Patrícia Danielle AlmeidaPatrícia Danielle AlmeidaProf. Dr. Emerson Silva LimaProf. Dr. Emerson Silva Lima

Universidade Federal do AmazonasUniversidade Federal do Amazonas

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Bioquímica MetabólicaBioquímica Metabólica

Metabolismo e Metabolismo e Distúrbios das PorfirinasDistúrbios das Porfirinas

Metabolismo e Metabolismo e Distúrbios das PorfirinasDistúrbios das Porfirinas

Introdução

HEMOGLOBINA

Definição

Definição

• As porfirinas são importantes como grupo prostético de

hemoproteínas, do citocromo e de enzimas (catalase)

• Importante: ferroprotoporfirina (hemoglobina)

• Se ligam facilmente a íons metálicos, geralmente Fe2+ e Fe3+

Estrutura

• Possuem coloração roxa (dupla ligações)

• A mais predominante: Heme (95%). • Dá cor a hemoglobina

Heme = porfirina + ferro

Biossíntese das Porfirinas

Succinil CoA + Glicina

Ácido δ – aminolevulínico

(ALA)

Porfobilinogênio (PBG)

Hidroximetilbilano Uroporfirinogênio III

Coproporfirinogênio III

Protoporfirinogênio IX

Protoporfirina IX

HEME

MITOCÔNDRIA

CITOSOL

ALA – Sintase (ALAS)

Hidroximetilbilano sintase

Porfobilinogênio sintase

Uroporfirinogênio descarboxilase

Coproporfirinogênio oxidase

Protoporfirinogênio oxidaseFerroquelatase

Uroporfirinogênio III sintetase

Uroporfirinogênio I

Uroporfirinogênio I sintetase

Coproporfirinogênio I

Uroporfirinogênio descarboxilase

Regulação da Biossíntese do Heme

• Controlado pela atividade de ALAS

• Duas isoformas de ALAS mitocondrial: ALAS1 e ALAS2

• Para a regulação do heme, a ALAS1 é a mais importante.

• A síntese dessa isoenzima está sob controle de “feedback” negativo pelo heme (inibe transcrição)

• Induzida por drogas e produtos químicos.

PorfiriasPorfiriasPorfiriasPorfirias

Porfirias

• Deficiências parciais em uma das enzimas da biossíntese do heme

• Superprodução de intermediários da via.

lesões na pele em áreas expostas ao sol, crises neuroviscerais agudas,

compreendendo tipicamente dor abdominal, neuropatia periférica

e distúrbio mental

Porfirias

Lesão na pele: com a incidência da luz, a partir dos

depósitos de porfirina sob a pele, formam-se radicais livres de

peróxido, que atacam os lipídos da membrana, principalmente os

lissosomos, liberando enzimas lissosômicas.

Porfirias

Porfirias: Classificação

Porfirias

Agudas Não Aguda

ALAD PV

CH PAI

Lesão na pele Fotossensibilidade

PEC PCT PE

Porfirias Agudas

• Se manisfestam por crises.

• Influências externas, em geral medicamentos: barbitúricos,

sulfonamidas, estrógenos, contraceptivos.

• Mais comum em mulheres (entre 15 a 40 anos), sendo raras antes da

puberdade.

• As crises agudas podem ser fatais

Porfirias Agudas

• Sintomas comuns:

- dores abdominais, nas costas e nas coxas

- vômito

- constipação

- taquicardia

- Hipertensão

- confusão mental

- alterações no humor

- alucinações

Porfirias Agudas

• 80% dos indivíduos afetados são assintomáticos ao longo da vida.

• Complicações a longo prazo: doença renal crônica, hipertensão e

carcinoma hepatocelular.

• Crises agudas estão associadas ao aumento da formação de ALA a

partir da atividade induzida de ALAS1 hepática e deficiência

parcial do heme hepático, freqüentemente em resposta à indução

de CYPs hepáticos por drogas e outros fatores.

Porfiria ALAD

• É um tipo muito raro de porfiria, menos de 10 casos foram

descritos até o momento no mundo todo (2009).

• Defeito: enzima ALA desidratase (porfobilinogênio sintase)

• Sintomas semelhantes aos PAI (diagnóstico diferencial)

• Aumento de ALA na urina

Porfiria ALAD

Porfiria Aguda Intermitente (PAI)

• Autossômica dominante

• Defeito: enzima hidroximetilbilano sintase.

• Aumento da excreção dos precursores das porfirinas ALA e PBG

pela urina

• Leva a redução da produção de heme.

Porfiria Aguda Intermitente (PAI)

Coproporfiria Hereditária (CH)

• Autossômica dominante

• Defeito: coproporfirinogênio oxidase

• Maior excreção de coproporfirina III, principalmente nas fezes.

• Excreção de ALA e PBG aumentada

• Atividade da ALAS aumentada no tecido hepático

Coproporfiria Hereditária (CH)

Porfiria Variegata (PV)

• Autossômica dominante

• Predominante em brancos da África do Sul

• Defeito: protoporforinogênio oxidase e ferroquelatase

• Aumento da excreção de protoporfirina e coproporfirina III nas fezes

• Atividade da ALAS aumentada

Porfiria Variegata (PV)

Porfiria Variegata (PV)

• Ocorre uma dermatose fotossensível com formação de bolhas, ulcerações, hiperpigmentação e hipertricose. Entretanto, são menos grave do que nas porfirias não aguda.

• Manifesta-se na terceira ou quarta década de vida de forma variável clinicamente.

hiperpigmentação

Porfirias Não Agudas

Lesão na pele com bolhas

• Lesões na pele exposta ao sol: dorsos das mãos, antebraço e face

• Hipertricose na face

• Hiperpigmentação

• Acúmulo de porfirinas nos ossos: dentes vermelhos-amarronzados

Porfiria Não Agudas

Lesões com bolhas Hiperpigmentação Hipertricose

Porfiria Não Agudas

Lesão na pele com bolhas

• Feridas infectadas: alterações atróficas levando a fotomutilação: erosão das falanges terminais, destruição das orelhas, pápebra e alopecia

Porfiria eritropoiética congênita (PEC)

• Autossômica recessiva

• Defeito: uroporfirinogênio sintetase III • Excreção excessivamente elevada de uroporfirinogênio I na urina

• Excreção normal de de ALA e PBG na urina

• Bilirrubina aumentada (hemólise)

• Hemossiderina aumentada no fígado

Porfiria eritropoiética congênita (PEC)

Porfiria eritropoiética congênita (PEC)

Mutilação esclerodermiforme , com ulceração e hiperqueratose

Alterações esclerodermiformes nas áreas fotoexpostas acompanhadas de lesões hiqueratóticas.

Porfiria Cutânea Tardia (PCT)

• A mais comum de todas as porfirias

• Ocorre geralmente durante a quinta ou sexta década de vida

• Defeito: uroporfirinogênio descarboxilase

• Dano nos hepatócitos

• Excreção normal de ALA e PBG. A atividade da ALAS se encontra normal

Porfiria Cutânea Tardia (PCT)

Porfiria Cutânea Tardia (PCT)

• Tipo I:

- é a mais comum (80%)- defeito da enzima está restrito ao fígado.

• Tipo II:

- a enzima tem atividade parcial em todos os tecidos e é- padrão dominante autossômico.

Em ambos os tipos, a PCT é mais evidente em pacientes com abuso de álcool, estrógenos e infecção por alguns vírus (Hepatite C)

Porfiria Eritropoiética (PE)

• Defeito: ferroquelatase

• Fotossensibilidade aguda por toda a vida, causada pelo acúmulo de protoporfirina IX na pele.

• Não apresentam pele frágil nem bolhas, e sim, fotossensibilidade

• Começa a manifestar cedo: 1 a 6 anos. O início na vida adulta é muito raro.

• Complicação mais grave: doença hepática progressiva - acúmulo de porfirina no fígado.

Porfiria Eritropoiética (PE)

Porfiria Eritropoiética (PE)

• Exposição ao sol dentro de 5 a 30 minutos:

- sensação dolorosa de queimação, picada de pele e comichão

- sintomas persistem por horas ou até dias e não cessam com o interrompimento da luz

- a pele fica com eritemas, inchaço edematoso com crostas e resultarem em cicatrizes superficiais.

Diagnóstico Diferencial

AGUDAS

NÃO AGUDAS

Diagnóstico das Porfirias

Diagnóstico das porfirias com lesões bolhosas

Diagnóstico das Porfirias

Diagnóstico das porfirias com lesões eritêmato-edematosa

Diagnóstico das Porfirias

Diagnóstico das porfirias com crises neuroviscerais

Tratamento

- Evitar a exposição da pele à luz solar (roupas apropriadas,

fotoprotetores, insulfilm nas janelas) e os traumas cutâneos.

- Identificar e evitar ou tratar fatores desencadeantes (álcool,

tabaco, estrógenos, sobrecarga de ferro, infecção por HIV e HCV)

Envenenamento por Chumbo

• Porfiria Secundária

• Aumenta a excreção urinária de ALA e coproporfirina III

• Causa acúmulo de Zinco-protoporfirina (ZPP) nos eritrócitos

• Teste: dosagem de chumbo sanguíneo

• Mecanismo: inibição da PBG sintase ou coproporfibrinogênio oxidase

• Uma vez formada, a ZPP do eritrócito permanece elevada durante o tempo de vida do eritrócito

Degradação do Heme

Heme Biliverdina BilirrubinaHeme

oxidaseBiliverdinaRedutase

Sangue

Complexo Bilirrubina Albumina

(BI)

Fígado

Bilirrubina + Ácido

glicurônico

Bilirrubina diglicuronídeo

(BD)

Bile BD Bilirrubina Urobilinogênio

Bilirrubina glicuronil-

transferase

Intestino

β -GlicuronidaseUrobilinogênio

1- volta p/ bile

2- urina

3- pig. p/ fezes

microbiota

Bilirrubina não-conjugada: α-bilirrubina - INDIRETA

Bilirrubina monoconjugada: β- bilirrubina - DIRETA

Bilirrubina desconjugada: γ- bilirrubina

Uma fração irreversivelmente ligada à proteína: δ- bilirrubina

Bilirrubinas

São classificados como:

• Distúrbios herdados do metabolismo da bilirrubina

• Icterícia neonatal

• Atresias

Distúrbios do Metabolismo da Bilirrubinas

• O indicador: hiperbilirrubinemia

• Nível sorológico de bilirrubina acima de 34 nmol/L = icterícia

• Causas para hiperbilirrubinemia:

Distúrbios Herdados do Metabolismo da Bilirrubinas

- Aumento da formação de bilirrubina

- Redução da captação hepática de bilirrubina

- Redução da conjugação da bilirrubina no fígado

- Distúrbio da excreção de bilirrubina pela bile

- Distúrbio extra-hepático do fluxo biliar

Distúrbios Herdados do Metabolismo da Bilirrubinas

Bilirrubina sérica aumentada isolada

Distúrbios Herdados do Metabolismo da Bilirrubina

Exclusão de hemólise, fracionamento subsequente da bilirrubina

Dubin-Johnson

Rotor

Gilbert

Crigler-Najjar tipo I e II

Lucey-Discroll

Conjugada Não Conjugada

(defeito de transporte)

Hemólise

Hereditária

Adquirida

• Doença rara

• Ausência completa de UDP-glicuronosiltransferase

• Concentrações muito altas de bilirrubina não-conjugada (25 a 50 mg/dL)

• Herdada; traço recessivo autossômico

• Sintomas: icterícia. Início no primeiro ao terceiro dia de vida

• kernicterus (passagem da bilirrubina para os núcleos do SNC)

•Tratamento: transplante hepático precoce

Doença de Crigler-Najjar (Tipo I):

• Distúrbio autossômico dominante raro

• Deficiência parcial de UDP-glicuronosiltransferase.

• Bilirrubina não conjugada entre 5 a 20 mg/dL

• Sintomas: não ocorre em RN, mas em jovens e adultos.

• Tratamento: fenobarbital

• Não tem kernicterus

Doença de Crigler-Najjar (Tipo II):

• Doença benigna

• Hiperbilirrubinemia não conjugada

• Distúrbio da captação de bilirrubina na célula hepática (mutação

na proteína transportadora Y ou Z)

Doença de Gilbert

Discreta icterícia

• Autossômico recessivo

• BI: 1,5 a 3 mg/dL, mas tende aumentar no jejum

• Diferencia da hepatite pela ausência de anemia, bilirrubina na

urina e pelos testes normais de função hepática

• Tratamento: não se faz necessário

Doença de Gilbert

•Forma familiar de hiperbilirrubinemia não-conjugada

• Causa: inibidor circulante de conjugação da bilirrubina.

• Hiperbilirrubinemia é moderada e se mantém durante as

primeiras 2 a 3 semanas de vida.

Síndrome de Lucey-Discroll

• Doença autossômica recessiva

• Icterícia com bilirrubina conjugada elevada e uma elevação menos importante da não conjugada

• Sintomas: queixas incaracterísticas (anorexia, vômito, fraqueza muscular, diarréias)

• A síndrome Rotor é similar a síndrome de Dubin-Johnson, mas sem pigmento negro no fígado

• As duas doenças são benignas

Síndrome de Dubin-Jonhson e Rotor:

• São caracterizadas por hiperbilirrubinemia não-conjugada.

São classificadas em três tipos:

- Fisiológica do recém-nascido

- Doença hemolítica

- Hiperbilirrubinemia do leite materno

Icterícia Neonatal

Icterícia Neonatal- FISIOLÓGICA DO RECÉM-NASCIDO:

• Ictéricos em poucos dias após o nascimento

• Bilirrubina elevada dentro de 3 a 5 dias após o nascimento e desaparecem espontaneamente 10-14 dias pós parto.

• Fatores que contribuem:

- sistema de transporte e enzimático “imaturos”

- tratamento: fototerapia

Icterícia Neonatal

DOENÇA HEMOLÍTICA:

• Incopatibilidade materno-fetal dos fatores Rh do sangue

• O sangue materno Rh negativo da mãe torna-se sensibilizado por

uma gravidez anterior de um feto Rh-positivo

• O feto fica ictérico e suscetível a kernicterus

Icterícia Neonatal

HIPERBILIRRUBINEMIA DO LEITE MATERNO:

• Afeta 30% dos RN alimentados por leite materno.

•CAUSA: um inibidor da glicuronil-transferase que em algumas

mães é excretado no leite materno em maior quantidade.

• Doença dura poucas semanas e o tratamento é a retirada do

aleitamento.

Atresias

Ductos biliares não se desenvolvem ou se desenvolvem de forma

anormal não tendo saída para o intestino

• Bile é acumulada no fígado e, eventualmente, escapa para o

sangue, causando hiperbilirrubinemia

•Causas: vírus, deficiência de alfa1-antitripsina, síndrome de down

e trissomia

Icterícia Obstrutiva ou Oclusiva

Oclusão parcial ou total dos canais biliares

•Causas: cálculos biliares e mais raramente por tumores ou

processos inflamatórios

• Excreção da bile é dificultada = aumento sanguíneo de bile

conjugada

• Não forma urobilinogênio

Referências

• Disponível em:

- http://www.hepcentro.com.br/porfiria.htm- http://www.slideshare.net/estudandoraras1/porfiria- http://estudandoraras.blogspot.com/2009/05/porfiria.html- http://www.anaisdedermatologia.org.br/public/figuras.aspx?id=10214 Todos acessados em 1 de outubro de 2011

• GROSS, KARLSON, GEROK. Patobioquimica. Rio de Janeiro- RJ. Guanabara Koogan. 1982.

• TIETZ – Fundamentos de Química Clínica. Sexta Edição. Editora: Elsevier

• JACOBO, A et al. Porfìria eritropoiética congênita: Relato de dois irmãos. Dermatology Online Journal 11 (3): 15, 2005.

Referências:

• CHAMPE, PC; HARVEY, RA. Bioquímica Ilustrada. Porto Alegre: Artes Médicas, 1996.

• DEVLIN, TM. Manual de Bioquímica com Correlações Clínicas. São Paulo: Editora Blucher, 2007.

• GROSS, KARLSON, GEROK. Patobioquimica. Rio de Janeiro- RJ. Guanabara Koogan. 1982.

• TIETZ – Fundamentos de Química Clínica. Sexta Edição. Editora: Elsevier.

• ZAGO, MA. Hematologia Fundamentos e Prática. Editora: Atheneu.

Obrigada!