Post on 22-Apr-2015
Tenho potencial conflito de interesses na forma de: patrocínio de transporte e /ou hospedagem em congressos, estudos clínicos e/ou
experimentais subvencionados, ser conferencista/palestrante em eventos patrocinados, participar em comitês normativos de estudos
patrocinados, receber apoio institucional, preparo de textos científicos em periódicos patrocinados pela indústria farmacêutica.
Tenho potencial conflito de interesses na forma de: patrocínio de transporte e /ou hospedagem em congressos, estudos clínicos e/ou
experimentais subvencionados, ser conferencista/palestrante em eventos patrocinados, participar em comitês normativos de estudos
patrocinados, receber apoio institucional, preparo de textos científicos em periódicos patrocinados pela indústria farmacêutica.
Indústrias com as quais mantenho potencial conflito de interesses
Daiichi Sankyo
Aché
Novartis
Daiichi Sankyo
Aché
Novartis
Saliento, entretanto, que tal potencial conflito de interesses em nada influirá na presente apresentação.
Saliento, entretanto, que tal potencial conflito de interesses em nada influirá na presente apresentação.
Conflito de InteressesConflito de Interesses
Por que o alisquireno Por que o alisquireno é diferente de IECA e é diferente de IECA e
BRA?BRA?
Ligação da pro renina / renina ao
receptor de (pro)renina
LESÃO DE ÓRGÃO
Mecanismo DEPENDENTE de AII
Ativação enzimática da pro renina
Aumento da atividade catalítica da renina
Aumento da geração de angiotensina na superfície
da célula
Mecanismo INDEPENDENTE de AII
Potencial pro fibrótico e efeitos proliferativos
Ativação do sinal intracelular
Produção de TGF-1 PAI-1 e colágeno
DUPLO MECANISMO (SRA)DUPLO MECANISMO (SRA) DE LESÃO DE ÓRGÃO-ALVO DE LESÃO DE ÓRGÃO-ALVO
Nguyen G. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2007:16:129-133.
TERMINOLOGIATERMINOLOGIA
ReninaRenina – enzima proteolítica (protease)
PróreninaPrórenina – precursora da renina com um propeptídeo de 43 aminoácidos
AngiotensinogênioAngiotensinogênio – substrato que é clivado pela renina formando angiotensina I
Concentração Plasmática de ReninaConcentração Plasmática de Renina – concentração de Renina no plasma independente de sua atividade
Atividade Plasmática de ReninaAtividade Plasmática de Renina – capacidade de formação de angiotensina I a partir do angiotensinogênio
Rasilez®: Mecanismo de Ação Único
A APR é taxa de geração da Ang I (em unidades de ng/mL/h)
APR atividade do SRA
Atividade Plasmática da Renina (APR)
O SRA em indivíduos normais é Cíclico: Tem uma alça de Feedback negativo
ECA
Renina
Ang I
Ang II
Angiotensinogênio
Feedback negativo
Liberação de Renina
APR
Com o aumento da formação da angiotensina II e estimulo do receptor AT1, o mecanismo de feedback negativo interrompe a produção de
renina.
Receptor AT1
APR = Atividade Plasmática de ReninaAzizi M et al., Journal of Hypertension 2006, 24: 243-256
ECA
Renina
Ang I
Ang II
Angiotensinogênio
Feedback negativo
IECAsLiberação
de Renina APR
IECAsIECAs impedem que a angiotensina II seja produzida e assim estimule o receptor AT1.
O mecanismo de feedback negativo é interrompido
e a renina continua sendo liberada, resultando no
aumento da APRaumento da APR
Receptor AT1
↑↑↓↑IECAs
APRAng IIAng I
Azizi M et al., Journal of Hypertension 2006, 24: 243-256
Os atuais agentes que bloqueiam o SRA interrompem o mecanismo de feedback negativo do SRA
Concentração
de Renina
Receptor AT1
Renina
Ang I
Ang II
Angiotensinogênio
BRAs
Feedback negativo
Liberação de renina APR
BRAs bloqueiam o receptor AT1, o mecanismo de feedback negativo é interrompido e a renina continua sendo liberada, resultando no aumento da APR
↑↑↑↑BRA
APR
Concentração
de ReninaAng IIAng I
Azizi M et al., Journal of Hypertension 2006, 24: 243-256.
Os atuais agentes que bloqueiam o SRA interrompem o mecanismo de feedback negativo do SRA
↓↑↓↓IDR - Alisquireno
↑↑↑↑BRA
↑↑↓↑IECA
APRReninaAng IIAng I
FeedBack Negativo
Receptor AT1
ReninaAng I
Angiotensinogênio
Ang II
Inibidor Direto de Renina
BRAs
ECA
Vias Não ECA
IECAs
Azizi M et al., Journal of Hypertension 2006, 24: 243-256.
Os atuais agentes que bloqueiam o SRA interrompem o mecanismo de feedback negativo do SRA
APR
Liberação de renina
APR
Angiotensinogen
Aliskiren binds to the active site of renin
Aliskiren binds to a pocket in the renin molecule, blocking cleavage of angiotensinogen to angiotensin I
Renin
Aliskiren
Adapted from Wood JM, et al. 2003.
SRA CirculanteSRA Circulante
Angiotensina IIAngiotensina II
Angiotensina IAngiotensina I
ECAECA
Efeitos do SRAEfeitos do SRA
Receptor AT1
Schmieder R. Journal of Hypertension 2007, 25:1323–1326.
AngiotensinogênioAngiotensinogênio ReninaRenina ProReninaProRenina
Ren
ina
Ren
ina
Sistema LocalSistema Local
Ligação da renina e prorenina ao receptor
potencializa a atividade em 4 a 5 x
Angiotensina IIAngiotensina II
Angiotensina IAngiotensina I
AngiotensinogênioAngiotensinogênio
Angiotensina IIAngiotensina II
Angiotensina IAngiotensina I
AngiotensinogênioAngiotensinogênio
Pro
Ren
ina
Pro
Ren
ina
Efeitos do SRAEfeitos do SRASchmieder R. Journal of Hypertension 2007, 25:1323–1326.
ASSOCIAÇÃO ENTRE NÍVEIS DE APR E RISCO DE ASSOCIAÇÃO ENTRE NÍVEIS DE APR E RISCO DE EVENTOS CARDIOVASCULARESEVENTOS CARDIOVASCULARES
Tami L, et al. Association Between Baseline Levels of Plasma Renin Activity and Risk of Cardiovascular Events. (Poster) ACC, 2009. Orlando, Florida.
Aumento da hospitalizaçãohospitalização e mortemorte de pacientes (n= 1165) com diagnóstico de DACDAC com função ventricular normalfunção ventricular normal
Ren
ina
Ren
ina
Pro
Ren
ina
Pro
Ren
ina
Efeito Direto da Renina/ProReninaEfeito Direto da Renina/ProRenina
Efeitos sobre Quinases MAP,ERK1, ERK2 - Profibróticas
Efeitos sobre Quinases MAP,ERK1, ERK2 - Profibróticas
Schmieder R. Journal of Hypertension 2007, 25:1323–1326.
Receptor AT1Receptor AT1
Carey RM. Hypertension 2008, 52:63-64.
Angiotensinogênio
Angiotensina I
O RECEPTOR DE (PRÓ)RENINA
A atividadeatividade de conversão deangiotensinogênio em angiotensina Inão ligada ao receptor é menor do que quando ligada
AtividadeAtividade de conversão deangiotensinogênio em angiotensina Iligada ao receptor: aumento de até 5 vezesaumento de até 5 vezes
““DOWNREGULATION”DOWNREGULATION” DOS RECEPTORES DE (PRÓ)RENINA
INTRACELULAR
EXTRACELULAR
Carey RM. Hypertension 2008, 52:63-64.
RECEPTOR DE (PRÓ)RENINA PRÓ-SEGMENTO ALISQUIRENOPRÓ-RENINA RENINA
SINALIZAÇÃO INTRACELULARSINALIZAÇÃO INTRACELULAR
RECEPTORES LIGADOS PELA RENINA OU PRORENINA INIBIDA PELO ALISQUIRENO PROMOVERÃORECEPTORES LIGADOS PELA RENINA OU PRORENINA INIBIDA PELO ALISQUIRENO PROMOVERÃO
““DOWNREGULATION”/DIMINUIÇÃO DO NÚMERO DE RECEPTORESDOWNREGULATION”/DIMINUIÇÃO DO NÚMERO DE RECEPTORES
DIMINUIÇÃO DA SINALIZAÇÃO DE DIMINUIÇÃO DA SINALIZAÇÃO DE FIBROSEFIBROSE E E HIPERTROFIAHIPERTROFIA PELOS RECEPTORES PELOS RECEPTORES
Ligação da pro renina / renina ao
receptor de (pro)renina
LESÃO DE ÓRGÃO
Mecanismo DEPENDENTE de AII
Ativação enzimática da pro renina
Aumento da atividade catalítica da renina
Aumento da geração de angiotensina na superfície
da célula
Mecanismo INDEPENDENTE de AII
Potencial pro fibrótico e efeitos proliferativos
Ativação do sinal intracelular
Produção de TGF-1 PAI-1 e colágeno
DUPLO MECANISMO (SRA)DUPLO MECANISMO (SRA) DE LESÃO DE ÓRGÃO-ALVO DE LESÃO DE ÓRGÃO-ALVO
Nguyen G. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2007:16:129-133.
Resumo
Alisquireno é o único tratamento anti-hipertensivo que reduz reduz eficazmente tanto a APR como a Ang IIeficazmente tanto a APR como a Ang II
Quando administrado com IECAs ou BRAs, alisquireno neutraliza o aumento da APRneutraliza o aumento da APR, normalmente observado com o uso desses agentes
Inibiçao Direta de Renina promove um bloqueio mais completo do SRA, pois atua na dupla via de lesão de órgao-alvodupla via de lesão de órgao-alvo
A pró-renina ligada ao receptor de (pró)renina aumenta sua atividade enzimática em até 5 vezes5 vezes
A pró-renina inibida pelo alisquireno pode promover a diminuição de receptoresdiminuição de receptores de (pró)renina nos órgãos-alvo
O QUE JÁ SABEMOS:O QUE JÁ SABEMOS:
MELHOR CONHECIMENTO DO SRA:MELHOR CONHECIMENTO DO SRA:
Controle da PA com o Controle da PA com o alisquireno: alisquireno:
monoterapia e monoterapia e associaçõesassociações
Alisquireno 1x/dia proporciona redução da PA eficaz1x/dia proporciona redução da PA eficaz e sustentada
Alisquireno reduz a PA, independente da idade, sexo e raçaindependente da idade, sexo e raça.
Alisquireno apresenta eficácia anti-hipertensiva que se mantém além das 24 horasalém das 24 horas.
Meia-vida prolongada (40hs)
Excelente relação vale-pico (98%)
Alisquireno proporciona redução adicional da PAredução adicional da PA quando combinado a outros anti-hipertensivos como IECAs, BRAs, e diuréticos:
IECAsIECAs 40 % 40 % BRAsBRAs 35% 35% DiuréticosDiuréticos 50%50%
Rasilez® : Eficácia na Redução da PA
Segurança, proteção e Segurança, proteção e tolerabilidadetolerabilidade
Weir MR, et al. J Am Soc Hypertens 2007;1:264-277.
0,9 1,6 1,4 Dor nas costas
Tosse
Edema periférico
Infecção do trato respiratório superior
Fadiga
Tontura
Diarréia
Nasofaringite
Cefaléia
EAs mais freqüentes
Qualquer EA
Pacientes com eventos adversos (%)
300 mg de Alisquireno
150 mg de AlisquirenoPlacebo
0,9 1,4 0,6
0,90,80,6
1,70,91,5
1,70,61,5
2,51,22,2
2,31,21,2
3,84,35,8
5,75,48,7
40,237,540,2
n=768n=774n=781
Rasilez®: Segurança e tolerabilidade semelhantes ao placebo
0
5
10
15
Ris
co R
elat
ivo
300 2000 4000 6000
1
Proteinúria Basal (AU/Cr mg/g)
RENAALRENAAL: Risco de Desfecho Composto Primário Aumenta Conforme o Nível Crescente da Proteinúria Basal
Zeeuw D, et al. Kidney Int 2004. Jun;65(6):2309-20.
Prognóstico e Significado da ProteinúriaThe Framingham Study - 16 anos de seguimento (idade 35-74 anos)
Inci
dên
cia
an
ua
l / 1
000
a
jus
tad
o p
ara
a id
ad
e
Kannel WB, et al. Am Heart J 1984, 108: 1347.
Mortalidade geral
Mortalidade cardiovascular
Proteína
Transporte
Ativação de citocinas Indução de Inflamação e Fibrose Intersticial
Lesão Glomerular
Proteinúria
Proteinúria e Progressão para IRC
Proteína e fragmentos
Mayer G, et al, Kidney Int, 1993.
Alisquireno na Avaliação de Proteinúria no Diabetes
Desenho do estudo: Duplo-cego, randomizado, placebo-controlado
População do estudo : 599 pacientes
Critérios de inclusão: Hipertensão leve a moderada
Diabetes do tipo 2
Proteinúria
Período de tratamento: 24 semanas
Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433-46
n=496 pacientes com HA, DM, e Proteinúria (300–3500 mg/gr)
3 a 4 meses
Losartana 100 mg/dia + Terapia anti-hipertensiva otimizada
Placebo
+
3 meses 3 meses
Placebo
Aberto Duplo-cego
ou
Alisquireno 150 mg Alisquireno 300 mg
Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433-46
Objetivo primário:Alteração na relação de albumina/creatinina urinária – amostra isolada (RAC) do basal ao final do estudo
Os objetivos secundários incluíram: Proporção de pacientes com redução ≥50% na RAC no final do estudo
Efeito do tratamento sobre a PA
Segurança e tolerabilidade
Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433-46
Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433-46
Tratamento otimizado + alisquireno 300 mg
0
−15
−20
−10
−5
n=289
n=287
−18
52
*Tratamento otimizado
+ placebo ( Losartana 100mg)
ALTERAÇÃO MÉDIA EM RELAÇÃO AO BASAL NA RUAC NA SEMANA 24 (%)
Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433-46
*p<0,0002 vs placeboBasal foi o valor na Semana -2
25
10
0
15
20
30
12,5
5
n=289
n=287
24,7*
Tratamento otimizado + alisquireno 300 mg
Tratamento otimizado+ placebo ( Losartana 100mg)
Pacientes com redução ≥50% na RUAC em relação ao basal na Semana 24 (%)
Mais pacientes alcançaram redução ≥50% na RUAC
Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433-46
60
140
130
120
110
20161284–2Semana
24
Sistólica
Diastólica
100
90
80
70
22181410620
Alisquireno Placebo
Terapia anti-hipertensiva otimizada +
A PA PERMANECEU SIMILAR NOS GRUPOS ALISQUIRENO E PLACEBO
Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 2433-46
Em pacientes hipertensos, DM 2 e com proteinúria recebendo losartana e terapia anti-hipertensiva otimizada:
Alisquireno 300 mg proporcionou redução adicional na RUAC a partir do basal de até 20% em comparação com o placebo
Uma proporção significativamente maior de pacientes experimentou uma redução ≥50% na RUAC a partir do basal com alisquireno
O efeito do alisquireno sobre a RUAC parece ser independente do nível de controle da PA
RESUMO
Ligação da pro renina / renina ao
receptor de (pro)renina
LESÃO DE ÓRGÃO
Mecanismo DEPENDENTE de AII
Ativação enzimática da pro renina
Aumento da atividade catalítica da renina
Aumento da geração de angiotensina na superfície
da célula
Mecanismo INDEPENDENTE de AII
Potencial pro fibrótico e efeitos proliferativos
Ativação do sinal intracelular
Produção de TGF-1 PAI-1 e colágeno
DUPLO MECANISMO (SRA)DUPLO MECANISMO (SRA) DE LESÃO DE ÓRGÃO-ALVO DE LESÃO DE ÓRGÃO-ALVO
Nguyen G. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2007:16:129-133.
Inatividade plasmática de renina em relação a idade no DM1
250
200
150
50
0
100
0 10 20 30 40 50 60 70
Idade (anos)
Ren
ina
inat
iva
Complicações
Sem complicações
Luetscher JA et al., N Eng J Med 1985, 312: 1412-7.
Inatividade plasmática de renina em relação a idade no DM2
250
200
150
50
0
100
30 40 50 60 70
Ren
ina
inat
iva
Idade (anos)
Complicações
Sem complicações
Luetscher JA et al., N Eng J Med 1985, 312: 1412-7.
Inatividade plasmática de renina em relação ao tempo de duração do DM1
250
Luetscher JA et al., N Eng J Med 1985, 312: 1412-7.
Ren
ina
inat
iva
Complicações
Sem complicações
200
150
50
0
100
0 40 50 60 70
Anos de diabetes
Crianças com DM1
Wilson DM & Luetscher JA. N Eng J Med 1990, 323: 1101-6.
100
80
60
40
20
00 12 24 36 48
Segmento (meses)
% c
om
pli
caçõ
esPro-renina normal
Pro-renina acima limite superior
Pro-renina plasmática em adolescentes
Daneman D et al., Kidney International 1994;46:1154-9.
450
400
350
300
250
200
150
100
0
50
Pro
-ren
ina
pla
smát
ica
(pg
/ml)
IDDMsem microalb.
IDDMcom microalb.