Alberto Chebabo

Serviço de Doenças Infecciosas e Parasitárias - HUCFF/UFRJ

Diagnósticos da América/DASA – RJ

Presidente da Soc. de Infectologia do Estado do RJ

Gales AC et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2012;73:354-60

Gales AC et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2012;73:354-60

0

Kumar A, et al. Crit Care Med 2006; 34:1589

Início do tratamento sempre empírico

Frequentemente uso de antibióticos de largo espectro e terapia combinada◦ Preocupação com resistência

Diagnóstico etiológico após culturas◦ Permite descalonamento do esquema ATB

◦ Quanto mais rápido o resultado das culturas, menor uso de ATB

Descalonar esquema após resultados de cultura

Manter apenas antibiótico direcionado para patógeno isolado◦ Reduzir número de drogas

◦ Reduzir espectro

Kollef MH et al. Chest. 2006◦ Descalonar reduziu mortalidade

◦ Escalonar aumentou a mortalidade

Kollef MH et al. Chest. 2006;129:1210-18

Não há evidência de superioridade em ensaios clínicos

Vantagens de PK

41 pacientes com bacteremia por KPC Mortalidade de 30 dias: 39% Análise multivariada◦ Terapia combinada foi associada a sobrevivência

(OR: 0,07 – 95% CI: 0,009 a 0,71) p = 0,02

Uso de terapia combinada 13,3% x 57,8% Monoterapia (p = 0,01)

Pacientes com uso de monoterapia com colistina ou tigeciclina – 66,7% de mortalidade, a despeito da sensibilidade in vitro

Qureshi Z A et al. AAC.2012;56(4):2108-13

Qureshi Z A et al. AAC.2012;56(4):2108-13

Hirsch E et al. J Infect Dis. 2013;207:786-93

Avaliação in vitro de várias combinações

13 cepas de K. pneumoniae produtoras de KPC

Avaliadas combinações de◦ Colistina + rifampicina

◦ Meropenem + gentamicina

◦ Colistina + gentamicina

◦ Colistina + meropenem

◦ Colistina + imipenem

◦ Colistina + tigeciclina

◦ Imipenem + gentamicina

◦ Gentamicina + tigeciclina

◦ Meropenem + tigeciclina

◦ Imipenem + tigeciclina

Tascini C et al. AAC. 2013;ahead of print:10 June

Tascini C et al. AAC. 2013;ahead of print:10 June

Terapia KPC - Sinergismo

Tzouvelekis LS et al. Clin Microbiol Rev.2012;2(4):682-707

Tzouvelekis LS et al. Clin Microbiol Infect Dis.201;20(9):862-72

Modelo in vitro e in vivo (camundongos)

Klebsiella pneumoniae KPC354:

◦ Doripenem: 4 µg/mL

◦ Ertapenem: 64 µg/mL

◦ Hodge +

◦ blaKPC-3

Infusão de ertapenem 1h antes da infusão de

doripenem

Erta + Dori(conduzido em duplicata)

Erta + Dori(conduzido em duplicata)

p <0.008p NS

• 3 pacientes tratados com infecção por K. pneumoniae

panrresistente

• 3 casos de infecção urinária

• 2 casos com bacteremia

• Esquemas utilizados:

• Ertapenem 1 g + Doripenem 2 g de 8/8 h em 1 caso

• Ertapenem 1 g + Meropenem 1 g de 8/8 h em 1 caso

• Ertapenem 1 g + Meropenem 2 g de 8/8 h em 1 caso

• Resposta terapêutica nos 3 casos

• 6 semanas após alta, pielonefrite

• Ertapenem 1g 1x/d + Doripenem 2g 8/8h (1hapós Erta)

• Afebril no 4º dia de tratamento, HCT e URC com48h de tratamento negativas

• 20 dias de tratamento

• Assintomático após 10 meses de seguimento

• ♀, 42 anos, hemorragia subaracnóide por rupturade aneurisma

• 1 semana após a cirurgia coletado URC com apaciente assintomática

• Obstrução do CVD, 18h após a troca evoluiu comsepse (HCT e URC com a mesma cepa)

• Ertapenem 1g/d + Meropenem 1g 8/8h por 14dias

• Afebril no 3º dia de tratamento, e assintomáticoapós 3 semanas de seguimento

• ♀, 44 anos, síndrome de cauda equina apósacidente automobilístico

• Cateterismo intermitente em domicílio

• Ertapenem 1g 1x/d + Meropenem 2g 8/8h

• Após 2 dias de tratamento, urina estéril. Total 10dias.

• URC negativa após 6 meses de seguimento

Colocação de endoprótese aórtica

Após 1 ano, infecção periprostética

Tratamento com ATB e troca da prótese

Durante internação:◦ Febre e hemo com KP resistente à Colistina (ERC)

◦ Fosfomicina 3 g de 6/6 h + Tige 50 mg de 12/12 h

Sem melhora

◦ Meropenem 2 g de 8/8 h + Ertapenem 1 g 1 x ao dia por 21 dias

Recuperação e alta

Oliva A et al. J Antimicrob Chemother.2014;69(6):1718-20.

Colocação de enxerto aórtico

Após 4 anos, internado para revascularização de MIE

Após 2 dias:◦ Febre e hemo com KP resistente à Colistina (ERC)

◦ Meropenem 2 g de 12/12 h (dose corrigida para IRC) + Dapto 6 mg/Kg,1 x ao dia

Sem melhora

◦ Meropenem 1 g de 12/12 h + Ertapenem 500 mg 1 x ao dia por 24 dias (doses corrigidas para IRC)

Afebril após 48 h, com hemoculturas estéreis

Óbito 2 dias após por ICC

Oliva A et al. J Antimicrob Chemother.2014;69(6):1718-20.

Embolo arterial devido a hematoma renal

Após 1 dia:◦ Febre

◦ Pip/tazo 4,5 g de 8/8 h

Sem melhora

◦ Hemoculturas com KP resistente à Colistina (ERC)

◦ Meropenem 1 g de 8/8 h + Tigeciclina 50 mg de 12/12 h

Resposta parcial

◦ Meropenem 2 g de 8/8 h + Ertapenem 1 g, 1 x ao dia por 24 dias

Recuperação e alta

Oliva A et al. J Antimicrob Chemother.2014;69(6):1718-20.

Oliva A et al. J Antimicrob Chemother.2014;69(6):1718-20.

7 Isolados

◦ 2 isolados em dezembro/2014

◦ 1 isolado em janeiro/2015

◦ 4 isolados em fevereiro/2015

5 Hospitais

◦ 4 hospitais com 1 isolado cada

◦ 1 hospital com 3 isolados

Espécies:

◦ Hafnia alvei: 1 Multi S

◦ Serratia marscecens: 1 (S:Amica, Genta e Tige)

◦ K. pneumoniae: 5

2 Pan R

1 S: Amica

1 S: Amica, Fosfo, Imipenem

1 S: Amica, Cipro, Tige

Resistência intrínseca◦ Quinolonas, sulfa, tetraciclina, tigeciclina

◦ Vários betalactâmico

Resistência adquirida◦ Betalactamases

AmpC, ESBL, OXA, KPC, MBL (IMP, VIM, SPM)

◦ Alteração de porinas

Imipenem

◦ Quinolonas

Efluxo

Mortalidade de 30 dias: BSI por P. aeruginosa◦ 44% - Colistina = S versus 54,2% - Colistina = R

◦ Tratamento incorreto aumentou mortalidade em pacientes com P. aeruginosa Carbap S, mas não em Carbap R

Maior mortalidade hospitalar◦ 51.2% x 32.1% (RR:1,60;

95%CI:1.20-2,12)

Maior taxa de mortalidade◦ 17,3 x 11,8/1000 pacientes-

dia (HR: 1,55; 95%CI: 2,41-5,43)

Menor mortalidade se terapia apropriada < 72h◦ HR: 0,49 95%CI: 0,32-0,76

7 cepas de P. aeruginosa resistentes aos carbapenêmicos e sensíveis à

colistina

MICs de Imipenem e Meropenem eram 16 a >32mg/L

Suspensão de 9 x107 UFC Caldo de Mueller Hinton adicionado de Colistina

Semeadura em agar Mueller Hinton e colocada fita de Etest de meropenem

6 isolados reverteram resistência ao meropenem com MIC de 4 mg/L

1 isolado manteve MIC de meropenem >32 mg/L

Ação de colistina na membrana reverte mecanismos de resistência aos

beta-lactâmicos (alteração de porina, bomba de efluxo, enzimas)

48th ICAAC/46th IDSA 2008 – Washington DC

Garnacho-Montero J et al. CCM 2007◦ Terapia inapropriada maior no grupo monoterapia

(90,5% x 56,7%; p<0,001)

◦ Mortalidade maior quando terapia inapropriada (72,5% x 23,1%, p<0,05)

◦ Sem superioridade de terapia combinada definitiva em VAP por P. aeruginosa Mortalidade

Tempo de permanência

Desenvolvimento de resistência ao tratamento

Recorrência

◦ Descalonamento para monoterapia é seguro

Garnacho-Montero J et al. Crit Care Med. 2007;35(8):1888-95

Heyland DK et al. CCM 2008◦ Meropenem + Ciprofloxacin x Meropenem

◦ Exclui da análise pacientes com P. aeruginosa ou MRSANão encontrou diferença em mortalidade no dia 28 (RR=1,05; p=0,74)

◦ Subgrupo P. aeruginosa, Acinetobacter e Enterobactérias MDR (n=56)

Terapia apropriada maior no grupo terapia combinada (84,2 x 18,8%; p<0,001)

Erradicação microbiológica (64,1 x 29,4; p=0,05)

Sem diferença clínica

Valencia M et al. Curr Opin Crit Care. 2009;15:30-35

19 estudos incluídos◦ Mortalidade:

Sem diferença em terapia definitiva (RR: 0,97; 95%CI: 0,77-1,22) ou terapia empírica (RR: 1,02; 0,78-1,34)

◦ Cura Clínica

Sem diferença em terapia definitiva (RR: 1,36; 0,99 – 1,86)

Maior cura em terapia empírica (RR: 1,23; 1,05-1,43)

10 estudos incluídos◦ Sem diferença na

mortalidade (OR: 0,89; 95%CI: 0,75-1,40)

monoterapiacombinada

Terapia combinada◦ Vários estudos conflitantes

◦ Até o momento, não há consenso sobre associação de drogas

◦ Estudos in vitro de combinação de carbapenêmico+ rifampicina mostram sinergismo

◦ Emergência de resistência de rifampicina durante tratamento

Terapia de combinação reduz chances de resistência à rifampicina durante a terapia

◦ Em modelo animal, imipenem + amicacina foi pior que imipenem isolado

Maragakis LL, Perl TM. CID.2008;46:1524-63Murray CK, Hospenthal DR. Crit Care Med.2008;24:237-48Durante-Mangoni E et al. Future Microbiol. 2014;9(6):773-89Zavascki AP et al. Expert Rev Anti Infect Ther. 2013;11(12):1333-53

Estudos clínicos◦ Aydemir et al. comparou colistina x colistina +

rifampicina em VAP

Programado para selecionar 88 pacientes, mas só 43 incluídos

Não houve diferença estatística em resposta clínica, microbiológica ou radiológica

◦ Estudo italiano com 201 pacientes, com mesma comparação em 5 hospitais.

Pacientes com VAP, BSI e infecção intra-abdominal

Não houve diferença na mortalidade e tempo de internação

Menor tempo de erradicação no braço combinação (60,6% x 44,8%, p=0,034)

Durante-Mangoni E et al. Future Microbiol. 2014;9(6):773-89

Estudos clínicos◦ Combinação de colistina + fosfomicina x

monoterapia com colistina

Hosp. Univ. na Tailândia – 94 pacientes randomizados

Pacientes com infecção por A. baumannii carbapenem-R

Não houve diferença estatística na resposta ao tratamento aos 3 dias e no final da terapia

Também demonstrou maior erradicação no grupo combinação (58.1 x 82.1%, p< 0,01)

Durante-Mangoni E et al. Future Microbiol. 2014;9(6):773-89

Elevada taxa de resistência em BGNs, com diversos mecanismos associados, levam a maior chance de inapropriação da terapia empírica

Terapia combinada aumenta a chance de acerto do esquema empírico

Terapia combinada reduz risco de terapia inapropriada em pacientes com infecção por germes MDR

Combinação necessária para aumentar

espectro de ação do esquema

◦ Maior chance de acertar no primeiro esquema

◦ Melhora as chances de acerto em pacientes com

infecção por germes Multi-R

Não existe sinergismo comprovado entre

classes para Pseudomonas, Acinetobacter,

Enterobactérias ou MRSA

Maior parte dos estudos realizados há

vários anos, em cenário de resistência

diferente do atual, com carbapenêmicos

ainda com sensibilidade mantida.

Zavascki et al. Expert Ver Infect Ther. 2013;11(12):1333-53

Nos BGNs MDR, Polimixina é a droga de

escolha

◦ Para ERC, vários estudos demonstraram maior

mortalidade quando usada em monoterapia em

pacientes críticos

Para ERC, sempre que MIC < 8 µg/mL, deve-

se combinar carbapenêmico à polimixina.

Zavascki et al. Expert Ver Infect Ther. 2013;11(12):1333-53

Quando utilizar Tigeciclina, utilizar dose

dobrada (200 mg de ataque e 100 mg de

12/12h)

◦ Estudos farmacodinâmicos mostram chance de

atingir meta se MIC < 1 µg/mL, principalmente

em pulmão

◦ Se MIC = 2, apesar de sensível pelo FDA é

improvável atingir meta terapêutica.

Zavascki et al. Expert Ver Infect Ther. 2013;11(12):1333-53

Utilizar metodologia NNISS Realizar vigilância pós alta por até 2 meses◦ Acompanhamento dos pacientes internados

(médicos da CCIH e enfermeira)◦ Revisão de prontuário pós-alta (realizado pela

enfermeira responsável

Notificar apenas as infecções do sítio cirúrgico

Feedback para os Cirurgiões Relatório anual à Direção

achebabo@gmail.com