmática de renina

HCSR deficiência de 21OH

A intensidade da deficiência da 21OH determina as diferentes formas clínicas:

75% FPS 25% FVS FNC deficiência leve, quadro clinico menos

acentuado e mais tardiamente

CYP21A2 Gene que codifica a enzima 21-hidroxilase CYP21A2, está localizado no

braço curto do cromossomo 6, juntamente com o seu pseudogene altamente homólogo CYP21A1P.

A alta homologia entre os genes CYP21 e a organização dos genes duplicados em cadeia nesta região do cromossomo favorecem o emparelhamento desigual durante a meiose e, consequentemente, a ocorrência de eventos de crossing over desiguais, podendo gerar alelos duplicados ou deletados.

Através do emparelhamento desigual destes genes, também podem ocorrer eventos de conversão gênica, com transferência de sequências deletérias do pseudogene para o gene ativo.

As mutações mais frequentes na HCSR-21OH são as de ponto. Mais de 65 mutações de ponto foram descritas no gene CYP21A2, das quais 15 são mutações também encontradas no pseudogene, que são transferidas para o gene ativo através de processos de micro-conversão gênica, enquanto que as demais representam eventos mutagênicos casuais.

Correlação do genótipo com o fenótipo 3 grupos de acordo com a atividade enzimática – quadro

clínico: Grupo A: atividade enzimática ausente ou mínima, até

2% FPS Grupo B: 3-7% atividade FVS Grupo C: atividade enzimática residual > 18% FNC

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL:

FORMA CLÁSSICA:

Elevação da 170HP, que geralmente está dez vezes maior que os valores normais para idade, não sendo necessário teste estímulo com ACTH.

Na forma perdedora de sal há acidose metabólica hiponatrêmica e hipercalêmica, além de aumento da atividade da renina plasmática.

FORMA NÃO CLÁSSICA:

Resposta exagerada acima de 1200 ng/dl de 170HP, após teste estímulo com ACTH

Aumento do Sulfato de Dehidroepiandrosterona(SDHEA).

Pode haver aumento de testoterona.

Teste da Cortrosina 250 mcg EV (17OHP basal e após 60 min) ACTH

17 OHP 60 min após teste de estimulação com ACTH

<2 ng/ml ou <200 ng/dL

Sem doença

2-10 ng/ml ou 200-1000 ng/dL

portador

10-100 ng/ml ou 1000-10.000 ng/dL

HCSR FNC

>100 ng/ml ou >10.000 ng/dL

HCSR FC

Tratamento da HCSR Deficiência de 21-Hidroxilase Hidratação Reposição de glicocorticóide Succinato de Hidrocortisona IV Dose: Ataque - 5 a 10mg/Kg

Manutenção - 25mg/m²/dia3X

Acetato de Hidrocortisona VO Manutenção – 10 a 15mg/m²/dia/2 a 3X

Reposição de Mineralocorticóide VO 9-fluor-hidrocortisona - 50 a 150g

Tratamento

suprimir a produção excessiva de ACTH administração de doses substitutivas de glicocorticóide

acetato de hidrocortisona, na dose inicial de 7-10 mg/m2/dia divididas em três tomadas por via oral, com a maior dose pela manhã, ou

prednisona em dose equivalente (2-2,5 mg/m2/dia) divididas em duas tomadas por via ora,

momentos de estresse, na vigência de doenças febris ou traumatismo grave, as doses de glicocorticóide devem ser aumentadas.

forma perdedora de sal associação do mineralocorticóide (Florinefe®) deve ser iniciada imediatamente (comprimidos de 0,1 mg de 9-a-fluorcortisol) na dose de 0,05 a 0,3 mg/dia, via oral.

correção cirúrgica da genitália deverá ser feita, sempre que necessária, já nos primeiros meses de vida, por cirurgião experiente.

aconselhamento genético da família e acompanhamento das próximas gestações, para detecção e tratamento precoce de outras crianças acometidas.

tratamento pré-natal é possível e, quando iniciado em tempo hábil evita a virilização (ambiguidade sexual) dos fetos femininos.

Hiperplasia Congênita de Supra-Renal / Deficiência de 11-Hidroxilase

ESTEROIDOGÊNESEColesterol-face mitocondrial externa

Colesterol-face mitocondrial interna

Pregnenolona

Progesterona

Deoxicorticosterona (DOCA)

Corticosterona

18-OH Corticosterona

Aldosterona

Star

20, 22 - desmolase (CYP11A1)

17 - Hidroxilase (CYP17) 17-OH

Pregnenolona

CYP173-HSD

21-Hidroxilase(CYP21)

11-Hidroxilase (CYP11B1)

18-Hidroxilase (CYP11B2)

18-Oxidase (CYP11B2)

17-OH Progesterona

3-HSD

11-Deoxicortisol (S)

Cortisol

CYP21

CYP11B1

CYP17 DHEA

Androstenediona

3-HSD

17-HSD

Testosterona

Estrona

AromataseCYP19 CYP19

Estradiol

CYP17

Hiperplasia Congênita de Supra-Renal/ Deficiência de 11-Hidroxilase

Incidência - 1:100.000 nascidos Autossômico recessivo Genes envolvidos:1) CYP11B1/Cromossomo 8q24.3

deficiência 11ß-OHase2) CYP11B2/Cromossomo 8q24.3

deficiência Aldosterona Sintetase3) CYP11B1/CYP11B2

Características Clínicas da Deficiência de 11-Hidroxilase Genitália ambígua Hipertensão arterial - 2/3 dos pacientes Hipertrofia de ventrículo direito Insuficiência Cardíaca Congestiva Retinopatia Diagnóstico laboratorial

Aumento 11-Deoxicortisol (Composto-S) Atividade da renina plasmática suprimida

Tratamento da HCSR Deficiência de 11-Hidroxilase Acetatato de Hidrocortisona - 10mg/m²/dia/3X

Diurético- Espironolactona

Bloqueadores de cálcio - Nifedipina

Hiperplasia Congênita de Supra-Renal / Deficiência de 3ß-HSD

ESTEROIDOGÊNESEColesterol-face mitocondrial externa

Colesterol-face mitocondrial interna

Pregnenolona

Progesterona

Deoxicorticosterona (DOCA)

Corticosterona

18-OH Corticosterona

Aldosterona

Star

20, 22 - desmolase (CYP11A1)

17 - Hidroxilase (CYP17) 17-OH

Pregnenolona

CYP173-HSD

21-Hidroxilase(CYP21)

11-Hidroxilase (CYP11B1)

18-Hidroxilase (CYP11B2)

18-Oxidase (CYP11B2)

17-OH Progesterona

3-HSD

11-Deoxicortisol (S)

Cortisol

CYP21

CYP11B1

CYP17 DHEA

Androstenediona

3-HSD

17-HSD

Testosterona

Estrona

AromataseCYP19 CYP19

Estradiol

CYP17

Hiperplasia Congênita de Supra-Renal/ Deficiência de 3ß-HSD Incidência - rara Gene - Grupo aldo-ceto redutase

Cromossomo 1p11-13 Deficiência presente na supra-renal e gônadas Espectro clínico- Perdedores de sal

Não perdedores de sal Meninos com genitália ambígua Meninas levemente virilizadas clitoromegalia

Hiperplasia Congênita de Supra-Renal/ Deficiência de 3ß-HSD Não perdedores de sal

Pubarca precoce Acne prematuramente Aceleração da velocidade de crescimento Clitoromegalia

Adolescentes e Adultos Hipogonadismo nos homens Hirsutismo, desordens menstruais e ovários

policísticos

Hiperplasia Congênita de Supra-Renal/ Deficiência de 3ß-HSD Diagnóstico laboratorial

Hiponatremia e hipercalemia Aumento da atividade plasmática da renina Elevados níveis - Pregnenolona,17-OH Pregnenolona e DHEA

Tratamento da HCSR Deficiência de 3ß-HSD Reposição Hormonal

Mineralocorticóide e Glicocorticóides Adolescentes meninos - Testosterona Adolescentes meninas – Estrógeno e Progesterona Monitorar a relação hormonal e função hepática.

DIFERENCIAL CLÍNICO E LABORATORIAL DA HCSR

Deficiência F M HA PS Na K

21 OH PS amb nl - + 21 OH NPS amb nl - - nl nl 11 OH amb nl -/+ - 17 OH nl * + - 3 β HSD amb * - +

* ambígua, normal ou feminina

Devemos pensar em HCSR: Recém-nascido que apresente ambiguidade genital; Recém-nascidos com sexo aparente masculino mas

com criptorquidia bilateral, com ou sem hipospadia; Lactentes do sexo masculino com quadro clinico

compatível com refluxo gastroesofágicoacompanhado de desnutrição grave, e com episódios frequentes de desidratação;

Lactentes desidratados que apresentem hiponatremiae hipercalemia;

Meninos que apresentem pubarca, mesmo que o aumento do pênis não seja muito evidente e, principalmente, se os testículos tiverem características pré-puberais;

Crianças com virilização

17 OHP - HAC• Triagem neonatal FEPE – Paraná 2017

17OHP ng/ml• Peso em g: < 1500g <111

1500-2000g <432001-2500g <28,2>2500g <15,1

Método imunoflorimétrico

Dúvidas????Dúvidas????