(7) Opioides Em Anestesiologia - Anestesiologia

7/23/2019 (7) Opioides Em Anestesiologia - Anestesiologia

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EDUARDO ANTUNES MARTINS

OPIOIDES EM

ANESTESIOLOGIAPontos Chave

1. Definio de opioides;

2. Como esses medicamentos so usados em anestesiologia;

3. Aes durante a induo anestsica;

4. Principais drogas e seus efeitos.


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2I Anestesiologia

Esse captulo a respeito de opioides complementar, como uma continuao, do captulo anterior, sobre

anestsicos endovenosos (EV). Em anestesiologia os opioides so usados quase que exclusivamente para

supresso da dor (analgsicos). O uso de opioides extraordinariamente difundido entre os anestesistas, sendo que

praticamente todas as operaes os utilizam, desde uma cirurgia geral at uma simples sedao do paciente (existe

um conceito novo de cirurgia opioides free, ainda bem debatida e no considerada como certa e/ou rotina).

Os opioides constituem a base do tratamento de dor, mas seu controle total depende altamente do valor da

dor (ou seja, seu tipo, sua condio). O termo opiceo refere-se a compostos relacionados estruturalmente com osprodutos do pio (aqueles naturais so retirados da papoula do pio). Opioide qualquer composto,

independentemente de sua estrutura, que possua as propriedades funcionais e farmacolgicas de um opiceo.

Finalmente, o termo endorfina usado como sinnimo de peptdeos opioides endgenos, mas tambm se refere a

um opioide endgeno especfico, a B-endorfina.

O primeiro relato de utilizao de um composto derivado do pio foi em 1906, lembrando que a anestesia

propriamente dita foi criada em 1946, anos muito prximos. Dessa maneira a histria e o uso dos opioides se mistura

muitas vezes com a prpria histria e evoluo da anestesia.

Os opioides podem ser classificados em algumas classes:

Naturais: morfina, codena (pr-droga da morfina), papaverina e tebana > fitoterpicos; Semi-sintticos (produtos naturais trabalhados em laboratrio): eurina, morfinona (dihidromor),

tebana e meperidina (estimula centro da recompensa, causando vcio);

Sintticos: metadona, femilperidinas (mais usados em anestesia, os fentanils).

Podem-se, ainda, classificar os frmacos opioides em quatro grandes grupos segundo seu mecanismo de

ao:

Agonistas: sua resposta mais ou menos linear (quanto maior mais alvio de dor). Sua limitao so

os efeitos colaterais > para dores muito elevadas;

Antagonistas parciais: baixa eficcia (pois necessita de um agonista previamente ligado). O aumento

da dose gera um plat de resposta. Se utilizado junto com o agonista ele funciona como antagonista

total;

Agonista-antagonista: efeito dual;

Antagonistas: no possui atividade farmacolgica intrnseca em relao a dor.

Receptores Opioides

A identificao de receptores opioides na dcada de 70 foi tambm acompanhada da identificao de

substncias endgenas que se ligavam a eles. Estas substncias so peptdeos, divididos em 3 famlias, cada uma

originada de um gene distinto. Estes genes orientam o cdigo de sntese de uma grande protena precursora a partir

da qual os vrios peptdeos ativos so separados. Uma destas

protenas precursoras a pro-opiomelanocortina que d origem

ao hormnio melanoctico estimulante, ACTH e -endorfina. Osegundo grupo de peptdeos opiides deriva do precursor pro-

encefalina, que d origem a metionina encefalina (met-

encefalina) e leucina encefalina (leu-encefalina). O terceiro

precursor a pro-dinorfina que origina as dinorfinas (com

cadeias de aminocidos de diferentes comprimentos).

A -endorfina esta presente na hipfise anterior, lobo

intermedirio, em ncleos do hipotlamo basal e medial e

clulas do ncleo do trato solitrio (centro simptico primrio

para os arcos reflexos dos baro e quimiorreceptores). As

encefalinas so encontradas no sistema nervoso central e na

periferia, como medula adrenal, no trato gastrintestinal

(especialmente no plexo mientrico), medula espinhal (lminas

I e II de Rexed), diversas regies supraespinhais do sistema

nervoso central, em particular corpos celulares do globo plido,

ela 1Classificao de receptores opioides.


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Opiides em Anestesiologia 7ncleos supra-pticos e paraventriculares do hipotlamo, amgdala e neocrtex. Por sua ampla distribuio supe-se

um grande nmero de funes para as encefalinas, mas suas projees esto ainda incompletamente mapeadas. As

dinorfinas foram identificadas no intestino, hipotlamo, hipfise posterior, tronco enceflico e medula espinhal.

Muitos receptores foram propostos. Entretanto, a maioria dos autores da rea trabalha com 3 bem

estabelecidos: m dividido em 2 subclasses m1 e m2, d e k; os receptores epsilon e sigma no parecem ter papel

relevante no mecanismo de analgesia.

A analgesia dos opiides mediada por uma interao complexa entre os receptores m, delta e kappa. Em

relao a ao supra-espinhal os receptores m parecem ter a influncia mais importante, enquanto que os receptores

d e k esto envolvidos com a analgesia espinhal. Atravs do uso de antagonistas seletivos de m1 (naloxonazina e

naloxozona) foi possvel concluir que os receptores m1 esto relacionados com a analgesia supra-espinhal; pelos

estudos realizados os receptores m2 no parecem ter grande importncia na ao analgsica. A analgesia medular

envolve outros receptores. Neste local os ligantes delta especficos so cerca de 5 vezes mais potentes que a

morfina.

Os receptores m esto amplamente distribudos em todo o encfalo, e sua funo relaciona-se com a

integrao motora-sensorial e percepo dolorosa. Os receptores d so mais limitados em sua distribuio e

encontram-se nas reas relacionadas olfao, neocrtex, caudado-putamen, ncleo acumbens e amgdala.

Parecem ter papel na integrao motora, olfao e funo cognitiva. Os receptores k so observados nos ncleocaudado-putamen,acumbens, amgdala, hipotlamo, neurohipfise, eminncia mdia e ncleo do trato solitrio. Suas

provveis funes relacionam-se com balano hdrico, ingesta alimentar, percepo dolorosa e atividade

neuroendcrina

Os receptores opioides esto ligados protena G, tendo como principal segundo mensageiro o AMPc, que

sintetizado pela adenilil ciclase. Ele modifica a ao de outras enzimas envolvidas na fosforilao de protenas.

Contudo, os receptores opioides esto ligados adenilil ciclase por protenas G inibitrias, provocando assim uma

diminuio nos nveis de AMPc. Ocorre as seguintes etapas:

Ligao ao receptor opioide;

Transformao do GDP em GTP;

Dissociao do receptor da protena G e das subunidades da protena G;

Subunidade alfa age sobre o sistema efetor;

Liberao do agonista do receptor;

Atividade intrnseca enzimtica hidrolisa a GTP e a transforma em GDP;

Subunidades beta e gama se associam subunidade alfa novamente;

Receptor se aclopa protena G.

Figura 1 - Etapas de ativao do receptor.

Como j dito, h inibio da via do AMPc aps ativao de DOR, MOR e KOR em vrias linhagens de

clulas. Alm disso, essa protena G tambm se associa a outras molculas intracelulares, realizando diversos

mecanismos, dentre eles:


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Inibio da via do AMPc;

Reduo da condutncia dos canais Ca-dependentes;

Aumento do influxo de potssio;

Ativao da fosfolipase C e do fosfatidilinositol;

Inibio da protena cinase C.

O mecanismo principal de ao dos opioides a inibio da despolarizao da clula, inibindo a liberao de

neurotransmissores (principalmente truculina e substncia P) da clula pr-sinptica dos neurnios nociceptivos.Esses neurnios vem da periferia e entram no corno posterior da medula e, sendo assim, o principal ponto de ao

dos opioides na sinapse dos neurnios nociceptivos do corno posterior da medula (analgesia espinal). Essa teoria

j foi conhecida como Teoria do Porto.

O sistema de comportas so, na realidade, vias descendentes moduladoras da dor que se originam no crtex

somestsico e no hipotlamo, projetando-se para regio mesenceflica situada em torno do aqueduto cerebral

(grisea periaquedutal), da a diferentes ncleos bulbares (parabraquial e ncleos da rafe) e, destes, por sua vez, ao

corno dorsal da medula. Eles bloqueiam a liberao de neurotransmissores excitatrios pelo terminal pr-sinptico e

hiperpolariza a membrana ps-sinptica, inibindo a transmisso do impulso doloroso.

Figura 2 - Representao do sistema modulador principal da dor. esquerda suas conexes intersegmentares e direita sua ao nasubstncia gelatinosa para inibio da transmisso do impulso doloroso.

Ainda existe uma segunda via de analgesia influenciada pelos analgsicos opioides, chamada de via supra-

espinal. Ela a modulaoda dor pela substncia periaquedutal que inibem o estmulo nociceptivo. Isso feito viancleos da rafe com transmisso para o corno posterior. Em altas doses (muito altas) pode causar inconscincia .

Antigamente a cirurgia cardaca era feita somente com o uso de doses cavalares de opioides, resultando em muitos

casos de conscincia perioperatria.


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Opiides em Anestesiologia 7A conscincia perioperatria ocorre muito raramente nos dias atuais (em especial por ao de amnsia

temporria de algumas medicaes utilizadas durante a induo anestsica), mas ainda existem relatos de seu

acontecimento. Nela o paciente no sente nada, no consegue se mover ou indicar para os mdicos que est

acordado, mas ainda pode ouvir muito claramente e, em alguns casos, relata vises do campo cirrgico (dos tubos

do ventilador e afins). O maior problema desses casos o fator psicolgico do paciente no conseguir avisar a

equipe que est acordado, gerando muitas reclamaes e processos traumticos no ps-operatrio. Sua causa no

totalmente conhecida, mas provavelmente envolve bloqueio de vias nociceptivas sem o efetivo desligamento da

conscincia.

A conscincia perioperatria descrita chamada de objetiva, mas pode ocorrer ainda a chamada conscincia

subjetiva. Por exemplo, considere que um paciente apresentou esse tipo de acontecimento (s que no lembra) em

uma cirurgia cardaca. A partir da realizao dessa operao o indivduo comea a apresentar medo de barulho de

serras eltricas. Entretanto existem maneiras de perceber se o paciente est acordado ou no: a prpria ventilao

do paciente e presso (o estresse libera catecolaminas); o chamado ndice biespectral (no muito disponvel, que

mede a atividade eltrica durante a cirurgia e identifica a conscincia).

Como a aplicao de opioides se d, geralmente, antes da induo anestsica propriamente dita do paciente

(ou seja, com ele acordado) o paciente pode referir diversas sensaes: hipertermia (calouro), sensao de voo (ou

diminuio do peso, flutuao), melhora da auto-estima (mais falante), euforia, sensaes agradveis (perfil de abuso

de drogas).

Para anestesia, os opioides tm trs efeitos desejveis: analgesia, sedao e efeitos anti-tusgenos (em

herniorrafias, por exemplo). So efeitos indesejveis: diminuio da motilidade do TGI, vmitos e nuseas, prurido

(falam que tiveram alergia ao medicamento, sem relao nenhuma), hipotenso, vasodilatao (em especial venosa

> edema agudo de pulmo bom), reteno urinria (bexiga no contrae e hipertonia de uretra > esvaziamento

mecnico), disfonia, hipotermia (aps o efeito o paciente inicia um tremor para tentar recuperar a temperatura

corporal), rigidez muscular (muito importante, principalmente quando ocorre em regio torcica, inibindo ventilao),

depresso respiratria (ao sobre o centro respiratrio > acmulo de CO2 no faz resposta correta).

Outro problema do uso de opioides o desenvolvimento de tolerncia, dependncia.

Mecanismos de Tolerncia e Dependncia

O emprego de opides exige um certo cuidado, devido a dependncia e tolerncia que o frmaco pode

causar. A tolerncia causada por opiides vem sendo muito estudada, as repetidas administraes de substncias

opiides geram mecanismos adaptativos como resultado de alteraes a curto e mdio prazo que ocorrem nos

neurnios sensveis aos opiides e em redes neuronais. Um desses mecanismos o desenvolvimento de tolerncia

s substncias opiides, culminando na necessidade de ingesto de doses mais elevadas para a obteno do

mesmo efeito.

A tolerncia a opiides est relacionada a um fenmeno conhecido como dessenbilizao de receptores, que

pode ser definida como a perda progressiva da funo dos receptores sob a exposio continua de um agonista. A

exposio contnua do receptor ao opide resulta na dessenbilizao de seus receptores que pode ocorrer devido a

certas alteraes adaptativas como: regulao negativa (down-regulation) dos receptores opiides, internalizao e

desacoplamento das protenas G ( uncoupling) inibitrias.

A alterao no nmero e na afinidade dos receptores oferece um mecanismo atrativo para explicar a perda

de capacidade de resposta, to caracterstica da tolerncia. Down-regulation dos receptores opiides caracterizada

por uma perda generalizada de receptores, tanto dos da superfcie celular como dos intracelulares.

Ao contrrio do processo de down-regulation, a internalizao no est associada ao transporte de

complexos ligante-receptor para lisossomas, j que ocorre na ausncia de decrscimo na densidade de receptores. A

reduo do nmero de receptores na superfcie celular leva a uma queda na resposta farmacolgica, esse fenmeno

ocorre em parte pela fosforilao do receptor, que leva a protena arrestina a se complexar com esse receptor

fosforilado, j que a arrestina apresenta alta afinidade pelo receptor fosforilado. Vale destacar, que a internalizaopode tanto estar envolvida da reduo da atividade quando no restabelecimento dela, uma vez que, a endocitose do

receptor dessensibilizado necessrio para a desfoforilao, e subseqente ressenbilizao.


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Down-regulation e a internalizao dos receptores no explicam totalmente a tolerncia a opiides. Surgiu

ento, a teoria acerca do desacoplamento (unclouping) das protenas G aos receptores. Aps ativao da protena G

com a translocao das subunidades / , ocorre uma fosforilao dos resduos serina/treonina na regio carboxi

terminal do receptor. Com isso, a protena arrestina, move-se do citoplasma e liga-se a esse receptor fosforilado, a

formao do complexo receptor fosforilado/arrestina, provoca o desacoplamento da protena G, tornado o receptor

incapaz de transduzir sinal.

Os medicamentos utilizados so:

Morfina: mais usado, mais bsico (natural e original) > agonista de mi1 supraespinal e m2 espinal

(depresso respiratria, de 5 a 10 minutos aps a administrao). A frequncia respiratria pode ficar

diminuda por 4 a 5 horas depois. Em doses VO a dose deve ser 3X maior (biodisponibilidade

menor), alm disso, tambm disponvel na forma subdural (raqui) ou epidural, com durao longa

(at 12 horas, com risco de entrar em depresso respiratria por 24 horas);

Opioides semi-sintticos e sintticos: apresentam funo e ao muito semelhantes a morfina, mas

so muito mais potentes. Sua analgesia dose-dependente, mas seu teto muito elevado. Eles

tambm so muito mais potentes no sentido de depresso respiratria. Existem quatro de uso clnico:

alfantanil (10X), fentanil (100X), sulfentanil (1000X) e remifentanil. O remifentanil o mais moderno,

totalmente sinttico. Sua depurao ocorre em at 7 minutos (no acumula, no importando o tempo

de infuso). Ele 20X mais potente que o alfantanil. Sua ao ultrarrpida, sendo metabolizado por

esterases plasmticas. Ela pode ser usada em gestantes, pois no passa pela barreira

transplacentria. Como ele tem um tempo de ao muito rpido e uma excreo igualmente rpida

deve-se aplicar um opioides com durao mais longa ao final da cirurgia, para analgesia ps-

operatria do indivduo.

A metadona outro opioide que bastante utilizado na prtica anestsica. Esse medicamento apesenta

ao mi e sobre os receptores NMDA (diminui a sensibilidade perifrica, com uma analgesia maior no ps-

operatrio). Tambm usado no tratamento de viciados em opioides (sndrome de abstinncia, pois ele apresenta

baixssimo nvel de abuso) e no tratamento de dores a longo termo.

O nalbufin um agonista parcial dos receptores mi e, por essa razo, tem uma possibilidade de realizar

depresso respiratria muito pequena (muito usado ambulatoriamente por essa razo), pois seu efeito teto muito

acima (uma dose normal no chega nesse local). Ele tambm usado para efeitos colateriais de opioides (razo j

explicada).

A duloxona um antagonista puro e usado somente em intoxicaes agudas por opioides (em geral no

PA). Sua ao dose-dependente, com ao curta e excreo rpida (por essa razo muitas vezes usado de

maneira contnua para inibir os efeitos tardios da intoxicao por opioides).

O tramadol e a codena so os mais utilizados no consultrio. O tramadol muito seguro (praticamente

impossvel resultar em depresso respiratria), mas ele faz com que o paciente sinta muitas nuseas (em especial na

injeo EV). A codena uma pr-droga que se transforma em morfina, sendo dependentes da metabolizao do

paciente (mal metabolizadores no so afetados pela droga mesmo em altas doses), sendo a obstipao seu

principal efeito adverso.

REFERNCIAS

1. SAESP, Sociedade de Anestesiologia do Estado de So Paulo. Anestesiologia. EDITORA ATHENEU SoPaulo, Rio de Janeiro, Belo Horizonte, 5 ed. 2001.

2. Miller RD Eriksson LI, Fleisher LA, Wiener-Kronish JP, Young WLMillers Anesthesia 7th Ed, Philadelphia,

2010.


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Opiides em Anestesiologia 73. LENT R. Cem Bilhes de Neurnios? Conceitos Fundamentais da Neurocincia, Ed Atheneu, 2 Ed, So

Paulo, 2009

4. PURVES D et al. Neurocincias. Artmed Editora, 4. Ed, Porto Alegre, 2010.

5. MACHADO, A. Neuroanatomia Funcional, Ed Atheneu, 2 Ed, So Paulo, 2002.

6. HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. Goodman & Gilman As Bases Farmacolgicas da Teraputica. McGraw Hill,

12 ed. 2012.

7. SILVA, Penildon. Farmacologia. 8 Ed. RJ: Guanabara Koogan, 2010.

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