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Modelos Compartimentais
Bruno Miguel Leitão Mário João Bártolo JBart@portugalmail.pt Joana MarquesJoão Pedro Castro
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Overview
Modelos governados por considerações de balanço de massa.Visam o estudo quantitativo da cinética dos materiais em sistemas fisiológicos.Análise amostral e espectral de sinais em tempo não real.Número de amostragem limitado, e não igualmente espaçado no tempo (contínuo).
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Plano Experimental
É o processo de aquisição dos sinais em estudo nos modelos compartimentais. Técnicas usadas:
PETHPLCAnálise Radioimunológica
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O que é um Modelo não Compartimental?
Os modelos compartimentais são uma simplificação do organismo e por isto devem ser aplicados com cautela. Além disso esses modelos são altamente dependentes da espécie e, embora tenham muitos usos clínicos e fisiológicos, a quantidade de informações básicas fornecidas, é limitada.Devido a todas as limitações referidas dos modelos compartimentais, e visando a obtenção de dados cada vez mais fidedignos, modelos não compartimentais têm sido desenvolvidos e avaliados.
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Estes são anatómica e fisiologicamente realistas e desenvolvidos com base nos fluxos sanguíneos e volumes reais dos órgãos. Assim, como descrevem mais realisticamente a disposição das substâncias em análise em cada tecido ou órgão, tornam-se demasiadamente complexos a nível matemático, perdendo universalidade.
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O que é um Modelo Compartimental?
Um Modelo Compartimental é governado pela lei da conservação de massa, e é descrito por equações diferenciais ordinárias.É um sistema com múltiplas entradas e múltiplas saídas.Um Modelo Compartimental é um sistema que contém um ou mais compartimentos que podem estar conectados entre si, isto é, pode existir um processo pelo qual a substância que sai de um compartimento entra num outro compartimento.
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Aspectos
Identificabilidade Modelar
Muitas vezes, apenas alguma e limitada informação está disponível para poder estudar a dinâmica intrínseca de sistemas farmacocinéticos sob condições operacionais normais. Como tal, antes de prosseguir para qualquer tipo de experiência é necessário analisar se teoricamente é possível obter estimativas únicas de todos os parâmetros modelares desconhecidos – identificabilidade teórica. Mesmo que teoricamente isto se verifique, em termos práticos uma estimativa de parâmetros pode não apresentar resultados aceitáveis – identificabilidade prática.
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Estimativa não-linear dos mínimos quadrados
Estimativa requerida porque os modelos compartimentais são não-lineares nos parâmetros k.
Estimativa Paramétrica
[ ][ ]
[ ]
0 0( , ) ( , ), ( ), ; , ( , )
( , ) ( , );( , ) ( , ) ( ), 1,2,...,( , ), ( ), 0
l l l
c t k j c t k u t t k c c t k
y t k g c t k kz t k y t k e t l mh c t k u t k
= =
=
= + =
≥
&
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Sampling Schedule‘Schedules’ representados de modo a evitar estimativas paramétricas associadas a grandes coeficientes de variação.
‘Optimal Sampling Schedule’:Aquela em que se obtém uma máxima precisão das estimativas paramétricas do modelo, sob as limitações práticas da aquisição de amostras. (Ex.: limite de amostras sanguíneas que se podem retirar de um recém-nascido)Teoricamente, calculada utilizando a ‘D-optimal design approach ’, aproximação de minimização de uma função escalar da inversa da matriz de informação de Fischer 2( , , )J k SSσ
2 0 02
1 1 0
( ) ( )1( , , ) , , 1...( )
m nl l
ijl l i j
y t y tJ k SS i j pt k kσ
σσ= =
∂ ∂= =
∂ ∂∑∑Na prática, existe uma minimização dos coeficientes de variação pelas
amostras durante a zona mais acentuada da curva de saída até que um estado constante é atingido, o que leva à minimização do número de exponenciais que servem os dados adquiridos.
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Validação do ModeloEnvolve a análise dos resultados da identificação paramétrica e a plausibilidade do modelo.
Para ser válido deve respeitar 3 medidas:
Os coeficientes de variação associados devem ter tamanho razoável (<100%)Deve seguir o critério de informação de Akaike (AIC):
As estatísticas residuais devem assemelhar-se ao ruído.
Para o modelo ser plausível os parâmetros estimados e derivados, e numero de compartimentos adequados à repartição do sistema devemser críveis para o sistema fisiológico em estudo.
2
20
1 ˆln ( ) ( , ) 2( )
N
l ll l
A IC N z t y t k ptσ=
= − + ∑
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Farmacocinética e Farmacodinâmica
Transporte de drogas para o sítio da acção
Relação entre a concentração de droga no sítio de acção e subsequente resposta farmacológica
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Farmacocinética e Farmacodinâmica
Teoria ‘Drug-Receptors’Equação ocupation theory
enzimas
Bicamada lipídica
Canais iónicos
neurotransmissoresReceptores
de droga
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Farmacocinética e Farmacodinâmica
Sinais de feed- backfarmacodinâmicos
Sinais vitais do batimento cardiaco
Pressão sanguínea
Temperatura
Respiração
Saturação de oxigénio arterial
‘cardiac output’
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Teoria do controlo
( ) ic p d
KG s K K ss
= + +
Um sistema ‘closed-loop’ baseado num controlador PID e uma planta H(s) é estável se todos os pólos da função transferência, tiverem partes reais negativas.
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SignificânciaO sistema GenESA foi o primeiro sistema ‘drug/cloosed-loopdrug delivery’ a obter a aprovação FDA (food and drugadministration).
Agentes de stress farmacológicos:Isoproterenol Dobutamina Dipyridamole
Um agente de stress alternativo - a Arbutamina – promove equilíbrio entre a estimulação
Chronotropic Inotropic
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Farmacocinética e Farmacodinâmica‘closed-loop drug infusion’ em testes de stress farmacológicos
O sistema GenESA CLDD, de natureza diagnóstica, foi desenvolvido para analisar a resposta cardíaca de um paciente à administração do agente de stress farmacológico arbutamina.
Modelo matemático representativo da resposta do ritmo cardíaco a dose de arbutamina:
0 1 2( ) ( 1) ( 2) .inf( )HRa t HRa t HRa t kα α α β+ − + − =
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Modelo Compartimental Não-linear‘dose-dependent kinetics’
O comportamento não-linear é denominado ‘dose-dependentkinetics’.A eq básica que descreve este o transporte (como determinado pelo principio de balanço de massas)
O fluxo no modelo linear depende de taxas de difusão assumidas como constantes. Nos modelos não lineares assumimos como funções dependentes.
( )0 0
( ) ( ) ( )N
i i j ij Xj j
j i
q t R t R t tµ= =
≠
= + − +∑ ∑
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Modelo Compartimental Não-linearDinâmica ‘Michaelis-Menten’
Baseado na análise da interacção entre enzima [E] e substracto [S] resultando um produto [P].
Ligação, diminuição do consumo energético, promove directamente os eventos.
A variação de [ES] com o tempo.Km é a constante de Michaelis.
[ ] [ ] [ ] [ ] [ ][ ] [ ][ ] [ ] [ ]
[ ] [ ][ ]
3
4
3 4
3
4
3
4
1
catk k
k
cat
cat
m cat
E S ES E P
d ESk E S k ES k ES
dtkES E S
k k
kk k k
→+ → +←
= − +
= +
= +
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Modelo Compartimental Não-linearDinâmica ‘Michaelis-Menten’
A velocidade de reacção é dada porNos termos de uma função não- linear (modelo compartimental), podemos descrever fluxo como velocidade (unidades de massa/unidades de tempo)
( ) ( )( )max i
i ji m
V q tR t
q t k=
+
1 [ ]V k E S=
[ ][ ]
m a x
m
V SV
S k=
+
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Modelo Compartimental Não-linearDinâmica ‘Michaelis-Menten’ - situação de
saturaçãoNível de glicoseaumenta após a
refeição
Produção de glucagon por parte
do pâncreas –induz libertação de
glicose para o fluxo sanguíneo e gliconeogenese
Diminuição do nívelde glicose apósalgumas horas
Absorção nascélulas é
promovida pelainsulina
a insulina do plasma é transportada para o fluido intersticial segundo uma taxa constante K12
Se o transporte ocorre apenas por difusão, ambas as constantes são diferentes de 0
se o transporte ) é facilitado por receptores de insulina periféricos então é igual a 0 e decresce com o aumento de insulina
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Modelo Compartimental Não-linearRelação bilinear
a insulina tem uma função que impele a entrada num compartimento remoto, r(t), com uma taxa constante de k2.
a assimilação de glicose nos tecidos é directamente dependente da insulina neste compartimento o fluxo de glicose é a diferença entre o balanço da glicose hepática, b(t), e o desaparecimento de glicose nos tecidos periféricos
( ) ( ) ( )pg t b t u t= −
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Modelo Compartimental Não-linearRelação bilinear
O modelo é usado para caracterizar a sensibilidade à insulina. A efectividade de glicose E(t), é definida como o desaparecimento de glicose devido a um aumento da concentração de glicose no plasma.A sensibilidade à insulina, é então definida, numa situação estável, como a influência da insulina no mecanismo de processamento da glicose e no seu próprio desaparecimento.
( )( )( )
SEI
SE
g tE tg t
ESi
∂≡−
∂∂
≡∂
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Simulink
Implementação do modelo matemático que representa o modelo de Michaelis-Menten:
0.3
kcat
0.5
k4
Scope
3
S
Product
1s
Integrador ES
2
E
0.5
k3
3 4[ ] [ ][ ] [ ] [ ]catd ES k E S k ES k ESdt
= − −
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Simulink
Quanto mais ES se forma, mais ES se dissocia.O complexo [ES] tem um crescimento muito acentuado nos primeiros instantes, mas rapidamente atinge um estado em que se torna constante – saturação.