Filomena Marino Carvalho

filomena@usp.br

História natural de

carcinoma lobular x ductal

1

Classificação histológica dos tumores

de mama � Carcinoma invasivo de tipo não

especial (ductal invasivo)

� Subtipos especiais– Lobular– Tubular e cribriforme

– Metaplásico

– Com diferenciação apócrina– Com diferenciação apócrina

– Tipo glândulas salivares/anexos de pele

– Adenoide cístico

– Mucoepidermoide

– Polimorfo

– Mucinoso

– Com características neuroendócrinas

– Papilífero

– Micropapilar

– Outros

2

Diferenças:

• Apresentação clínica

• Histologia

• Perfil imunoistoquímico

• Perfil molecular

• Resposta a terapia sistêmica

Ductal 72-80%

Lobular 5-15%

3

Breast Cancer Res Treat 2013; 138:719-726; Breast Cancer Res 2004;6:R149-R156

Carcinoma lobular X ductal

CLI CDI p

n 4.140 45.169

idade ≤50a 19,4% 27,8% <0,0001idade ≤50a 19,4% 27,8% <0,0001

>50a 80,6% 72,2%

Ca contralateral 20,9% 11,2% <0,0001

4

Breast Cancer Res 2004;6:149-56

Características histológicas da forma

clássica

� Baixa celularidade

� Células pequenas,

monótonas e pouco

coesascoesas

� Cordões lineares

� Pouca demoplasia

� Crescimento insidioso

5

Carcinoma lobular X ductal

CLI CDI

n 4140 45.169

Tamanho tumor ≤ 2,0 cm 46,1% 51,3%Tamanho tumor ≤ 2,0 cm 46,1% 51,3%

>2,0 e ≤5,0 cm 39,8% 39,5%

>5,0 cm 14,0% 9,1%

6

Breast Cancer Res 2004;6:149-56

p<0,0001

Variantes histológicas

� Alveolar

� Sólida

� Trabecular

� Tubulolobular� Tubulolobular

� Pleomórfica

– Histiocitoide

– Apócrina

7

Variantes histológicas

� Alveolar

� Sólida

� Trabecular

� Tubulolobular� Tubulolobular

� Pleomórfica

– Histiocitoide

– Apócrina

8

Variantes histológicas

� Alveolar

� Sólida

� Trabecular

� Tubulolobular� Tubulolobular

� Pleomórfica

– Histiocitoide

– Apócrina

9

Variantes histológicas

� Alveolar

� Sólida

� Trabecular

� Tubulolobular� Tubulolobular

� Pleomórfica

– Histiocitoide

– Apócrina

10

Variantes histológicas

� Alveolar

� Sólida

� Trabecular

� Tubulolobular� Tubulolobular

� Pleomórfica

– Histiocitoide

– Apócrina

11

12

n=541

Seguimento: 7,4 anos (mediana)

Variantes sólida e pleomórfica X

clássica � pior prognóstico

Graduação histológica

CLI

n=767

CDI

n=8.607

GH 1 18,6% 12,9%

GH 2 58,4% 43,7%GH 2 58,4% 43,7%

GH 3 11,7% 41,7%

IGN 11,2% 1,5%

13

p<0,01

JCO 2008;26:3006-14

14

Grau genômico vs. grau histológico

In multivariate analyses, GG was

associated with IDFS [HRGG3 vs GG1 5.6

(2.1–15.3); P < 0.001] and OS [HR

15

Ann Oncol 2013;24:377-84

(2.1–15.3); P < 0.001] and OS [HRGG3

vs GG1 7.2, 95% CI (1.6–32.2); p =

0.01].

Perfil prognóstico e preditivo

CLI

n=4140

CDI

n=45.169

p

RE-positivo 92,7% 81,2% <0,0001

RP-positivo 67,4% 60,2% <0,0001

HER2-negativo 89,3% 75,6% <0,0001

p53-negativo 74,4% 46,5% <0,0001

EGFR-negativo 94,1% 80,7% <0,0001

diploidia 69,8% 43,6% <0,0001

baixa 68.6% 46,7%

Fração fase-S Intermediária 19,2% 21,9% <0,0001

alta 12,2% 31,4% 16

Breast Cancer Res 2004;6:149-56

Subtipos moleculares baseado no

perfil imunoistoquímico

17

Breast Cancer Res Treat 2012;133:713-23

Risco de metástase a distância em

relação ao subtipo luminal A

HR IC 95%

Luminal B 2,56 1,38-4,76

HER2 7,80 1,55-39,3HER2 7,80 1,55-39,3

Triplo-negativo 7,61 2,63-22,1

18

Breast Cancer Res Treat 2012;133:713-23

Perda da expressão de e-caderina

19

Sistema de adesão e-caderina-

cateninas

� E-caderina: codificada pelo gene CDH1 no

16q22.1

� 7-20% dos CLI: expressão de e-caderina� 7-20% dos CLI: expressão de e-caderina

– Comportamento anormal de outras moléculas

� <1% dos CDI e ca metaplásicos: perda de e-

caderina por ativação da transição epitélio-

mesênquima

20

Appl Immunohistochem Mol Morphol 2013;21:1-12; Am J Surg Pathol.

2010;34:1472–1479; Am J Clin Pathol 2001; Am J Surg Pathol 2008; 32:773-83

Complexo e-caderina-cateninas

21

Appl Immunohistochem Mol Morphol 2013;21:1-12

22

Appl Immunohistochem Mol Morphol 2013;21:1-12;

23

J Clin Pathol 2011; 64:995-1000

426 CLI e 820 CDI

sinusoidal

24

p=0.005

J Clin Pathol 2011; 64:995-1000

difuso

Comprometimento linfonodal

CLI CDI

Estádio 3 Grau controlado 13,1% 4,5%

Média de

linfonodos (+)

Total 4,20 2,12

≥4 linfonodos 4,7±5,8 2,3±2,2

Taxas similares

de recorrênciaFração de

linfonodos (+)

Total 0,37 0,25

Grau controlado 0,46±0,30 0,33±0,23

Categoria pN pN0 60,8% 67,0%

p<0,0001 pN1 26,1% 28,5%

pN2 8,9% 4,3%

pN3 4,2% 0,2%

25

J Clin Pathol 2011; 64:995-1000

de recorrência

regional e

sobrevida geral(grau controlado)

Locais da primeira recorrência à

distância

CLI CDI p

pleuropulmonar 9% 17,6% 0,0019

SNC 1,7% 5,3% 0,032SNC 1,7% 5,3% 0,032

ovários 2,2% 0,7% 0,0003

GI 4,5% 1,1% 0,009

linfonodos 15,5% 22,0% 0,018

Osso, pele, fígado, hipófise: NS

26

Breast Cancer Res 2004;6:149-56

CLI x CDI: Sobrevida

27

Breast Cancer Res 2004;6:149-56

Sobrevida após primeira recidiva

28

Breast Cancer Res 2004;6:149-56

29

• n=2.949 CLI e 22.378 CDI

• > Risco de recorrência: RE-/RP-, primeiros 2 anos

• Tipo histológico não foi fator prognóstico

independente (incluindo avaliação de < 3anos ou >3

anos)

Risco de eventos adversos para sobrevida livre

de doença e sobrevida geral do CLI comparado

com CDI

SLD SG

≤ 6 anos >6 anos ≤ 10 anos > 10 anos

Todos 0,84

(0,74-0,95)

1,54

(1,31-1,81)

0,84

0,73-0,96)

1,50

1,22-1,86)(0,74-0,95) (1,31-1,81) 0,73-0,96) 1,22-1,86)

RE-negativo 0,77

(0,58-1,02)

2,80

(1,95-4,03)

0,76

(0,57-1,03)

2,69

(1,60-4,51)

RE-positivo 0,90

(0,78-1,04)

1,30

(1,09-1,55)

0,92

(0,79-1,07)

1,28

(1,02-1,62)

30

JCO 2008;26:3006-14

HR (IC95%)

Células tumorais disseminadas (DTC) e células

tumorais circulantes (CTC) em CLI e CDI

CLI

n=64

CDI

n=358

p

RE-positivo 92,2% 66,2% 0,001RE-positivo 92,2% 66,2% 0,001

DTC 43,4% 28,9% 0,03

CTC 27,3% 24,2% 0,33

DTC/CTC 75,6% 51,7% 0,002

31

J Surg Res 2012;177:93-96

32

Breast Cancer Res Treat 2012; 136:35-43

ILC represents a heterogeneous group of tumors which are

less responsive to NAC than IDC. However, this difference is

explained by differences in molecular characteristics,

particularly HR and HER2, and independent of lobular

histology

33Tendência a menor resposta dos CLI

CLI x CDI RE-positivos

CLI

n=177

CDI

n=1718

p

Idade, mediana 54 50 <0,001

Ca contralateral 9% 4% 0,008

Tamanho tumor, mediana 4,5 cm 3,4 cm <0,001

Estádio T T1-2 56% 69% <0,001Estádio T T1-2 56% 69% <0,001

T3-4 44% 31%

≥N1 58% 63% 0,15

GN 1-2 82% 42% <0,001

3 14% 57%

HER2-positivo 7% 17%

Ki-67 ≥20% 16% 30% <0,001

34

BJC 2013; 108:285-91

35

• CLI clássico e pleomórfico fazem parte da mesma

doença

• <0,1% de genes diferencialmente expressos

• CLI difere do CDI de baixo grau, mesmo controlando

grau e subtipo molecular

36

Eur J Cancer 2010;46:2399-2407

Muitas similaridades, mas diferenças significantes

Nenhum impacto na evolução clínica

37

• Características morfológicas e

imunoistoquímicas mais próximas do CLI

• Maior frequencia de metástase nodal e

menor SLD do que o CDI

• Proporção de padrão lobular não

interfere no comportamento

Conclusões

� CLI é distinto do CDI quanto morfologia,

apresentação clínica, perfil imunoistoquímico

e molecular

� Até o presente não se demonstra importância� Até o presente não se demonstra importância

primária do tipo histológico nas decisões

terapêuticas e prognóstico

� Perspectiva de mudança na terapia e evolução

com identificação de alvos terapêuticos

38