Post on 30-Apr-2019
O que há de novo na SMD de baixo risco?
▪ No diagnóstico?
▪ Na classificação? No prognóstico?
▪ No tratamento?
O que há de novo na SMD de baixo risco?
▪ No diagnóstico?✓ Critérios mínimos
✓ DD com citopenias de significado indeterminado
▪ Na classificação? No prognóstico?
▪ No tratamento?
SMDNovas definições derivadas de diagnóstico molecular
Steensma DP et al. Blood 2015, 216:9-16
ICUS: Idiopathic cytopenia of undetermined significance
CHIP: Clonal Hematopoiesis of indeterminate potential
CCUS: Clonal cytopenia of undetermined significance
Positive predictive value for myeloid
neoplasm of the most frequently mutated
genes
Luca Malcovati et al. Blood 2017;129:3371-3378
Mutações somáticas em citopenias inexplicadas: significado clínico
Probability of progression to myeloid
neoplasm of patients receiving a provisional
diagnosis of ICUS, according to mutation
status and pattern
Pré-requisitos (2 obrigatórios)
▪ 1 ou + citopenias persistentes
▪ Exclusão causas hematológicas ou não para citopenias/displasia
Critério maior (pelo menos 1)
▪ Displasia > 10% de qq linhagem mieloide,
▪ ≥ 15% de sideroblastos em anel ou ≥ 5% SA + mutação SF3B1 splicing factor 3b subunit 1*)
▪ 5-19% blastos mieloides MO (2-19% SP)
▪ anormalidades citogenéticas clonaissugestivas de SMD
Critérios de exclusão
Deficiência de vitaminas e cobre
Infecções virais (HIV, parvovirus)
Doenças autoimunes, renais, hepáticas
Hipotireoidismo
Uso recente de QT, etanol, G-CSF
Co-Critérios para quem preenche pre-requisito mas não critério maior (2 ou mais)
▪ Achados histológicos em BMO sugestivosSMD
▪ Achados imunofenotípicos da MO porcitometria sugestivos de SMD
▪ Detecção de mutações clonais sugestivasde SMD
Valent P et al. Oncotarget 2017;8:73483-73500
Critérios mínimos para Diagnóstico de SMD
Valent P et al. Oncotarget 2017;8:73483-73500
Achados histológicos em BMO sugestivos de SMD
Aumento de células CD34+, dismegacariopoese
Achados imunofenotípicos da MO porcitometria sugestivos de SMD
Westers TM et al. Leukemia. 2012;26:1730-41Valent P et al. Oncotarget 2017;8:73483-73500
Valent P et al. Oncotarget 2017;8:73483-73500
Detecção de mutações clonais sugestivas de SMD
Presença de mutações múltiplas tipicamente vistas em SMD (SF3B1, SRSF2) aumenta a chance do paciente ter ou evoluir para SMD
O que há de novo na SMD de baixo risco?
▪ No diagnóstico?
▪ Na classificação? No prognóstico?
▪ No tratamento?
Subtipo sangue Medula óssea
SMD com displasia de uma única linhagem uni ou bicitopenia displasia unilinhagem, <5% blastos
SMD com sideroblastos em anel
Com displasia de única linhagemCom displasia de múltiplas linhagens
anemia, sem blastos ≥15% sideroblastos em anel ou ≥ 5% sideroblastoscom mutação SF3B1 e < 5% blastosDisplasia unilinhagemDisplasia em ≥2 linhagens
SMD com displasia de múltiplas linhagens citopenia(s)Monócitos < 1.000/mm3
Displasia em ≥2 linhagens<5% blastos
SMD com excesso de blastos-1 citopenia(s)monócitos < 1.000/mm3< 5% blastos
Displasia uni ou multilinhagem5-9% blastossem Bastonetes de Auer
SMD com excesso de blastos-2 citopenia(s)monócitos < 1.000/mm35- 19% blastos
Displasia uni ou multilinhagem10-19% blastos±Auer
SMD inclassificável Citopenias±1% de blastos em 2 ocasiões
sem displasia ou displasia única linhagem, mas com citogenética característica, <5% blastos
SMD com del 5q- isolada anemia, plaquetas normais ou aumentadas
displasia eritroide, 5q- isolado ou com mais uma anormalidade que não -7/7q-<5% blastos
Arber DA et al. Blood. 2016;127:2391-405
CLASSIFICAÇÃO OMS 2016
OMS 2016
Neoplasias mieloides outra doença preexistente e sem disfunção orgânicaLMA com mutação CEBPA germinativaNM com mutação DDX41 germinativa
Neoplasias mieloides com alteração plaquetária preexistenteNM com mutação RUNX1 germinativaNM com mutação ANKRD26 germinativaNM com mutação ETV6 germinativa
NM com disfunção de outros órgãosNM com mutação GATA2 NM com falências medularesNM com alteração de telômerosLMMJ associada a Neurofibromatose , Síndrome de NoonanNM associadas com Síndrome de Down
Neoplasias mieloides com predisposição germinativa
Arber DA et al. Blood. 2016;127:2391-405
Neoplasias mieloides com predisposição germinativa
The University of Chicago Hematopoietic Malignancies Cancer Risk Team Blood 2016;128:1800-1813
Suspeitar:
Qq paciente com SMD ou LA com 1 dos seguintes:a) Múltiplas neoplasiasb) Parentes 10 ou 20 grau com
neoplasias hematológicasc) Parentes 10 ou 20 grau com
tu sólidos sugestivos de germinativos
d) Presença de anormalidades fenotípicas sugestivas no paciente ou parente de 10 ou 20 grau
SMD de baixo risco
▪ Classicamente são definidas como IPSS de risco baixo e intermediário-1*, ou IPSS-R muito baixo, baixo e intermediário sem fatores de mau prognóstico (IPSS-R ≤3,5 pontos)
▪ Correspondem a 60% das SMD no mundo, 77% na América do Sul, 83% no Brasil, 81% no HC+UNIFESP, 50% no MD Anderson.
Goldberg SL eta l. J Clin Oncol. 2011;24:5358-65Belli C et al. Am J Haematol 2015;90:851-8
Magalhães SMM et al. Blood 2010;116: Abstract 1884Velloso EDRP et al. Leuk Res 2007;31(Suppl 1):138-9
Garcia-Manero G. Sem Oncol 2011;5:658-66Giagounidis G. Hematology 2017;2017:453-459
Mau prognóstico:Citogenética de mau prognósticoMutações de risco adverso: TP53, EZH2, IDH1/2, ETV6, RUNX1, ASXL1Aumento de blastosCitopenias gravesAlta carga transfusionalFalha em terapêutica (Fatores de crescimento, hipometilantes)Dinâmica da doença (bx para alto risco)
SMD de baixo risco: prognóstico
SMD Câncer pulmão
IPSS risco SG (anos) estádio SG (anos)
baixo 5,7 Ia 8
Int-1 3,5 IIa 5,4
Int-2 1,2 IIIa 2,4
alto 0,4 IV 1,2
Greenberg P et al. Blood 1997; 89:2079-88Adebonojo SA et al. Chest 1999; 115:1507-13
IPSS e IPSS-R: sobrevida (subgrupos vs idade)
idade Muito bx
≤ 1,5
Baixo
>1.5-3.0
Intermediário
>3,0-4,5
SG (anos) 8,8 5,3 3,0
≤60 NA 8,8 5,2
>60 7,5 4,7 2,6
≤70 13,3 7,7 3,9
>70 5,9 4,2 2,5 Greenberg P L et al. Blood 2012;120:2454-65Greenberg P et al. Blood 1997; 89:2079-88
idade Baixo (0) Intermediário-1
(0,5-1)
SG (anos) 5,7 3,5
<60 11,8 5,2
>60 4,8 2,7
<70 9,0 4,4
>70 3,9 2,4
Variável Escore
0 0.5 1 1.5 2 3 4
Blastos na MO ≤ 2% - >2 a <5% - 5-10% >10% -
Cariótipo Muito
bom
- bom - int. ruim Muito
ruim
Hb ≥10 - 8 a <10 <8 - -
Neutrófilos ≥0.8 < 0.8
Plaquetas ≥100 50-99 <50
Greenberg P L et al. Blood 2012;120:2454-65
IPSS-R: LMA e Sobrevida
Grupo Pontos Tempo p/ 25% LMA (anos) Sobrevida Global
(anos)
Muito baixo ≤ 1.5 NR 8,8
Baixo 1.5-3.0 10,8 5,3
Intermediário 3.0-4.5 3,1 3
Alto 4.5-6 1,4 1,5
Muito Alto >6 0,7 0,8
SMD de baixo risco: causas de óbito
Dayyani F et al. Cancer. 2010;116:2174-9.
Strapatsas J. Advanced Whorkshop on MDS, Dusseldorf, January 2018
Natchtkamp K et al. Leuk Res 2009, 33:1024-8
Sobrevida dos pacientes com SMD
Melhor tratamento de suporte (incluindo EPO)
Gangat N et al. Blood Cancer Journal (2016) 6, e414
O que há de novo na SMD de baixo risco?
▪ No diagnóstico?
▪ Na classificação? No prognóstico?
▪ No tratamento?✓ Papel ESA (erythropoietic stimulating agents) e dos quelantes de
ferro✓ Sindrome 5q-: lenalidomida, LMA e TP53✓ Refratariedade a ESA: lenalidomida vs HMA?✓ Novas drogas: inibidores da via TGF-β, agentes estimulantes da
trombopoese, fludarabina oral
Agentes estimuladores da eritropoese
▪ Taxa de resposta: ~60% (30-70%), tempo para resposta: 12- 24 sem, ´duração resposta: 24 meses
▪ Resposta melhor ESA: menor nível sérico de EPO, baixa necessidade transfusional e baixo percentual de blastos na medula óssea.
▪ Respondedores: melhor sobrevida global e melhora na qualidade de vida.
▪ Efeitos colaterais: mínimos, não se documentando risco aumentado para transformação leucêmica.
▪ Darbepoetina e a eritropoietina alfa +/- G-CSF se mostram eficazes.
Hellstrom-Lindenberg E, et al. Br. J Haematol 2003;120:1037-46
Greenberg P et al. Blood 2009;114:2393-400
Park S et al. Br J Haematol. 2016;174:730-47
Quelantes de ferro: benefício na Sobrevida Global em SMD Bxrisco
Gattermann N. Advances whorkshop in MDS. Dusseldorf, January 2018
SMD com del5q
Jadersten M et al. J Clin Oncol . 2011, 29:1971-1979
Sobrevida global381 pc
Progressão LMA381 pc
Germing U et al. Leukemia 2012; 26,:1286 -92
12-17% mutação TP53 ao diagnóstico
Lenalidomida
✓ Estudos
• MDS-001: 43 pc SMD
• MDS-003: 148 pc SMD bx/int-1 risco com del5q
• MDS-004: 205 pc SMD bx/int-1 risco com del5q(placebo e 2 doses # LEN)
• RevMDS: 318 pc SMD bx/int-1 risco com del5q(intervenção precoce)
• LeMon5: 89 pc SMDbx/int1, del5q isolado e <5% blList A et al. N Eng J Med 2005, 352:549-57LIst A et al. N Eng J Med 2006, 355:1456-5
Fenaux P et al. Blood 2011; 118:3765-76Oliva EN et al. Cancer Med. 2015;4:1789–1797
Schuler E et al. Leukemia 2016; 30:1580-82
Lenalidomida
▪ Deleção 5q: MDS-003 e MDS-004
▪ Eficácia : ✓ Hematológica (66 a 83%), Independência transfusional (50 a 61%),
Resposta citogenética (50 a 73%), Resposta citogenética completa (30-45%)
✓ Melhor esquema: 10 mg/dia por 21 dias, ciclos 28 dias
✓ Início resposta: 1 mês, duração resposta : >24 meses
▪ Efeitos colateriais✓ EC: neutropenia e plaquetopenia (58%), teratogênese, trombose
(associação com ESA e estrógenos), rash cutâneo, diarréiaList A et al. N Eng J Med 2005, 352:549-57
List A et al. N Eng J Med 2006, 355:1456-5
Fenaux P et al. Blood 2011; 118:3765-76
Lenalidomida
▪ Deleção 5q: MDS-003 e MDS-004
▪ Evolução LMA✓Taxa de LMA (MDS-004): 30,4% (placebo crossed
LEN), 23% (LEN 5mg) e 21 (LEN 10mg), maior do que o histórico?
✓Fatores preditivos: alta carga transfusional e
del5q não isolado, idade <65 anosFenaux P et al. Blood 2011; 118:3765-76
Giagounidis A. Advances whorkshop in MDS. Dusseldorf, January 2018
Fenaux et al. J Hematol Oncol 2017; 10:131
LENALIDOMIDA del 5qProgressão LMA
LeMon5
▪ 89 pc SMD bx/int1, del5q isolado e <5% bl
▪ Taxa de progressão LMA: 14% a 4 anos (~histórico)
▪ Associação LMA: perda da independência transfusional e alta carga transfusional pré-tratamento
Schuler E et al. Leukemia 2016;30:1580-82
Mossner M et al. Leukemia 2016;30:1956–1959 Giagounidis A. Advances whorkshop in MDS. Dusseldorf, January 2018
Lenalidomida
Status da aprovação em 2018:
▪ EUA, Japão, Suíça: SMD IPSS bx/int-1, dependência transfusional e del5q isolada ou não
▪ União europeia: SMD IPSS bx/int-1, dependência transfusional e del5q isolada quando outras terapêuticas forem insuficientes ou inadequadas
▪ Brasil (dezembro 2017): SMD com anemia dependente de transfusões
Ades L et al. Haematologica 2012 ; 97:213-8Kuendgen A et al. Leukemia 2012
Syed Y & Scott LJ. Drugs 2013; 73:1185-96
http://portal.anvisa.gov.br
Kelaidi C et al. Leukemia 2013;27: 1283-90
Resistência primária/falha precoce (<6m):
LMA em 5 anos: 21,6% vs 9% (p=0,02)
SG: 36m vs 54m (p=0,02)
Phase 2 study of lenalidomide in transfusion-dependent, low-risk, and intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes with karyotypes other than deletion 5q.
MDS 002
SMD bx risco não del5q: lenalidomida
Raza A et al. Blood 2008;111:86
Associação EPO a lenalidomida pode melhorar resposta eritroide em pacientes comSMD bx risco refratários a ESA e tx-dependentes (24% vs 13%)
Toma A et al. Leukemia 2016:30:897-905
Randomized phase III study of lenalidomide versus placebo in RBC transfusion-dependentpatients with lower-risk non-del(5q) myelodysplastic syndromes and ineligible for orrefractory to erythropoiesis-stimulating agents
TI for ≥8 weeks (26.9% versus 2.5% placebo)
Santini V et al. J Clin Oncol. 2016;34:2988–2996.
Hipometilantes na SMD baixo risco3 estudos prospectivos
✓ 2013: grupo italiano• AZA 75mg/m2 x 5 dias por 8 ciclos• 32 pc IPSS bx/int-1 sintomáticos ou Epo irresponsivos• Resposta: 58% (avaliáveis), 33% indep tx para quem completa 8 ciclos• Efeitos colaterais: neutropenia ¾ 28%, 4 óbitos infecção, hemorragia
✓ 2014: grupo nórdico NMDSG08A• AZA 75mg/m2 x 5 dias por 6 ciclos• 30 pc IPSS bx/int-1 inelegíveis ESA e com >4U/mes• Resposta: 20% indep tx, só 2 pc com reposta >6m• Efeitos colaterais importantes: 10 pc saíram, 7 com infecção, 2 óbitos
✓ 2013: M D Anderson• Decitabina 2 esquemas 20mg/m2 3 dias por ciclo (seguidos ou d1, d8 e d15)• Resposta global: 23%
✓ Sobrevida media após a falha a AZA: 16,7 meses• Melhor opção: TCTH
Fill C et al. Clin Cancer Res 2013;19:3297-308Tobiasson M et al. Blood Cancer J 2014;4:1-7
Garcia-Manero et al. J Clin Oncol 2013;20:258-53Prébet T et al. Haematologica 2013,;98: 19
SMD bx risco não del5q e refratária a ESA
Rautenberg C. Advances whorkshop in MDS. Dusseldorf, January 2018
SMD bx risco não del5q e refratária a ESA: Lenalidomida ou Hipometilantes?
✓ Trabalho Moffitt Cancer Center, SMD de baixo risco com falha a ESA
▪ Grupo 1 (37 pc): Lenalidomida seguida por azacitidina, resposta eritroide: 38%
▪ Grupo 2 (26 pc) : lenalidomida após azacitidina, resposta eritroide: 12%
▪ Sem diferença na sobrevida e taxa de LMA
▪Privilegiar sequencia: Lenalidomida e a seguir Hipometilantes
▪ Preditores de resposta:✓ Lenalidomida: G polimorfismo G no gene CRBN gene, mutação DNMTA3 e s-EPO baixo ✓ Hipometilantes: Mutação SF3B1
▪Novas drogas: baixas doses de deferasirox
Azacitidina oral
Estudo fase I/II▪ 55 pacientes SMD bx risco, sendo 75% IPSS int-1
▪ Dose: 300 mg/dia VO por 14 ou 21 a cada 28 dias
▪ Independência transfusional: 31-38%
Estudo randomizado, fase III (QUAZAR AZA-MDS-003)▪ SMD bx risco com dependência transfusional e plaquetopenia
(n=386)
▪ 300mg/d por 21 dias a cada 28
▪ Independência transfusional: ~35%
▪ Toxicidade aceitávelGarcia-Manero G, et al. Leukemia. 2016;30:889-96
Garcia-Manero et al. BMC Hematol. 2016;16:12Giagounidis A. Hematology 2017;2017:453-459
Platzbecker U et al. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1338-1347Rautenberg C. Advances whorkshop in MDS. Dusseldorf, January 2018
LUSPATERCEPT – PACE Study
`
EPO<500U/L
Sideroblastos em anel + 65%
Sideroblastos em anel -
43%
EPO>500U/L
Sideroblastos em anel + 56%
Sideroblastos em anel -
9%
Resposta global
Platzbecker U et al. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1338-1347Rautenberg C. Advances whorkshop in MDS. Dusseldorf, January 2018
Rautenberg C. Advances whorkshop in MDS. Dusseldorf, January 2018
Final do recrutamento: maio, 2017Final do estudo: junho, 2019
Komrokj R et al. Lancet Haematol 2018; 5: e63–72
➢ (ACE-011) : activin receptor type IIA➢ 18 anos➢ IPSS bx/int-1➢ Anemia com necessidade TX➢ Refratários/inelegíveis para ESA
➢ Dose: 0,1 a 2 mg/kg SC
➢ Melhora eritroide: 49%, TI: 29%
➢ Poucos efeitos colaterais: fadiga, edema, aumento da amilase
Fatores de crescimento trombopoéticos(agonistas receptor TPO)
Kuter DJ. Br J Haematol. 2014;165:248-58
Plaquetopenia grave em SMD de bx risco: 10%
Romiplostin
▪ Melhora contagem plaquetária em SMD bx risco: 40–50%
▪ Diminui sangramento e necessidade de tx plaquetas
▪ Estudo 60 pacientes SMD bx risco e plaquetas ≤50 × 109/l.
✓ Eventos adversos aceitáveis e 2 pacientes com progressão para LMA
✓ Mediana duração da resposta: 33 (7–174) semanas
Kantarjian H et al. J Clin Oncol. 2010;28:437-44Giagounidis A et al. Cancer 2014; 120: 1838–46
Fenaux P. Br J Haematol. 2017; 178: 906–13
Eltrombopag
Eltrombopag versus placebo for low-risk myelodysplasticsyndromes with thrombocytopenia (EQoL-MDS): phase 1 results of a single-blind, randomised, controlled, phase 2 superiority trial
▪ Fase 1 do ensaio clinico, 90 pc bx risco, dose 50-300mg/d▪ Seguimento: 11 (4-24) semana▪ Resultados✓ resposta plaquetária: 47% vs 3% (P<0,05)✓ sangramento: 14% vs 42% (P< 0,05)✓ EA 3/4: 46% vs 16% (P<0,05)✓ LMA: 12% vs 16%
Oliva EM et al. Lancet Haematol. 2017;4:e127-e136
O que há de novo na SMD de baixo risco?
1. Possível papel da pesquisa de mutações somáticas auxiliando dx em citopenias inexplicadas e mutação SF3B1 em casos com poucos sideroblastos em anel.
2. Lembrar da NM com predisposição germinativa
3. Respondedores a ESA (uso mesmo na del5q) têm melhor SG
4. Possível melhora da SG com uso de quelantes de Ferro
5. Lenalidomida em anemia del5q: sem aumento risco LMA, seguimento cauteloso na mutação TP53, liberada recentemente pela ANVISA
6. Falha de ESA
✓ Sideroblástica: inibidores de TGF-β (ensaios clínicos promissores)
✓ Lenalidomida hipometilantes (azacidina oral: ensaio clínico)
7. Plaquetopenia: eficácia romiplostin e eltrombopag (ensaios clínicos)
Obrigada!
Elvira D Rodrigues Pereira VellosoFMUSP e HIAE
elvira.velloso@fm.usp.brelviradv@einstein.br
HCFMUSP 2007-2012
IPSS lown= 37
IPSS int-1n= 37
n % n %
EPO 24 64,9 25 67,6
EPO+G-CSF 9 24,3 9 24,3
Quelante de ferro 4 10,8 5 3,5
Talidomida 7 10,9 10 27
Lenalidomida 1 2,7 0 0
Ciclosporina A 1 2,7 5 13,5
Danazol 4 10,8 7 18,9
Azacitidina 2* 5,4 6* 16,2
Decitabina 0 0 2* 5,4
HSCT 0 0 4* 10,8
* Na progressão para SMD alto risco