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Caio Iezzi – Medicina 2014.2

CAPÍTULO 1 - Introdução à Imunologia

A função fisiológica do sistema imunológico é proteger os indivíduos contra as infecções.

A imunidade inata é a primeira linha de defesa, mediada por células e moléculas que estão sempre presentes e prontas para eliminar os microrganismos infecciosos.

A imunidade adquirida é mediada por linfócitos estimulados por antígenos microbianos, requer expansão e diferenciação clonal dos linfócitos antes de ela ser efetiva, e responde de forma mais eficaz contra cada exposição sucessiva a um microrganismo.

Os linfócitos são as células do sistema imunológico adquirido e as únicas células com receptores distribuídos clonalmente bastante específicos para diferentes antígenos. A IMUNIDADE ADQUIRIDA é formada pela imunidade HUMORAL, na qual os anticorpos neutralizam e erradicam os microrganismos extracelulares e toxinas, e a imunidade CELULAR, na qual os linfócitos T erradicam os patógenos intracelulares.

A resposta imunológica adquirida consiste em fases sequenciais: reconhecimento dos antígenos pelos linfócitos, ativação dos linfócitos para que proliferem e se diferenciem em células efetoras e de memória, eliminação dos microrganismos, declínio da resposta imunológica e memória duradoura.

Existem diferentes populações de linfócitos que desempenham funções distintas e que podem ser diferenciadas pela expressão superficial de determinadas moléculas na membrana.

Os linfócitos B são as únicas células que produzem anticorpos. Os linfócitos B expressam anticorpos de membrana, que reconhecem os antígenos, e a progênie de células B ativadas, chamadas plasmócitos, secretam anticorpos, que neutralizam e eliminam os antígenos.

Os linfócitos T reconhecem fragmentos peptídicos dos antígenos proteicos apresentados por outras células. Os linfócitos T auxiliares produzem citocinas que ativam as células fagocitárias para que destruam os microrganismos ingeridos, recrutem linfócitos e ativem os linfócitos B para que produzam anticorpos. Linfócitos T citotóxicos (CTL) matam as células infectadas, hospedando os micróbios no citoplasma.

As células apresentadoras de antígeno (APC) capturam os antígenos dos microrganismos que entram pelos epitélios, concentrando-os nos órgãos linfoides e apresentando-os às células T para reconhecimento.

Os linfócitos e as APC se organizam nos órgãos linfoides periféricos, onde as respostas imunológicas são iniciadas e desenvolvidas.

Os linfócitos virgens circulam através dos órgãos linfoides periféricos em busca de antígenos estranhos. Os linfócitos T efetores migram para locais periféricos de infecção, onde eles atuam a fim de eliminar microrganismos infecciosos. Os plasmócitos permanecem nos órgãos linfoides e na medula óssea, de onde secretam anticorpos que entram na circulação, encontram os microrganismos e os eliminam.


1. Quais são os dois tipos de imunidade adquirida e que tipos de microrganismos essas

respostas imunológicas combatem?

Os dois tipos de imunidade adaptativa são a imunidade mediada por célula e a imunidade

humoral. A imunidade mediada por célula, mediada por células T, é essencial para a proteção

contra patógenos intracelulares. A imunidade humoral ou mediada por anticorpo fornece proteção

primariamente contra patógenos extracelulares.

2. Quais são as principais classes de linfócitos e como suas funções se diferenciam?

Os linfócitos B expressam imunoglobulina na superfície, que funciona como receptor de antígeno

e medeia a imunidade humoral. Após a ativação, os linfócitos se diferenciam em plasmócitos

secretores de anticorpos. Os linfócitos T expressam o receptor de antígeno de células T e a

maioria expressa CD4 ou CD8 e medeia as respostas imunes mediadas por células. Após a

ativação por antígenos peptídicos expressos pelas moléculas de MHC na superfície celular, as

células T secretam citocinas, ligantes ativadores ligados à membrana e proteínas citotóxicas.

Essas moléculas induzem inflamação, aumentam as funções de fagócitos, promovem respostas

de anticorpos de células B e induzem a morte de células infectadas.

3. Quais são as diferenças importantes entre os linfócitos T e B virgens, efetores e de

memória?

Os linfócitos virgens (naïve) são células B ou T maduras que ainda não encontraram um antígeno

estranho. Após a ativação, os linfócitos virgensse diferenciam em células que adquirem a

habilidade de proteger contra ou eliminar patógenos. Esses linfócitos são conhecidos como

células efetoras. A maior parte das células efetoras morre, mas um pequeno grupo de linfócitos

ativados adquire a habilidade de viver por períodos longos, e são conhecidos como células de

memória. Os linfócitos de memória não somente se autorrenovam e sobrevivem indefinidamente,

mas também respondem mais rápida e vigorosamente quando desafiados por um antígeno.

4. Em que região dos linfonodos os linfócitos T e B estão localizados e como é mantida

sua separação anatômica?

Os linfócitos B residem nos folículos ou zonas de células B nos órgãos linfoides secundários. As

células T residem na zona de célula T no córtex parafolicular dos linfonodos. As células B e T são

mantidas nestes locais por citocinas específicas secretadas pelas células estromais no folículo e

córtex parafolicular, respectivamente.


5. Como os linfócitos T virgens e efetores diferem em seus padrões de migração?

Os linfócitos virgenspermanecem nos órgãos linfoides secundários e recirculam entre estes

órgãos. Os linfócitos efetores são gerados nos linfonodos, mas permanecem no local tecidual

onde o antígeno ativador pode estar localizado.

CAPÍTULO 2 - Imunidade Inata

Todos os microrganismos multicelulares contêm mecanismos intrínsecos de defesa contra as infecções, que constituem a imunidade inata.

Os mecanismos da imunidade inata respondem aos microrganismos e não a substancias não microbianas, são específicos para estruturas presentes nas diversas classes de patógenos, são intermediados por receptores codificados na linhagem germinativa e não são acentuados por exposições repetidas.

Os receptores tipo Toll (TLR), expressos nas membranas plasmáticas e nos endossomas de diversos tipos celulares, são a maior classe de sistema de receptores da imunidade inata que reconhecem diferentes produtos microbianos, incluindo constituintes da parede celular bacteriana e ácidos nucleicos virais. Alguns receptores da família do NLR reconhecem microrganismos, produtos de células danificadas e outras substâncias, e esses receptores sinalizam através de um complexo de multiproteína citosólica, o inflamasoma, para induzir a secreção da interleucina-1 de citocina pró-inflamatória.

Os principais componentes da imunidade inata são o epitélio, os fagócitos, as células dendríticas, as células Natural Killer, as citocinas e as proteínas plasmáticas, incluindo as proteínas do sistema complemento.

O epitélio fornece barreiras físicas contra os microrganismos, produz antibióticos e contem linfócitos que podem prevenir infecções.

Os principais fagócitos – neutrófilos e monócitos/macrófagos – são células sanguíneas que são recrutadas aos locais de infecção, onde são ativadas pelo envolvimento de diferentes receptores. Os macrófagos ativados destroem microrganismos e células mortas e iniciam o reparo tecidual; essas funções podem ser executadas por diferentes populações de macrófagos.

As células natural killer (NK) destroem as células do hospedeiro infectadas com patógenos intracelulares e produzem interferon-gama, uma citocina que ativa os macrófagos para que destruam os microrganismos fagocitados.

O sistema complemento é uma família de proteínas que são ativadas sequencialmente por alguns tipos de microrganismos e pelos anticorpos (no braço humoral da imunidade adquirida). As proteínas do complemento cobrem (opsonizam) os microrganismos para que sejam fagocitados, estimulam a inflamação e destroem os patógenos.

As citocinas da imunidade inata estimulam a inflamação (TNF, IL-1, quimiocinas), ativam as células NK (IL-12) e os macrófagos (IFNgama) e previnem as infecções virais (IFN tipo 1)

A inflamação consiste no recrutamento de fagócitos aos locais de infecção e dano tecidual, um processo mediado pela ligação a molécula de adesão endotelial que são induzidas pelas citocinas TNF e IL-1 e pela resposta a quimioatraentes solúveis, incluindo as quimiocinas, fragmentos do complemento e peptídeos bacterianos. A isto se segue a ingestão e destruição de microrganismos e células danificadas.

A defesa antiviral é mediada por interferons tipo 1, que inibem a replicação viral, e por células NK, que matam células infectadas.

Além da defesa inicial contra as infecções, as respostas imunológicas inatas fornecem sinais que atuam em conjunto com antígenos para a ativação dos linfócitos B e T. Essa exigência de um segundo sinal garante que a imunidade adquirida seja desencadeada por


microrganismos (os indutores das reações imunológicas inatas) e não por substancias não bacterianas.

1. Como a especificidade da imunidade inata difere da especificidade da imunidade

adquirida?

A imunidade inata é direcionada contra microrganismos e os produtos de células danificadas e

é mediada por receptores de superfície celular e proteínas secretadas de diversidade limitada,

que reconhecem padrões microbianos e produtos de células danificadas. A imunidade

adaptativa utiliza um grupo extremamente grande e diverso de receptores de antígenos para

reconhecer uma grande variedade de antígenos microbianos e não microbianos.

2. Dê exemplos de substâncias microbianas reconhecidas pelo sistema imunológico inato,

e quais são os receptores para essas substâncias?

Alguns exemplos de substâncias microbianas reconhecidas pelo sistema imune inato incluem

lipopolissacarídeo reconhecido por receptores-4 do tipo toll (TLR-4), flagelina reconhecida por

TLR-5, DNA de dupla-fita reconhecido por TLR-9, e mananas reconhecidas por receptores de

manose, assim como por proteínas ligantes de manose.

3. O que é inflamassoma e como ele é estimulado?

O inflamossoma é um complexo multiproteico encontrado no citoplasma de fagócitos e de

algumas células epiteliais. Ele quebra proteoliticamente um precursor da citocina interleucina-1

(IL-1), gerando uma forma pró-inflamatória ativa de IL-1 que é liberada pela célula. O

inflamossoma contém uma molécula da família NOD denominada NLRP3 e a enzima

proteolítica caspase-1. A NLRP3 reconhece várias moléculas que sinalizam para infecção da

célula ou injúria, levando à ativação da caspase-1, que então cliva o precursor da IL-1.

Estímulos que ativam o inflamossoma incluem vários produtos bacterianos, DNA viral, cristais

intracelulares tais como urato de sódio, redução na concentração de potássio e espécies

reativas de oxigênio.

4. Quais são os mecanismos pelos quais o epitélio da pele previne a entrada dos

microrganismos?

A pele fornece uma barreira epitelial relativamente impermeável. Essas células epiteliais

secretam antibióticos peptídicos antimicrobianos e a pele também contém linfócitos

intraepiteliais protetores.

5. Como os fagócitos ingerem e destroem os microrganismos?


Para reconhecer os microrganismos, os fagócitos usam uma variedade de receptores que

reconhecem carboidratos microbianos e receptores Fc que reconhecem microrganismos

recobertos (opsonizados) por anticorpos. Os microrganismos são internalizados nos

fagossomas, que se fundem com os lisossomas, onde os microrganismos são destruídos pelas

espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio e enzimas lisossomais.

6. Qual o papel das moléculas do MHC no reconhecimento das células infectadas pelas

células NK e qual o significado fisiológico desse reconhecimento?

As células NK expressam receptores inibitórios que reconhecem moléculas do MHC de classe I

nas células hospedeiras e podem então reduzir a ativação das células NK. Nas células

viralmente infectadas, as moléculas do MHC de classe I são reguladas negativamente e,

portanto, falham em ocupar os receptores inibitórios, e assim as células NK podem ser ativadas

para matar estas células infectadas.

7. Qual o papel das citocinas TNF, IL-12 e interferons tipo I na defesa contra infecções?

O TNF estimula a inflamação em parte auxiliando os neutrófilos e monócitos recrutados para os

locais de infecção. A IL-12 produzida pelos macrófagos e células dendríticas contribui para a

ativação das células NK e T. Os interferons tipo I inibem a replicação viral (o estado antiviral).

8. Como as respostas imunológicas inatas acentuam a imunidade adquirida?

A resposta imune inata induz a expressão de coestimuladores nas células dendríticas que

podem fornecer sinais secundários para a ativação da célula T. As células imunes inatas

produzem citocinas que modulam a resposta imune adaptativa. A ativação do complemento

como parte da resposta imune inata pode levar à geração de fragmentos do complemento que

aumentam a ativação do linfócito B.

CAPÍTULO 3 - Captura e Apresentação dos Antígenos aos Linfócitos

O desencadeamento das respostas imunológicas contra antígenos proteicos dos microrganismos depende de um sistema especializado de captura e apresentação desses antígenos para que sejam reconhecidos pelas raras células T virgens específicas para qualquer antígeno. Os microrganismos e os antígenos microbianos que entram no corpo através do epitélio são capturados pelas células dendríticas localizadas no epitélio e transportados para os linfonodos regionais, ou pelas células dendríticas residentes nos linfonodos e no baço. Os antígenos proteicos dos microrganismos são apresentados pelas células apresentadoras de antígenos (APC) às células T virgens que circulam pelos órgãos linfoides.


As moléculas codificadas pelo complexo principal de histocompatibilidade (MHC) realizam a função de apresentar os peptídeos derivados de antígenos proteicos.

Os genes do MHC classes I e II que contem fendas de ligação peptídica, onde os resíduos polimórficos ficam concentrados, e regiões constantes que ligam os correceptores CD8 e CD4, respectivamente.

As proteínas do compartimento extracelular que são ingeridas pelas APC são degradadas proteolíticamente dentro de vesículas, e os peptídeos gerados se ligam à fenda das moléculas do MHC classe II recém-sintetizadas. O CD4 liga-se à parte constante do MHC classe I porque o CD4+ T auxiliar só pode ser ativado pelos peptídeos associados ao MHC classe I derivados principalmente das proteínas extracelulares.

As proteínas produzidas no citoplasma de células infectadas ou que entram no citoplasma por fagossomas são degradadas por proteassomas, transportadas para o reticulo endoplasmático por TAP, ligando-se à fenda das moléculas do MHC classe I recém-sintetizadas. Essas moléculas são reconhecidas pelo CD8+, e por isso os linfócitos T citotóxicos podem ser ativados somente pelos peptídeos associados ao MHC classe I derivado das proteínas citosólicas.

O papel das moléculas do MHC na apresentação de antígenos garante que as células T só reconheçam antígenos proteicos associados a uma célula e que o tipo certo de célula T (célula auxiliar ou citolítica) responda ao microrganismo que possa combater melhor.

Os microrganismos ativam as APC para que expressem proteínas de membrana (chamadas de coestimuladores) e secretem citocinas que forneçam sinais que atuam juntamente com os antígenos para estimular as células T especificas. A necessidade desse segundo sinal garante que as células T respondam a antígenos microbianos e não a substancias não microbianas inofensivas.

Os linfócitos B reconhecem antígenos proteicos e não proteicos, mesmo em sua configuração original. As FDC apresentam antígenos às células B dos centros germinativos e selecionam células B de alta afinidade durante a resposta imunológica humoral.

1. Quando os antígenos entram através da pele, em que órgãos eles se concentram? Que

tipo(s) de célula(s) desempenha(m) um papel importante nesse processo de captura de

antígenos?

Os antígenos que entram através da pele são capturados pelas células dendríticas que residem

na epiderme e derme e são transportados para os linfonodos que drenam a pele, onde os

antígenos são concentrados e apresentados aos linfócitos.

2. O que são as moléculas do MHC? Como as moléculas do MHC humanas são chamadas?

Como as moléculas do MHC foram descobertas e qual é a sua função?

As moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) são proteínas da superfície

celular que apresentam os antígenos peptídicos às células T. as proteínas do MHC humanas

são chamadas de moléculas HLA. Elas foram inicialmente descobertas como produtos de

genes polimórficos que medeiam a rejeição a transplantes. Sua função fisiológica é a

apresentação de antígeno.

3. Quais são as diferenças entre os antígenos que são apresentados pelas moléculas do

MHC classe I e classe II?


As proteínas que são produzidas ou entram no citosol são apresentadas pelas moléculas do

MHC de classe I. As proteínas internalizadas nas vesículas por endocitose são apresentadas

pelas moléculas do MHC de classe II.

4. Descreva a sequência de eventos pelos quais as moléculas do MHC classe I e classe II

capturam os antígenos para serem apresentados.

MHC de classe II e cadeias α e β são produzidos no retículo endoplasmático, onde se juntam

um com o outro e com uma cadeia invariável que oclui a fenda de ligação do antígeno. O

complexo MHC de classe II-cadeia invariável é transportado para outro compartimento

endossomal/lissosomal onde a cadeia invariável é degradada, liberando na fenda um peptídeo

chamado CLIP. Proteínas internalizadas pela via endocítica são degradadas por endossomas e

lisossomas em peptídeos. Peptídeos específicos deslocam CLIP e se ligam fortemente à fenda

da molécula do MHC de classe II, que então é transportada para a superfície celular.

5. Que subgrupo de linfócitos T reconhece os antígenos apresentados pelas moléculas do

MHC classe I e classe II? Quais as moléculas das células T que contribuem para a sua

especificidade para os peptídeos antigênicos associados às moléculas do MHC classe I e

classe II?

As células T CD4+ reconhecem antígenos apresentados pelas moléculas de classe II e os

linfócitos T citotóxicos CD8+ reconhecem complexos de MHC de classe I-peptídeo. O

correceptor de CD4 das células T auxiliares pode se ligar às moléculas do MHC de classe II e o

correceptor de CD8 das células T citotóxicas se liga às moléculas do MHC de classe I.

CAPÍTULO 4 - Reconhecimento Antigênico no Sistema Imunológico Adaptativo

No sistema imunológico adaptativo as moléculas responsáveis pelo reconhecimento especifico de antígenos são os anticorpos e os receptores de antígenos das células T.

Anticorpos ( também chamados de imunoglobulinas) podem ser produzidos como receptores de membrana dos linfócitos B e como proteínas secretadas pelas células B estimuladas por antígenos que tenham se diferenciado em células plasmáticas secretoras de anticorpos. Os anticorpos secretados são moléculas efetoras da imunidade humoral,


capazes de neutralizar microrganismos e toxinas microbianas e eliminá-los pela ativação de vários mecanismos efetores.

Os receptores das células T (TCR) são receptores de membrana e não são secretados.

A estrutura central dos anticorpos consiste em duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias leves idênticas, formando um complexo ligado por pontes dissulfeto. Cada cadeia consiste e numa região variável (V), que é a porção que reconhece o antígeno, e uma região constante (C),que promove estabilidade estrutural e, em cadeias pesadas, realiza as funções efetora dos anticorpos. A região V de uma cadeia pesada e de uma cadeia leve em conjunto forma o local de ligação ao antígeno, e, assim, a estrutura do núcleo tem dos locais idênticos de ligação ao antígeno.

Os receptores da célula T consistem em uma cadeia α e uma cadeia β. Cada cadeia contém uma região V e uma região C, e ambas as cadeias participam do reconhecimento de antígenos, que para a maioria das células T, são peptídeos apresentados por moléculas de MHC.

As regiões V das moléculas de imunoglobulina (IG) e TCR contem segmentos hipervariáveis, também chamados de regiões determinantes da complementaridade (CDR), que são as regiões de contato com os antígenos.

Os genes que codificam os receptores de antígenos consistem em múltiplos segmentos gênicos que são separados na linhagem germinativa e são agrupados durante a maturação dos linfócitos. Nas células B, os segmentos gênicos das IG passam pela recombinação e tornam-se células maduras na medula óssea, e nas células T os segmentos gênicos do TCR se recombinam durante a sua maturação no timo.

Receptores de especificidades diferentes são gerados em parte pelas diferentes combinações dos segmentos gênicos V, D e J. O processo de recombinação introduz variabilidade nas sequencias de nucleotídeos nos sítios de recombinação pela adição e remoção de nucleotídeos das junções. O resultado dessa variabilidade introduzida é o desenvolvimento de um repertorio diverso de linfócitos, no qual clones de diferentes especificidades de antígeno expressam receptores que diferem na sequência e no reconhecimento, e a maioria das diferenças está concentrada nas regiões da recombinação genica.

Durante a maturação, os linfócitos são selecionados para sobreviver em vários pontos de controle; apenas células com receptores antigênicos funcionais completos são preservadas e ampliadas. Além disso, os linfócitos T são selecionados positivamente para reconhecer antígenos peptídicos apresentados por moléculas do MHC próprias e para assegurar que o reconhecimento do tipo de molécula do MHC adequada coincida com o correceptor preservado.

Linfócitos imaturos que reconhecem fortemente antígenos próprios são selecionados negativamente, prevenindo a sua completa maturação e eliminando, assim, as células que podem reagir de maneira perigosa contra tecidos próprios.

1. Quais são os domínios (regiões) funcionalmente distintos das moléculas de TCR? Quais

características na sequência de aminoácidos dessas regiões são importantes para suas

funções?

As cadeias de anticorpo e de célula T (TCR) contêm domínios variáveis que estão envolvidos no

reconhecimento de antígeno e domínios constantes que, em casos dos anticorpos, medeiam

funções efetoras. Domínios variáveis contêm resíduos que contribuem para o reconhecimento do

antígeno.


2. Quais são as diferenças entre os tipos de antígenos reconhecidos pelos anticorpos e

TCR?

Os anticorpos podem reconhecer todos os tipos de moléculas, incluindo pequenas moléculas,

proteínas, carboidratos, lipídios e ácidos nucleicos. Nas proteínas, os anticorpos podem

reconhecer epítopos conformacionais ou lineares. Os TCRs podem reconhecer somente

peptídeos lineares ligados às fendas das moléculas de MHC.

3. Quais mecanismos contribuem para a diversidade das moléculas de anticorpos e TCR?

Quais desses mecanismos contribuem para a maior diversidade?

A união dos segmentos de anticorpo e genes TCR no desenvolvimento dos linfócitos, conhecida

como recombinação VDJ, é responsável pela diversidade de anticorpos e TCRs. Variações nas

sequências de nucleotídeos introduzidos pelo uso de diferentes combinações de segmentos V, D

e J (diversidade combinatorial) e durante a união VDJ (diversidade juncional) contribuem para a

diversidade, mas as alterações juncionais têm uma maior contribuição.

4. Quais são alguns dos pontos de controle durante a maturação dos linfócitos que

asseguram a sobrevivência das células funcionais?

O primeiro ponto de inspeção na maturação das células B e T envolve a seleção de células pré-B

e pré-T que reorganizaram produtivamente o gene de cadeia pesada μ, no caso da linhagem de

células B, e o gene de cadeia TCR β, no caso das células T em desenvolvimento. A seleção

positiva é um processo no qual as células T que podem reconhecer fracamente as próprias

moléculas de MHC sobrevivem e expressam o tipo de correceptor que corresponde ao tipo de

molécula de MHC reconhecida.

5. O que é o fenômeno da seleção negativa e qual a sua importância?

A seleção negativa resulta na deleção ou edição de linfócitos fortemente autorreativos. Este

processo medeia a autotolerância no timo para células T e na medula óssea para células B.


CAPÍTULO 5 - Imunidade Mediada pelas Células T

Os linfócitos T são as células da imunidade mediada por células, o braço do sistema imunológico adquirido que combate os microrganismos intracelulares, os quais podem ser englobados por fagócitos e viver dentro dessas células ou podem infectar células não fagocitárias. Os linfócitos T também medeiam a defesa contra alguns microrganismos extracelulares e ajudam os linfócitos B a produzir anticorpos.

As respostas dos linfócitos T são constituídas de etapas sequenciais: reconhecimento de microrganismos associados a células pelas células efetoras e células de memória.

As células T utilizam seus receptores para antígenos para reconhecer os antígenos peptídicos apresentados pelas moléculas do MHC presentes na superfície das células apresentadoras de antígenos (APC), que são responsáveis pela especificidade da resposta resultante, e os resíduos polimórficos das moléculas do MHC, que são responsáveis pela restrição das respostas das células T ao MHC.

O reconhecimento de um antígeno pelo TCR desencadeia sinais que são liberados para o interior das células por moléculas associadas ao TCR (as cadeias CD3 e ζ) e pelos correceptores, CD4 e CD8, que reconhecem as moléculas do MHC classes II e I, respectivamente.

A ligação das células T às APC é intensificada pelas moléculas de adesão, notadamente pelas integrinas, cuja afinidade por seus ligantes é aumentada pelo reconhecimento do antígeno pelo TCR

As APC expostas a microrganismos ou às citocinas produzidas como parte das reações imunológicas inatas aos microrganismos expressam coestimuladores que se ligam aos receptores presentes na superfície das células T e liberam sinais secundários necessários para a ativação dessas células T.

Os sinais bioquímicos desencadeados nas células T pelo reconhecimento e pela coestimulação de um antígeno resultam na ativação de vários fatores de transcrição que estimulam a expressão de genes que codificam citocinas, de receptores para citocinas e de outras moléculas envolvidas nas respostas das células T.

Em resposta ao reconhecimento de um antígeno e à coestimulação, as células T secretam citocinas, que induzem a proliferação das células T estimuladas pelo antígeno e medeiam as funções causadoras das células T.

As células T auxiliares CD4+ podem diferenciar-se em subgrupos de células efetoras que produzem grupos limitados de citocinas e realizam funções diferentes. As células Th1, que produzem IFN-ɣ, ativam fagócitos para que estes eliminem os microrganismos englobados e estimulam a produção de anticorpos opsonizantes e anticorpos ligados ao complemento. As células Th2, que produzem IL-4 e IL-5, estimulam a produção de IgE e ativam eosinófilos, os quais atuam principalmente na defesa contra helmintos. As células Th17, que produzem IL-17, estão envolvidas em várias doenças inflamatórias e podem participar na defesa contra infecções bacterianas extracelulares e fúngicas.

As células T CD8+ conhecem peptídeos de antígenos proteicos intracelulares (citosólicos) e podem precisar da ajuda das células T CD4+ para se diferenciar em CTL efetores. A função dos CTL é destruir as células que produzem antígenos microbianos citoplasmáticos.


1. Quais são os componentes do complexo TCR? Quais desses componentes são

responsáveis pelo reconhecimento de um antígeno, e quais são responsáveis pela

transdução de sinais?

O complexo do receptor de célula T (TCR) é composto por cadeias de TCR α e β, responsáveis

pelo reconhecimento do antígeno, e o complexo CD3 e homodímeros ζ, necessários para a

transdução do sinal.

2. Cite algumas das moléculas que, quando adicionas ao TCR, são utilizadas pelas células

T para iniciar suas respostas aos antígenos, e quais são as funções dessas moléculas?

Outras moléculas diferentes do TCR que são utilizadas pelas células T para responder aos

antígenos incluem os co-receptores CD4 e CD8, que se ligam às moléculas do MHC de classes I

e II, respectivamente; receptores coestimuladores tais como CD28, que se ligam aos

coestimuladores expressos nas APCs ativadas, e moléculas de adesão. tais como a integrina

LFA-1, que medeia a adesão célula-célula e o controle da migração das células T.

3. O que é coestimulação? Qual é o significado fisiológico da coestimulação? Cite alguns

dos pares ligante-receptor envolvidos na coestimulação.

A coestimulação se refere aos sinais liberados a um linfócito que são reconhecidos para a

ativação do linfócito, mas são independentes da sinalização do receptor do antígeno. Sinais

coestimuladores são comumente referidos como um “segundo sinal” e fornecem aos linfócitos

informações de que o antígeno que eles estão reconhecendo pode ser de origem microbiana. B7-

1 e B7-2 são os principais coestimuladores nas células apresentadoras de antígenos que se ligam

ao CD28 nas células T.

4. Resuma as ligações existentes entre o reconhecimento de um antígeno, as principais

vias bioquímicas da sinalização das células T e a produção de fatores de transcrição.

O reconhecimento do antígeno resulta na aproximação da tirosina quinase Lck aos correceptores

das células T, nas proximidades de CD3 e cadeia ζ de ITAMs. A fosforilação dos ITAMs resulta

no recrutamento e ativação da tirosina quinase ZAP-70, que então inicia diferentes vias de

sinalização através da ativação diferentes enzimas. A ativação da fosfolipase Cγ resulta na

sinalização de cálcio e na subsequente ativação do fator de transcrição NFAT. A ativação da

PKCθ resulta na ativação do fator de transcrição NF-κB. a ativação das MAP quinases leva à

produção do fator de transcrição AP-1.


5. Qual é o principal fator de crescimento para as células T? Por que as células T

antígenoespecíficas se expandem mais que outras células T (as espectadoras) quando

expostas a um antígeno?

O principal fator de crescimento para células T é a interleucina-2 (IL-2). Células T específicas

para antígenos recebem sinais dos receptores de antígenos, coestimulação e estimulação

mediada por citocina. As células T que reconhecem os antígenos expressam níveis elevados de

receptores para fatores de crescimento e são, assim, preferencialmente estimuladas durante as

respostas imunes aos antígenos.

6. Quais são os principais subgrupos de células T auxiliares CD4 + e como elas se

diferenciam?

Os subtipos de célula T auxiliar CD4+ incluem as células TH1 que produzem interferon-γ, que

então estimula as atividades microbicidas dos fagócitos. As células TH2 secretam IL-4, IL-5 e IL-

13 e medeiam respostas alérgicas e anti-helmínticas. As células TH17 produzem IL-17 e

contribuem para o recrutamento de neutrófilos para os locais de infecção.

7. Que sinais são necessários para induzir as respostas das células T CD8 + ?

As células T CD8+ são ativadas por antígenos peptídicos-MHC de classe I, sinais

coestimulatórios e citocinas (i.e., IL-12) e se diferenciam em células T citotóxicas.

CAPÍTULO 6 - Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada por Células T

A imunidade mediada por células é a alça da imunidade adaptativa que erradica infecções por microrganismos associados a células e utiliza dois tipos de células T. As células T auxiliares CD4+ recrutam e ativam fagócitos para destruir microrganismos ingeridos e alguns microrganismos extracelulares, e os linfócitos T citotóxicos (CTL) CD8+ destroem células portadoras de microrganismos em seu citosol, eliminando reservatórios de infecção

As células T efetoras são geradas em órgãos linfoides periféricos, principalmente linfonodos drenando locais de entrada de microrganismos, pela ativação de linfócitos T virgens. As células T efetoras são capazes de migrar para qualquer local de infecção.

A migração das células T efetoras é controlada por moléculas de adesão e por quimiocinas. Várias moléculas de adesão são induzidas nas células T após a ativação e se ligam a seus


ligantes, que são eles próprios induzidos sobre as células endoteliais por microrganismos e por citocinas produzidas durante as respostas imunes inatas aos microrganismos. A migração das células T é independente do antígeno, mas células que reconhecem antígenos microbianos nos tecidos são mantidas nesses locais.

As células efetoras do subgrupo Th1 das células T auxiliares CD4+ reconhecem os antígenos dos microrganismos que foram ingeridos por macrófagos. Essas células T expressam o ligante CD40 e secretam IFN-ɣ, que funcionam de forma cooperativa ativando macrófagos.

Os macrófagos ativados produzem substancias, incluindo espécies de oxigênio reativas, oxido nítrico e enzimas lisossômicas, que destroem microrganismos ingeridos. Os macrófagos também produzem citocinas que induzem inflamação e alguns macrófagos produzem citocinas que promovem fibrose e reparo de tecidos.

As células Th17 estimulam o recrutamento de neutrófilos e de monócitos e a inflamação aguda, que são essenciais para a defesa contra certas bactérias extracelulares e fungos.

As células T auxiliares CD4+ efetoras do subgrupo Th2 estimulam a inflamação eosinofilica e inibem s funções microbicidas dos macrófagos ativados. Os eosinófilos são importantes para a defesa do hospedeiro contra parasitas helmínticos. O equilíbrio entre a ativação de células Th1 e Th2 determina a evolução final de muitas infecções, com as células Th1 promovendo e as células Th2 suprimindo a defesa contra microrganismos intracelulares.

As células T CD8+ se diferenciam em CTL que destroem células infectadas, principalmente por induzir a fragmentação do DNA e a apoptose. As células T CD4+ e CD8+ com frequência funcionam em cooperação para erradicar infecções intracelulares.

Muitos microrganismos patogênicos desenvolveram mecanismos para resistir à imunidade mediada por células. Esses mecanismos incluem inibição da fusão de fagolisossomos, escape das vesículas dos fagócitos, inibição da montagem de complexos peptídeo-MHC classe I e produção de citocinas inibitórias ou de receptores para citocinas iscas (decoy)

1. Quais são os tipos de reações imunes mediadas por linfócitos T que eliminam

microrganismos que estão sequestrados nas vesículas de fagócitos e microrganismos que

vivem no citoplasma de células do hospedeiro infectadas?

Os microrganismos intracelulares que residem nos fagossomas são eliminados pelas células T

auxiliares, especialmente aquelas do subtipo TH1 que ativam fagócitos para destruir

microrganismos ingeridos. Os microrganismos que residem no citoplasma podem ser eliminados

pela morte mediada pelas células T CD8+ infectadas, eliminando assim o reservatório da

infecção.

2. Por que as células T efetoras diferenciadas (que foram ativadas por antígenos) migram

preferencialmente para tecidos que são locais de infecção e não para linfonodos?

As células T efetoras diferenciadas perdem a expressão de L-selectina e CCR7 (ambos os quais

estão presentes nas células T virgens) e podem não permanecer nos linfonodos. As células

efetoras se ligam às moléculas de adesão no endotélio exposto às citocinas inflamatórias e

respondem às quimiocinas produzidas nos locais da inflamação, migrando preferencialmente para

estes locais.


3. Quais são os mecanismos pelos quais as células T ativam os macrófagos e quais são as

respostas dos macrófagos que acarretam a destruição dos microrganismos ingeridos?

As células T auxiliares ativadas secretam citocinas tais como interferon-γ, que ativam

macrófagos. Estas células T auxiliares também expressam o ligante CD40, que pode ativar

macrófagos através da condensação de CD40. Os macrófagos ativados ativam então a atividade

da NADPH oxidase para gerar espécies reativas de oxigênio e óxido nítrico sintase, para produzir

óxido nítrico. Estes radicais livres podem destruir os microrganismos ingeridos. Os macrófagos

ativados também produzem quantidades crescentes de enzimas lisossomais, que auxiliam na

destruição dos microrganismos, e outras moléculas que promovem inflamação e atraem mais

leucócitos para a reação.

4. Quais são os papéis das células T H 1, T H 17 e T H 2 na defesa contra os

microrganismos intracelulares e parasitas helmínticos?

As células TH1 eliminam patógenos intracelulares através da ativação de macrófagos. As células

TH2 podem induzir a troca de classe para IgE e ativar eosinófilos para secretarem proteínas que

matam helmintos. As citocinas TH2 aumentam a motilidade do intestino, o que pode auxiliar a

limpar os parasitas intestinais.

5. Como os CTL CD8 + destroem células infectadas por vírus?

As células T CD8+ ativadas secretam perforina e granzimas, que entram nas células infectadas

reconhecidas pelos linfócitos T e induzem apoptose dessas células infectadas.

6. Quais são alguns dos mecanismos pelos quais os microrganismos intracelulares

resistem aos mecanismos efetores da imunidade mediada por células?

Alguns microrganismos intracelulares escapam da imunidade através da prevenção da fusão

fagolisossomal. Outros microrganismos intracelulares expressam moléculas que podem inativar

as respostas do complemento do hospedeiro. Alguns microrganismos são encapsulados e podem

resistir à fagocitose e ao complemento.

CAPÍTULO 7 - Respostas Imunes Humorais

A imunidade humoral é mediada por anticorpos que se ligam a microrganismos extracelulares e suas toxinas, que são neutralizados ou são alvo para a eliminação por fagócitos e pelo sistema complemento.


As respostas imunes humorais a antígenos não proteicos são iniciadas pela identificação dos antígenos por meio de receptores específicos das células B virgens. A ligação do antígeno realiza uma ligação cruzada com receptores de Ig das células B específicas, e sinais bioquímicos são enviados para o interior das células B pelas proteínas de sinalização associadas à Ig. Esses sinais induzem a expansão clonal da célula B e secreção de IgM.

A resposta imunológica humoral a um antígeno proteico, chamada de resposta dependente de T, é iniciada pela ligação de proteínas a receptores Ig específicos nas células B virgens, nos folículos linfoides. Isso resulta em geração de sinais que preparam as células B para a interação com as células T auxiliares. Além disso, as células B internalizam e processam o antígeno e exibem peptídeos do MGC classe 2 para as células T auxiliares ativadas, também específicos para o antígeno. As células T auxiliares expressam CD40L e secretam citocinas, que funcionam juntas para estimular altos níveis de proliferação e diferenciação de células B. Algumas células T auxiliares, chamadas de células T auxiliares foliculares (TFH), migram para o centro germinativo e são especialmente eficazes na estimulação da troca isotípica e na maturação da afinidade.

A troca de isótipo de cadeia pesada (ou troca de classe) é o processo pelo qual o isótipo, mas não a especifidade, dos anticorpos produzidos em resposta a antígeno muda enquanto a reposta humoral prossegue. A troca de isótipos depende da combinação de CD40L e das citosinas, ambas expressas por células T auxiliares. Citocinas diferentes induzem troca de diferentes isótipos de anticorpos, possibilitando ao sistema imunológico responder de modo mais efetivo a diferentes tipos de microrganismos.

A maturação da afinidade é o processo pelo qual a afinidade dos anticorpos pelos antígenos proteicos aumenta devido a uma exposição prolongada ou repetida aos antígenos. O processo se inicia com sinais das células TFH, resultando na migração das células B para os folículos e formação de centros germinativos. Nessa situação as células BG proliferam rapidamente e seus genes Ig V sofrem mutações somáticas extensivas. O antígeno que formou complexo com o anticorpo secretado é exibido pelas células dendríticas foliculares nos centros germinativos. As células B que identificam o antígeno com alta afinidade são selecionadas para sobreviver, dando origem à maturação da resposta dos anticorpos.

A resposta humoral inicial dependente de T ocorre nos focos extrafolículares e gera níveis baixos de anticorpos, com pouca troca isotípica, cujos isótipos são produzidos pelos plasmócitos de vida curta. A resposta humoral tardia desenvolve-se em centros germinativos e leva a uma extensa troca isotópica e maturação da afinidade, geração de plasmócitos de vida longa que secretam anticorpos por muitos anos e desenvolvimento de células B de memória de vida curta, que respondem rapidamente ao se reencontrar com o antígeno pela proliferação e secreção dos anticorpos de alta afinidade.

Os polissacarídeos, lipídios e outros antígenos não proteicos são chamados de antígenos independentes de T, porque são capazes de induzir respostas de anticorpos sem auxílio das células T. A maioria dos antígenos independentes de T contém diversos epítopos idênticos capazes de realizar ligações cruzadas com diversos receptores de Ig em uma célula B, fornecendo sinais adequados para as células B mesmo na ausência da ativação das células T auxiliares. As respostas de anticorpos aos antígenos independentes de T apresentam menos troca de classe de cadeia pesada e menor maturação da afinidade do que as respostas aos antígenos proteicos dependentes de T.

Os anticorpos secretados formam imunocomplexos com antígenos residuais e suspendem a ativação das células B pelo envolvimento de um receptor inibidor Fc nas células B.

1. Quais são os sinais que induzem as respostas das células B a antígenos proteicos e

antígenos polissacarídeos?

Os sinais que induzem respostas de células B às proteínas de antígenos incluem a ligação de

proteína à imunoglobulina da membrana (Ig) na célula B e subsequentes sinais liberados pelas


células T auxiliares, que incluem citocinas secretadas que se ligam aos receptores de citocinas na

célula B, e ligante CD40 nas células T auxiliares ativadas, que se liga ao CD40 nas células B. Os

sinais que induzem respostas na célula B ao polissacarídeo do antígeno são gerados pela ligação

do polissacarídeo, que é polivalente, a duas ou mais moléculas de Ig de membrana na célula B,

fazendo assim uma ligação cruzada entre dois ou mais receptores de células B e ativando vias de

transdução de sinais. Os fragmentos de complemento ligados aos antígenos ocupam o receptor

CR2 do complemento nas células B, que produz sinais que aumentam a ativação da célula B. Isto

é especialmente importante para polissacarídeos e outros antígenos não proteicos.

2. Descreva algumas das diferenças entre as respostas primárias e secundárias de

anticorpos a um antígeno proteico.

As respostas secundárias de anticorpo se desenvolvem mais rapidamente e são de maior

magnitude do que as respostas imunes primárias. As respostas secundárias aos antígenos

proteicos também diferem das respostas primárias pelo fato de que os anticorpos produzidos são

anticorpos de alta afinidade IgG, IgA ou IgE, enquanto os anticorpos IgM de baixa afinidade são

principalmente produzidos na resposta primária.

3. Como as células T auxiliares específicas para um antígeno interagem com os linfócitos

B específicos para o mesmo antígeno? Onde essas interações ocorrem principalmente em

um linfonodo?

As células B expressam moléculas Ig de membrana que ligam proteínas intactas e facilitam sua

endocitose. As proteínas internalizadas são processadas em peptídeos e os peptídeos são

ligados às moléculas do MHC de classe II e apresentadas na superfície da célula B. As células T

auxiliares podem reconhecer o complexo peptídeo-MHC apresentado por uma célula B, levando à

ativação da célula T. Assim, uma célula B e uma célula T reconhecem diferentes partes da

mesma proteína em sequência. O reconhecimento da célula B ocorre primeiro e é independente

da célula T, e o reconhecimento da célula T ocorre em sequência e requer a apresentação da

célula B de um fragmento de peptídeo do antígeno. Após o reconhecimento e ativação do

antígeno, os dois tipos celulares migram um em direção ao outro em resposta às quimiocinas. As

interações iniciais B-T ocorrem na interface das zonas das células B e T nos linfonodos ou baço,

do lado de fora dos folículos.


4. Quais são os mecanismos pelos quais as células T auxiliares estimulam a proliferação e

a diferenciação das células B? Quais são as semelhanças entre esses mecanismos e os

mecanismos de ativação de macrófagos mediada pelas células T?

Os sinais liberados pelas células T auxiliares induzem troca de isótipo de cadeia pesada nas

células B. Estes sinais incluem o ligante CD40, que se liga ao CD40 das células B, e citocinas

secretadas pelas células T auxiliares, que se ligam aos receptores de citocinas nas células B. Os

sinais das citocinas determinam qual locus do gene de cadeia pesada irá se tornar acessível para

a troca de recombinação e o sinal CD40 inclui a expressão da enzima AID, que é responsável

pelo início das mudanças de DNA necessárias para a troca de recombinação.

5. Quais são os sinais que induzem a troca de isótipo de cadeia pesada e qual é a

importância deste fenômeno na defesa do hospedeiro contra microrganismos diferentes?

A troca de isótipo de cadeia pesada é importante porque permite que a resposta do anticorpo seja

especializada em localizações particulares e tipos de microrganismos. Por exemplo, a IgE é

importante para a erradicação de infecções por vermes; a IgA secretada no intestino é importante

para o combate a patógenos intestinais, e certos subtipos de IgG são transportados através da

placenta e são importantes para a proteção de recém-nascidos contra infecções. A troca de

alguns subtipos de IgG também aumenta a meia-vida dos anticorpos porque a IgG circulante é

protegida contra o catabolismo.

6. O que é maturação da afinidade? Como ela é induzida, e como as células B de alta

afinidade são selecionadas para sobreviver?

A maturação da afinidade é o aumento na afinidade média dos anticorpos contra um antígeno

proteico que ocorre quando uma resposta imune se desenvolve ao longo do tempo. Ela ocorre no

centro da reação germinal, onde os sinais das células T auxiliares foliculares, incluindo citocinas e

ligante CD40, induzem pontos de maturação nas regiões variáveis dos genes dos loci de cadeias

pesada e leve. As células B nas quais essas mutações resultam em afinidade aumentada dos

anticorpos que elas produzem têm uma vantagem seletiva para a ligação do antígeno

apresentado pelas células dendríticas foliculares. Essas células B recebem sinais através dos

receptores da célula B que previnem a morte apoptótica, e assim as células B de alta afinidade

são selecionadas para sobreviverem e se desenvolverem em plasmócitos.


7. Quais são as características das respostas dos anticorpos aos polissacarídeos e

lipídios? Quais são os tipos de bactérias que estimulam, sobretudo, estes tipos de

respostas de anticorpos?

Os anticorpos produzidos em resposta ao polissacarídeo independente de T e antígenos lipídicos

são predominantemente anticorpos IgM de relativa baixa afinidade. Esses antígenos são

ineficientes na geração de plasmócitos de vida longa e células B de memória, devido à ausência

de sinais de células T auxiliares, de modo que a resposta da IgM aos antígenos TI declina

relativamente rápido.

CAPÍTULO 8 - Mecanismos Efetores da Imunidade Humoral

A imunidade humoral é o tipo de imunidade adaptativa que é mediada por anticorpos. Os anticorpos impedem infecções ao bloquear a capacidade dos microrganismos de invadir as células do hospedeiro, e eliminam microrganismos quando ativam diversos mecanismos efetores.

Nas moléculas dos anticorpos, as regiões de ligação dos antígenos (Fab) estão espacialmente separadas das regiões efetoras (Fc). A capacidade dos anticorpos de neutralizar microrganismos e toxinas é uma função inteiramente das regiões de ligação dos antígenos. Até mesmo as funções efetoras dependentes de Fc são ativadas depois que os anticorpos se ligam aos antígenos.

Os anticorpos são produzidos nos tecidos linfoides e na medula óssea, mas eles entram na circulação e são capazes de atingir qualquer local de infecção. A troca de cadeias pesadas e a maturação da afinidade aumentam as funções de proteção dos anticorpos.

Os anticorpos neutralizam a infectividade dos microrganismos e a patogenicidade das toxinas microbianas ligando-se a e interferindo na capacidade desses microrganismos e toxinas de se ligar às células hospedeiras.

Os anticorpos revestem (opsonizam) os microrganismos e promovem sua fagocitose quando se ligam aos receptores Fc nos fagócitos. A ligação das regiões Fc dos anticorpos com os receptores Fc também estimula as atividades microbicidas dos fagócitos.

O sistema complemento é um conjunto de proteínas circulantes e de superfície celular que desempenha um papel importante na defesa do hospedeiro. O sistema complemento pode ser ativado nas superfícies microbianas sem anticorpos (o que é chamado de via alternativa, um componente da imunidade inata) e após a ligação de anticorpos aos antígenos (a via clássica, componente da imunidade humoral adaptativa). As proteínas do complemento são clivadas sequencialmente, e os componentes ativos, sobretudo C4 e C3b, se ligam de modo covalente às superfícies nas quais o complemento é ativado. As etapas finais da ativação do complemento levam à formação do complexo citolítico de ataque de membrana. Produtos diferentes da ativação do complemento promovem a fagocitose dos microrganismos, induzem lise celular e estimulam a inflamação. Os mamíferos expressam as proteínas reguladoras circulantes e de superfície celular que previnem a ativação inadequada do complemento sobre as células do hospedeiro.

O anticorpo IgA é produzido na lâmina própria dos órgãos mucosos e é ativamente transportado por um receptor Fc especial pelo epitélio para o lúmen, onde bloqueia a capacidade de invasão do epitélio pelos microrganismos.


Os recém-nascidos adquirem anticorpos IgG de sua mãe pela placenta e do leite materno pelo epitélio intestinal, utilizando um receptor Fc neonatal para capturar e transportar os anticorpos maternos.

Os microrganismos desenvolveram estratégias para resistir e escapar da imunidade humoral, como a variação dos antígenos e a aquisição de resistência ao complemento e à fagocitose.

A maioria das vacinas em uso age por meio da estimulação da produção de anticorpos neutralizantes. Muitas abordagens estão sendo testadas para desenvolver vacinas capazes de estimular respostas imunes mediadas por células protetoras.

1. Quais são as regiões das moléculas dos anticorpos envolvidas nas funções dos

anticorpos?

As regiões variáveis N-terminais dos anticorpos estão envolvidas na ligação do antígeno. A

porção Fc da região constante da cadeia pesada está envolvida na ligação e ativação do

complemento e ligação dos receptores Fc em várias células, o que é importante para a

fagocitose, citotoxicidade de células NK mediada por anticorpo, transporte transplacentário e

manutenção da meia-vida prolongada no sangue.

2. Como a troca de isótipos de cadeias pesadas (classes) e a maturação da afinidade

aumentam a possibilidade dos anticorpos para combater patógenos infecciosos?

A troca de classe permite que os anticorpos realizem diferentes funções efetoras que são

particularmente adequadas a certas infecções, e isso permite a distribuição dos anticorpos a

certos locais de infecção. Por exemplo, algumas subclasses de IgG se ligam bem aos receptores

Fc nos fagócitos, permitindo a internalização e morte dos microrganismos intracelulares. Os

anticorpos IgA são secretados na luz intestinal, onde eles podem se ligar aos microrganismos

patogênicos e prevenir a invasão através da barreira epitelial intestinal.

A maturação da afinidade melhora a habilidade dos anticorpos de se ligarem fortemente aos

patógenos e, assim, de neutralizarem mais eficientemente os microrganismos, e os tornam alvos

para a destruição pelo complemento ou por fagócitos.

3. Em que situações a capacidade dos anticorpos de neutralizar microrganismos protege o

hospedeiro contra infecções?

A neutralização previne que microrganismos localizados nas secreções mucosas, sangue ou

tecido extracelular se liguem nas superfícies celulares, o que é o primeiro passo nas células


infectadas. Por exemplo, os vírus têm que entrar nas células para se replicar e a entrada viral

necessita de ligação a receptores específicos nas superfícies celulares, que variam dependendo

do vírus e do tipo celular. A neutralização do anticorpo bloqueia o vírus de se ligar aos seus

receptores. A neutralização também inibe a disseminação dos microrganismos de uma célula

infectada para outra célula.

4. Como os anticorpos ajudam na eliminação dos microrganismos pelos fagócitos?

Os anticorpos IgG se ligam às superfícies microbianas, um processo chamado de opsonização, e,

ao mesmo tempo, se ligam aos receptores Fc nos macrófagos ou neutrófilos. A ligação do

anticorpo ao receptor Fc estimula a internalização do microrganismo pela fagocitose e ativa o

fagócito, e o microrganismo é morto por vários mecanismos dentro da célula.

5. Como o sistema complemento é ativado?

A via clássica do complemento é ativada quando a proteína C1 do complemento se liga às

regiões Fc das moléculas de IgG ou IgM nos complexos anticorpo-antígeno. Na via da lectina do

complemento, o primeiro passo é a ligação da proteína lectina ligante de manose (MBL) aos

resíduos de manose nas superfícies microbianas. Na via alternativa, a proteína C3 do

complemento é espontaneamente hidrolisada para formar C3b, que então se liga covalentemente

nas superfícies da célula microbiana. Em todas as três vias, o primeiro passo é seguido pela

ativação de uma cascata de protease, gerando um complexo enzimático chamado de C3

convertase, que é covalentemente ligado à superfície microbiana.

6. Como o sistema complemento é eficaz contra microrganismos, mas não contra as

células do hospedeiro e os tecidos?

As células do hospedeiro têm proteínas regulatórias em suas superfícies, incluindo o fator de

aceleração do decaimento (DAF), receptor 1 do complemento (CR1), e proteína ligante de C4

(C4bp) que previne a formação da C3 convertase. Essas proteínas regulatórias não são

expressas pelos microrganismos. As proteínas da via alternativa do complemento também

tendem a não se ligar às células normais do hospedeiro.

7. Quais são as funções do sistema complemento e quais são os componentes do

complemento que regulam essas funções?


As principais funções do sistema complemento são promover a inflamação, opsonizar os

microrganismos para a fagocitose e lisar diretamente os microrganismos. A inflamação é

promovida pelos fragmentos de proteína C3 e C5a do complemento. A opsonização é mediada

pelo C3b. A lise é mediada pelo complexo de ataque de membrana composto por C5b, C6, C7,

C8 e C9.

8. Como os anticorpos impedem infecções por microrganismos inalados e ingeridos?

IgA e algumas IgM são secretadas na luz intestinal ou vias aéreas, onde elas neutralizam

patógenos.

9. Como os neonatos são protegidos contra infecção antes de seu sistema imune ter

atingido a maturidade?

A IgG materna é transportada para dentro da circulação fetal através da placenta, assim o feto

nasce com uma grande variedade de anticorpos contra microrganismos aos quais a mãe foi

exposta no passado. IgA e IgG no leite materno são ingeridas pelo recém-nascido e protegem

contra patógenos intestinais.

CAPÍTULO 9 - Tolerância Imunológica e Autoimunidade

Tolerância imunológica é a não responsividade específica a um antígeno induzido pela exposição dos linfócitos àquele antígeno. Todos os indivíduos são tolerantes aos (não responsivos a) seus antígenos (próprios). A tolerância contra antígenos pode ser induzida pela administração deste antígeno por vias particulares, e essa estratégia pode ser útil para o tratamento de doenças imunológicas e para prevenir a rejeição de transplantes.

A tolerância central é induzida nos linfócitos imaturos que encontram antígenos nos órgãos linfoides geradores. A tolerância periférica resulta do reconhecimento dos antígenos pelos linfócitos maduros nos tecidos periféricos.

A tolerância central das células T é o resultado do reconhecimento de alta afinidade dos antígenos no timo. Algumas dessas células T autorreativas morrem (seleção negativa), o que elimina as células T potencialmente perigosas, que expressam receptores de alta afinidade para os antígenos próprios. Outras células T da linhagem CD4 evoluem para células T reguladoras que suprimem a reatividade própria na periferia.

A tolerância periférica nas células T é induzida por múltiplos mecanismos. A anergia (inativação funcional) resulta do reconhecimento dos antígenos sem coestimuladores (segundos sinais). Os mecanismos de anergia incluem bloqueio na sinalização do TCR e ocupação de receptores inibidores, como CTLA-4 e PD-1. Algumas células T autorreativas reguladoras suprimem células T potencialmente patogênicas. A deleção (morte por apoptose) ocorre quando as células T encontram antígenos próprios.

Em linfócitos B, a tolerância central é induzida quando células imaturas reconhecem os antígenos próprios na medula óssea. Muitas dessas células trocam seus receptores (edição de receptor) e outras morrem por apoptose (seleção negativa ou deleção). A tolerância


periférica é induzida quando as células B maduras reconhecem antígenos próprios sem o auxilio das células T e isso resulta em anergia e morte das células B, ou envolvimento dos receptores inibitórios.

As doenças autoimunes resultam de falha na tolerância própria. Múltiplos fatores contribuem para a autoimunidade, incluindo a herança de genes de suscetibilidade e gatilhos ambientais como infecções.

Muitos genes contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade. Existem fortes associações entre os genes do HLA e as várias doenças autoimunes mediadas pelas células T.

As infecções predispõem à autoimunidade, por causar inflamação e induzir a expressão dos coestimuladores ou devido às reações cruzadas entre os antígenos microbianos e os próprios.

1. O que é tolerância imunológica? Por que é importante?

O sistema imune adaptativo normalmente não ativa respostas imunes efetivas contra as próprias

moléculas. Este estado de irresponsividade imune a ele próprio é chamado de tolerância e é

importante porque o sistema imune adaptativo irá desenvolver células T e B que expressam

receptores de antígenos que reconhecem os próprios antígenos, e estes linfócitos têm de ser

controlados ou mortos para prevenir a doença autoimune. Também, os mecanismos de indução

de tolerância pode ser usados para inibir respostas imunes prejudiciais aos alérgenos,

autoantígenos e transplantes.

2. Como é induzida a tolerância central nos linfócitos T e nos linfócitos B?

A tolerância central é a eliminação ou inativação das células T e B autorreativas durante seu

desenvolvimento no timo ou medula óssea, respectivamente. A tolerância central é induzida em

células T imaturas no timo após elas expressarem receptores de células T. Se uma célula T em

desenvolvimento reconhece com alta avidez ou as próprias moléculas do MHC ou peptídeos

derivados de autoproteínas ligadas ao próprio MHC apresentado pelas células tímicas

apresentadoras de antígenos, sinais serão gerados para levar à apoptose da célula T (chamada

de deleção clonal ou seleção negativa) e as células T CD4+ sobreviventes poderão se

desenvolver em células T regulatórias inofensivas e protetoras. Além disso, algumas proteínas

expressas principalmente pelas células em um tipo particular de tecido ou órgão periférico

também podem ser expressas pelas células epiteliais medulares tímicas (TMECs) sob controle da

proteína AIRE. As células T em desenvolvimento que reconhecem peptídeos dessas

autoproteínas em complexo com o próprio MHC são destruídas. A tolerância central se

desenvolve nas células B imaturas após elas expressarem um complexo de receptor na

membrana funcional da célula B. O reconhecimento de autoantígenos pelas células B imaturas


levará à apoptose ou à edição do receptor, pelo que uma nova rodada de recombinação VDJ nos

genes de cadeia leve irá gerar novas especificidades que não serão autorreativas.

3. Onde as células T reguladoras se desenvolvem e como elas protegem contra a

autoimunidade?

A maioria das células T regulatórias são células T CD4+ que expressam a proteína CD25 do

receptor de Il-1 e o fator de transcrição FoxP3. As Tregs se desenvolvem no timo a partir de

timócitos imaturos como consequência do reconhecimento do autoantígeno (chamadas de Tregs

“naturais”). As Tregs também podem se diferenciar a partir de células T virgens nos tecidos

linfoides periféricos, como resultado do reconhecimento de antígeno juntamente com sinais de

citocinas tais como TGF-β (chamadas de Treg “adaptativas” ou “induzidas”). As células T

regulatórias protegem contra a autoimunidade suprimindo a ativação das células T autorreativas

pelas células apresentadoras de antígenos (APCs), ou por inibição direta das células T. Os

mecanismos pelos quais as Tregs suprimem as APCs ou células T envolvem ambos, contato

direto célula-célula e secreção de citocinas (i.e., TGF-β e IL-10).

4. Como a anergia funcional é induzida nas células T? Como esse mecanismo de tolerância

pode falhar em originar os distúrbios autoimunes?

A anergia funcional, um mecanismo de tolerância periférica, é uma condição de longa duração na

qual a célula T não responderá à estimulação do antígeno. A anergia é induzida em células T

virgens quando elas reconhecem o antígeno peptídeo-MHC sem coestimulação. Os mecanismos

de anergia incluem o bloqueio da sinalização do receptor da célula T ou da ligação preferencial

em receptores inibitórios. A anergia também pode ocorrer quando as células dendríticas

“tolerogênicas”, que não foram expostas ao estímulo microbiano, processam e apresentam o

autopeptídeo-MHC às células T. Tais DCs não apresentarão níveis suficientes de B7-1, B7-2 ou

outras moléculas para fornecer a autoestimulação, e, assim, as células T autorreativas se tornam

anérgicas. A anergia pode falhar durante uma infecção, quando uma célula T reconhece

autopeptídeo-MHC em uma DC que foi ativada pelas respostas inatas ao microrganismo.

5. Quais são alguns dos genes que contribuem para a autoimunidade? De que maneira os

genes do MHC têm papel no desenvolvimento de doenças autoimunes?

Várias doenças autoimunes raras são causadas por mutações em único gene que interfere com

mecanismos de tolerância. Estas incluem mutações nos genes que codificam AIRE, FoxP3, FAS

e C4 do complemento. Múltiplos genes provavelmente contribuem para o desenvolvimento de

doenças autoimunes comuns. Alelos de MHC particulares são frequentemente associados com


autoimunidade. Genes de MHC podem ser importantes no desenvolvimento da autoimunidade

porque eles são centrais no processo de seleção tímica necessário para a tolerância central

durante o desenvolvimento da célula T e para a apresentação de autopeptídeos às células T

maduras. Certos alelos podem ter maior probabilidade de ligar certos autopeptídeos do que

outros alelos.

6. Quais são os possíveis mecanismos pelos quais as infecções promovem o

desenvolvimento da autoimunidade?

Infecções podem promover o desenvolvimento de autoimunidade (a) pela indução de expressão

de moléculas coestimulatórias pelas APCs que apresentam autoantígenos aos linfócitos; (b) por

causar inflamação e dano tecidual, o que expõe os autoantígenos normalmente sequestrados

pelo sistema imune, e (c) por mimetismo molecular, se o microrganismo expressar um antígeno

molecularmente similar ao autoantígeno e, assim, estimular uma resposta imune (anticorpos ou

células T) que faz reação cruzada com autoantígenos.

CAPÍTULO 10 - Respostas Imunológicas contra Tumores e Transplantes

Uma função fisiológica do sistema imunológico é a erradicação de tumores e a prevenção do seu crescimento.

Os antígenos tumorais podem ser produtos de oncogenes ou genes supressores de tumores, proteínas celulares modificadas que mão contribuem com o fenótipo maligno, moléculas estruturalmente normais expressas de maneira aberrante ou excessiva e produtos de vírus oncogênicos.

A rejeição tumoral é mediada principalmente por CTL que reconhecem peptídeos derivados de antígenos tumorais. A indução de respostas de CTL contra antígenos tumorais com frequência envolve a incorporação de células tumorais ou de seus antígenos por células dendríticas e a apresentação de antígenos para células T.

Tumores podem-se esquivar de respostas imunológicas por perda da expressão de seus antígenos, interrupção da expressão de moléculas do MHC ou moléculas envolvidas no processamento de antígenos, expressando ligantes para os receptores inibidores da célula T e induzindo as células T reguladoras ou a secreção de citocinas que suprimem as respostas imunológicas.

A imunoterapia para o câncer visa melhorar a imunidade antitumoral pelo fornecimento passivo de efetores imunológicos a pacientes ou por catalisação ativa dos próprios efetores do hospedeiro. As abordagens para o impulsionamento ativo incluem a vacinação com antígenos tumorais ou com células dendríticas pulsadas por antígenos tumorais, e o tratamento de pacientes com câncer com anticorpos que bloqueiam os receptores inibidores da célula T.

Transplantes teciduais são rejeitados pelo sistema imunológico, e os principais determinantes de rejeição são as moléculas do MHC.

Os antígenos de aloenxertos que são reconhecidos pelas células T são moléculas alogênicas do MHC que se assemelham a moléculas do MHC próprio carregadas de peptídeos que as células T são selecionadas para reconhecer. Antígenos do enxerto são


apresentados diretamente às células T receptoras, ou os antígenos do enxerto são tomados e apresentados pelas APC hospedeiras.

Enxertos podem ser rejeitados por diferentes mecanismos. A rejeição hiperaguda é mediada por anticorpos pré-formados para os antígenos do grupo sanguíneo ou moléculas do HLA, que causam lesão endotelial e trombose dos vasos sanguíneos no enxerto. A rejeição aguda é mediada por células T, que lesam células do enxerto ou endotélio, ou por anticorpos que se ligam ao endotélio. A rejeição crônica é causada por células T que produzem citocinas estimuladoras do crescimento de células musculares lisas vasculares e fibroblastos teciduais.

O tratamento para a rejeição do enxerto é desenvolvido para suprimir respostas de células T e inflamação. A base do tratamento são os medicamentos imunossupressores, incluindo corticosteroides e ciclosporina; no momento, muitos outros agentes estão em uso clínico.

Os transplantes de células-tronco hematopoiéticas provocam fortes reações de rejeição, trazendo o risco de doença do enxerto versus hospedeiro, e frequentemente levam à imunodeficiência temporária em receptores.

O feto mamífero expressa os antígenos derivados do pai que são alogênicos à mãe gestante, porém o feto não é rejeitado em consequência dos diversos mecanismos imunossupressores locais intrínsecos à placenta.

1. Quais são os principais tipos de antígenos tumorais contra os quais o sistema

imunológico reage?

Os tumores expressam muitas proteínas mutantes que podem parecer estranhas ao sistema

imune e induzir respostas imunes. Os tumores podem superexpressar ou expressar

inapropriadamente antígenos que normalmente são expressos somente em baixos níveis nos

tecidos normais ou somente durante o desenvolvimento e, dessa maneira, não induzem

tolerância. Alguns tumores causados por vírus oncogênicos podem expressar antígenos virais

que induzem respostas imunes.

2. O que evidencia a rejeição tumoral como um fenômeno imunológico?

Alguns tumores ocorrem mais frequentemente em hospedeiros imunocomprometidos do que em

pessoas com sistemas imunes normais. A presença de células T abundantes nos tumores ou em

seu entorno é preditiva de melhor prognóstico. Em animais experimentais, a rejeição imunológica

aos tumores pode ser demonstrada pelo transplante de células tumorais em animais que foram

previamente imunizados com as células tumorais ou pela transferência de células T originadas de

animais portadores de tumores.

3. Como as células T CD8 + virgens reconhecem antígenos tumorais e como essas células

são ativadas para diferenciação em CTL efetores?

As células T CD8+ virgens reconhecem antígenos de tumores da mesma maneira que elas

reconhecem antígenos microbianos por ligação do receptor de células T (TCR) aos antígenos

derivados de tumores apresentados nas moléculas do MHC de classe I nas células dendríticas.


Isto significa que a DC tem que internalizar as células tumorais (ou seus produtos) e processar as

proteínas tumorais internalizadas pela via do MHC de classe I, o que envolve degradação

proteassômica das proteínas em peptídeos. Devido aos proteassomas estarem no citoplasma, a

DC tem que estar disponível para liberar as proteínas tumorais ingeridas no citosol. A

apresentação dos peptídeos derivados das proteínas internalizadas nas moléculas do MHC de

classe I é chamada de apresentação cruzada. A DC exibe não somente os antígenos peptídicos

derivados do tumor às células T CD8+ virgens, mas também os coestimuladores. A combinação

de antígeno e coestimuladores ativa a expansão clonal e a diferenciação da célula T CD8+ virgem

em linfócito T citotóxico efetor.

4. Quais são alguns dos mecanismos pelos quais os tumores se esquivam da resposta

imunológica?

Os mecanismos de evasão imune do tumor incluem regulação negativa das moléculas de MHC

para evitar o reconhecimento da célula T dos antígenos tumorais; perda de antígenos tumorais

por mutação; secreção de citocinas imunossupressoras (p. ex., TGF-β); apresentação de

antígenos tumorais de forma que leve ao engajamento dos receptores inibitórios nas células T (p.

ex., CTLA-4, PD-1) e mascaramento dos antígenos da superfície celular por moléculas do

glicocálice. Os tumores também podem promover outras moléculas supressoras das respostas

imunes, incluindo as células T regulatórias.

5. Quais são algumas das estratégias para melhorar a resposta imunológica do hospedeiro

aos antígenos tumorais?

As respostas imunes do hospedeiro aos antígenos tumorais podem ser aumentadas pela

imunização com células dendríticas pulsadas com antígeno, pelo tratamento do paciente portador

do tumor com fármacos tais como anti-CTLA-4 ou anti-PD-1, que bloqueiam os receptores

inibitórios da célula T, pela transferência de células T específicas do tumor, ou pelo tratamento

sistemático do hospedeiro com citocinas que estimulam as respostas imunes, tais como IL-2 ou

interferons tipo I.

6. Por que células T normais, que reconhecem antígenos peptídeos estranhos ligados a

moléculas do MHC próprio, reagem fortemente contra moléculas alogênicas do MHC de um

enxerto?


As moléculas do MHC alogeneicas com qualquer peptídeo provavelmente se assemelham ao

próprio MHC mais um peptídeo estranho, e assim as células normais podem fazer uma reação

cruzada com moléculas alogeneicas. Existem milhares de cópias das moléculas do MHC em cada

célula de enxerto, exibindo muitos peptídeos doadores diferentes. Muitos desses complexos

peptídeo-MHC podem ser reconhecidos por um entre os milhares de clones de células T do

receptor do enxerto. Indivíduos desenvolvem tolerância aos próprios antígenos, mas não são

tolerantes aos antígenos estranhos a um enxerto.

7. Quais são os principais mecanismos de rejeição de aloenxertos? Os aloenxertos podem

ser rejeitados por anticorpos contra MHC alogeneicos ou outros antígenos de

histocompatibilidade menores. Se os anticorpos estão pré-formados no receptor como resultado

de uma gravidez anterior, transfusões ou transplante, eles podem se ligar às células endoteliais

do enxerto e causar rejeição hiperaguda. Se os anticorpos se formarem como resultado da

exposição ao aloenxerto após o transplante, eles podem contribuir para a rejeição humoral aguda.

Os aloenxertos também podem ser atacados pelas células T alorreativas que são ativadas após o

transplante. Os linfócitos T citotóxicos CD8+ reconhecerão as moléculas do MHC de classe I nas

células do enxerto e matarão diretamente aquelas células. As células T CD4+ reconhecerão as

moléculas do MHC de classe II e iniciarão as respostas inflamatórias que irão danificar as células

do enxerto. Estas respostas das células T contribuem para a rejeição celular aguda. Na rejeição

crônica, as células T alorreativas podem induzir inflamação que promove doença vascular do

enxerto, levando à falha no enxerto devido a suporte sanguíneo inadequado.

8. Qual é a possibilidade da rejeição do enxerto reduzida no transplante clínico?

Pacientes com necessidade de transplante podem ser avaliados para testar a presença de

anticorpos séricos que reagem com diferentes moléculas do MHC. Doadores com moléculas do

MHC reconhecidas pelos anticorpos de pacientes não serão utilizados. Receptores podem ser

classificados para os alelos de HLA que eles possuem, e órgãos podem ser escolhidos com os

alelos mais bem combinados. Isto é mais importante para o transplante de medula óssea. A

rejeição é prevenida principalmente com o tratamento do receptor com fármacos

imunossupressores, tais como inibidores de calcineurina (p. ex., ciclosporina, tacrolimus).

Inibidores de mTOR (p. ex., rapamicina), anticorpos anticélulas T, corticosteroides e

antimetabólicos (micofenolato mofetil).

9. Quais são alguns dos problemas associados ao transplante de células da medula

óssea?


As células T transplantadas com as células da medula podem responder a moléculas de

histocompatibilidade menores no recebedor, causando a doença do enxerto-versus-hospedeiro.

Os receptores também são frequentemente imunodeficientes quando seus sistemas imunes são

reconstituídos.

CAPÍTULO 11 – Hipersensibilidade

As respostas imunes que causam injuria tecidual são chamadas de reações de hipersensibilidade, e as doenças causadas por essas reações são chamadas de doenças de hipersensibilidade ou doenças inflamatórias imunomediadas.

Reações de hipersensibilidade podem surgir de resposta descontroladas ou anormais a antígenos estranhos ou repostas autoimunes contra antígenos próprios.

As reações de hipersensibilidade são classificadas de acordo com o mecanismo de lesão tecidual.

A hipersensibilidade imediata (tipo I, comumente chamada de alergia) é causada pela produção de anticorpo IgE contra antígenos ambientais ou medicamentos (alérgenos), sensibilização dos mastócitos pela IgE e degranulação desses mastócitos na exposição subsequente ao alérgeno.

As manifestações clinicopatológicas da hipersensibilidade imediata resultam das ações dos mediadores secretados pelos mastócitos: as aminas dilatam os vasos e contraem os músculos lisos, os metabolitos do ácido araquidônico também contraem os músculos, e as citocinas induzem a inflamação, o marco da reação de fase tardia. O tratamento das alergias visa inibir a produção e antagonizar as ações dos mediadores e combater seus efeitos nos órgãos terminais.

Os anticorpos contra antígenos celulares e teciduais podem causar lesão tecidual e doença (hipersensibilidade tipo II). Os anticorpos IgM e IgG promovem a fagocitose das células a que se ligam, induzindo inflamação pelo recrutamento de leucócitos mediado por receptor de Fc e complemento, e podem interferir nas funções das celulas ao se ligarem a moléculas e receptores essenciais.

Nas doenças do complexo imune (hipersensibilidade tipo III), os anticorpos podem ligar-se aos antígenos circulantes para formar os complexos imunes, que são depositados nos vasos, levando à inflação na parede do vaso (vasculite), que provoca de maneira secundária a lesão tecidual em função do fluxo sanguíneo comprometido.

Doenças mediadas por célula T (hipersensibilidade tipo IV) resultam de inflamação causada por citocinas produzidas por células CD4+ Th1 e Th17 ou pelo extermínio de células do hospedeiro por CTL CD8+.

1. Quais são os principais tipos de reações de hipersensibilidade?

A hipersensibilidade imediata (hipersensibilidade do tipo I) é causada pela liberação de

mediadores dos mastócitos ativados pela ligação cruzada entre o antígeno e a imunoglobulina E

ligada aos receptores de IgE. Os anticorpos específicos para antígenos da célula ou teciduais

podem causar dano pela ativação do complemento e de fagócitos (hipersensibilidade do tipo II).

Os depósitos de complexos anticorpo-antígeno (imunocomplexos) nos vasos sanguíneos causam

inflamação e injúria tecidual (hipersensibilidade do tipo III). As reações dos linfócitos T,

frequentemente contra autoantígenos nos tecidos, podem causar dano tecidual

(hipersensibilidade do tipo IV).


2. Que tipos de antígenos podem induzir respostas imunes que causam reações de

hipersensibilidade?

Todos os tipos de antígenos podem induzir respostas que causam reações de hipersensibilidade.

Antígenos não infecciosos ambientais podem induzir respostas de anticorpo IgE, levando à

hipersensibilidade imediata. Antígenos microbianos e autoantígenos podem levar a respostas de

anticorpos que formam imunocomplexos, causando vasculite. Os autoantígenos expressos nas

superfícies celulares podem induzir respostas de anticorpos que levam a dano às células

mediado pelo complemento ou fagócito. Os antígenos microbianos também podem induzir as

respostas da célula T auxiliar que levam a reações de hipersensibilidade do tipo retardada.

3. Qual a sequência de eventos em uma reação de hipersensibilidade imediata típica? O

que é reação de fase tardia e como ela é causada?

A exposição a um antígeno ambiental induz a resposta TH2, que por sua vez induz as respostas

de anticorpo IgE ao mesmo antígeno. A IgE se liga com alta afinidade aos receptores de IgE nos

mastócitos em tecidos distribuídos pelo corpo. Na exposição subsequente ao mesmo antígeno, as

moléculas de IgE ligadas aos mastócitos se ligam ao antígeno e fazem uma ponte cruzada,

gerando sinais dos receptores Fcε associados e que levam à liberação do grânulo mastocitário,

geração enzimática de leucotrienos e prostaglandinas e síntese de citocinas. Aminas biogênicas

tais como histamina, liberada dos grânulos, e as prostaglandinas secretadas, causam mudanças

vasculares agudas, levando a aumento na permeabilidade vascular e edema, normalmente dentro

de minutos após a exposição ao antígeno. A reação de fase tardia é uma resposta inflamatória na

qual os leucócitos sanguíneos são recrutados para o local da desgranulação dos mastócitos,

causada por TNF e outras citocinas secretadas pelos mastócitos.

4. Quais são alguns exemplos de distúrbios de hipersensibilidade imediata, qual é sua

patogênese e como são tratados?

A rinite e sinusite alérgicas são reações de hipersensibilidade imediata a alérgenos inalados, tais

como proteínas do pólen, levando à secreção de histamina pelos mastócitos da mucosa das vias

aéreas superiores, produção de IL-13 pelas células TH2, e inflamação de longa duração devido a

várias citocinas. As alergias alimentares são causadas por alérgenos ingeridos, levando à

liberação de histamina pelos mastócitos da mucosa intestinal e causando peristalse aumentada.

A asma brônquica alérgica é causada por alérgenos inalados que induzem liberação de

mediadores pelos mastócitos brônquicos, incluindo leucotrienos, que causam constrição


brônquica e obstrução das vias aéreas. A asma crônica envolve eosinófilos na mucosa brônquica

e secreção excessiva de muco nas vias aéreas, assim como hipertrofia e hiperatividade do

músculo liso brônquico. A anafilaxia é uma severa reação de hipersensibilidade imediata

sistêmica, caracterizada por choque e obstrução das vias aéreas resultando em desgranulação

de mastócitos em muitos locais teciduais, normalmente após exposição a um antígeno que é

injetado ou ingerido. A rinite alérgica é tratada com anti-histamínicos, a asma brônquica com

corticosteroides e relaxantes da musculatura lisa brônquica, e a anafilaxia é mais efetivamente

tratada com epinefrina. Muitos pacientes alérgicos são tratados com administração repetida de

pequenas doses de alérgenos, chamada de dessensibilização.

5. Como os anticorpos causam lesão tecidual e doença?

Anticorpos causam injúria tecidual e doença pela ativação de funções efetoras citotóxicas e

inflamatórias, principalmente ativação do complemento e ativação do fagócito via receptores Fc.

Alguns anticorpos podem causar doença pela ligação a uma proteína particular e interferir com a

função normal.

6. Quais são alguns exemplos de doenças causadas por anticorpos específicos para

antígenos de superfície celular ou de matriz tecidual?

Exemplos incluem trombocitopenia ou anemia causadas por anticorpos específicos para

plaquetas ou proteínas membranares das células vermelhas, e doenças bolhosas tais como

pênfigo vulgar, causadas por anticorpos contra proteínas de adesão celular nos queratinócitos da

pele. Na miastenia grave, a perda da função muscular é resultante de anticorpos específicos para

o receptor de acetilcolina. Na febre reumática, a inflamação cardíaca é causada por um anticorpo

específico para um antígeno bacteriano estreptocócico que faz reação cruzada com o antígeno

miocárdico.

7. De que maneira os complexos imunes causam doenças e como as manifestações

clínicas diferem da maioria das doenças causadas por anticorpos específicos para

proteínas da superfície celular ou matriz tecidual?

Imunocomplexos se depositam nas paredes dos vasos sanguíneos e causam inflamação do vaso

(vasculite), o que leva a coagulação sanguínea na luz vascular (trombose) e perda de aporte

sanguíneo aos tecidos. O local de deposição do imunocomplexos não está relacionado com a


especificidade dos anticorpos. Portanto, a doença por imunocomplexos pode afetar

simultaneamente muitos locais teciduais diferentes, como ocorre no lúpus eritematoso sistêmico,

síndromes arteríticas associadas com infecções crônicas, e doença do soro após injeção

terapêutica de anticorpo de outra espécie. Doenças causadas por anticorpos contra a superfície

células ou proteínas da matriz extracelular normalmente são caracterizadas por injúria e perda de

função restritas ao órgão ou tecido em particular que expressam a proteína.

8. Quais são alguns exemplos de doenças causadas por células T, qual é sua patogênese e

quais são suas principais manifestaçõesclínicas e patológicas?

O diabetes tipo 1 é causado por células T CD4+ ou CD8+ que são específicas para proteínas

celulares das ilhotas pancreáticas e que destroem as células produtoras de insulina, levando a

prejuízo no metabolismo da glicose e doença cardiovascular. A esclerose múltipla é causada por

células T CD4+ que são específicas para as proteínas da membrana mielina no sistema nervoso

central (SNC), levando a desmielinização e sintomas motores e sensoriais no SNC. A

hipersensibilidade de contato (p. ex., envenenamento por hera, hipersensibilidade ao níquel) é

causada por células T específicas para proteínas cutâneas que são modificadas por toxinas de

plantas, metais e outros agentes químicos, levando a inflamação e bolhas.

CAPÍTULO 12 - Imunodeficiências Congênitas e Adquiridas

As imunodeficiências são causadas por defeitos em vários componentes do sistema imunológico e resultam em maior suscetibilidade a infecções e algumas neoplasias. Imunodeficiências congênitas (primarias) são causadas por anormalidades genéticas. Imunodeficiências adquiridas (secundarias) são o resultado de infecções, canceres, desnutrição ou tratamentos para outras condições que afetam adversamente as células do sistema imunológico.

Algumas imunodeficiências congênitas resultam de mutações que bloqueiam a maturação de linfócitos. A imunodeficiência combinada grave por ser causada por mutações na cadeia ɣc do receptor de citocina que reduz a proliferação de linfócitos imaturos direcionada pela IL-&, por meio de mutações em enzimas envolvidas no metabolismo da purina e por outros defeitos na maturação linfocitária. Os defeitos seletivos de maturação das células B são vistos na agamaglobulinemia ligada ao X causada por anormalidades em uma enzima envolvida na maturação de células B (BTK), e defeitos seletivos de maturação da célula T são vistos na síndrome de DiGeorge, na qual o timo não se desenvolve normalmente.

Algumas imunodeficiências são causadas por defeitos na ativação dos linfócitos, apesar da normalidade do processo de maturação. A síndrome da hiper-IgM ligada ao X é causada por mutações no gene que codifica o ligante CD40, e as respostas das células B dependentes das células T auxiliares(p.ex. troca de classe da cadeia pesada de Ig) e a ativação macrofagica dependente de células T são falhas. A síndrome do linfócito desnudo é causada pela expressão defeituosa nas proteínas do MGC classe II, o que resulta em amadurecimento e ativação defeituosos das células T CD4+

A síndrome da imunodeficiência adquirida é causada pelo retrovírus HIV, que infecta as células T CD4+. Macrófagos e células dendríticas pelo uso de uma proteína do envelope


(gp120) para se ligar ao CD4 e aos receptores de quimiocina. O RNA viral é transcrito inversamente e o DNA resultante se integra ao genoma do hospedeiro e pode ser ativado para produzir vírus infecciosos. As células infectadas morrem durante este processo de replicação viral, e a morte das células do sistema imunológico é o principal mecanismo pelo qual o vírus causa imunodeficiência.

O curso clinico da infecção pelo HIV em geral consiste em uma viremia aguda, latência clinica com destruição progressiva de células T CD4+ e dissolução de tecidos linfoides e, finalmente, AIDS, com imunodeficiência grave resultando em infecções oportunistas, algumas neoplasias, perda de peso e, às vezes, demência. O tratamento da infecção pelo HIV é desenvolvido para interferir com o ciclo de vida do vírus. O desenvolvimento de vacina está em andamento.

1. Quais são as manifestações clinicopatológicas mais comuns de imunodeficiências?

As infecções são as manifestações mais comuns de doenças de imunodeficiências. O tipo de

infecção irá variar com o tipo de deficiência. Em geral, as deficiências de célula B/anticorpo

resultarão em aumento de infecções por microrganismos que vivem e replicam fora das células,

tais como bactéria piogênica. Em contraste, as deficiências de células T resultarão em aumento

de infecções por microrganismos que vivem e se reproduzem dentro das células, tais como certos

vírus e fungos. Os tumores malignos também estão aumentados em pacientes com

imunodeficiência.

2. Quais são algumas das proteínas afetadas por mutações que podem bloquear a

maturação de linfócitos T e B em imunodeficiências humanas?

Mutações na cadeia comum γ (γc) dos receptores de citocinas, adenosina desaminase,

nucleotídeo fosforilase, RAG1 e RAG2 bloqueiam a maturação tanto das células T quanto das B,

levando à doença de imunodeficiência combinada severa (SCID). As mutações na tirosina

quinase de Bruton bloqueiam a maturação da célula B, causando agamaglobulinemia ligada ao X.

Mutações nos fatores de transcrição necessários para induzir a expressão do MHC de classe II

causam prejuízo no desenvolvimento das células T CD4+ e falha na ativação das poucas células

T CD4+ que se tornam maduras, resultando na síndrome de linfócitos “nus”. Na síndrome de

DiGeorge, a deleção de uma parte do cromossomo 22 causa um defeito no desenvolvimento

tímico, levando à falta de desenvolvimento da célula T. Os gene relevantes não são conhecidos.

3. Quais são algumas das mutações que podem bloquear a ativação ou função efetora de

células T CD4 + e células B maduras e quais as consequências clinicopatológicas dessas

mutações?


A deficiência do MHC de classe II (veja a Questão 2) resulta em uma fraca imunidade mediada

por célula e fracas respostas de células B dependentes de células T, levando à suscetibilidade a

uma variedade de infecções. Mutações no ligante de CD40 (CD40L) resultam na síndrome da

super-IgM ligada ao X, caracterizada por uma inabilidade das células T auxiliares em ativar

ambos, as células B e os macrófagos, resultando em respostas de células B dependentes de

células T defeituosas e ativação errônea de macrófagos. Os meninos afetados têm poucas IgG e

são suscetíveis a infecções bacterianas extracelulares e infecções com o fungo intracelular

Pneumocystis jiroveci.

4. Como o HIV infecta as células e se replica no interior delas?

O HIV entra nas células T por se ligar ao CD4 e aos receptores de quimiocina CXCR4 nas células

T e CCR5 nos macrófagos, levando a uma fusão das membranas do vírus e do hospedeiro. Uma

vez dentro da célula, o vírus é descoberto pela protease viral, seu RNA genômico é copiado em

DNA pela transcriptase reversa viral, e o DNA se integra com o DNA da célula do hospedeiro pela

ação da integrase viral. O DNA viral integrado é transcrito em mRNA pelas enzimas do

hospedeiro, proteínas virais são traduzidas (também pelas enzimas do hospedeiro) e novas

partículas virais são formadas e liberadas pela célula através de brotamentos na superfície.

5. Quais são as principais manifestações clínicas de infecção por HIV avançada e qual a

patogênese dessas manifestações?

Os principais problemas clínicos causados pelas infecções por HIV são infecções oportunísticas,

certos tumores associados a vírus, demência e definhamento. As infecções são causadas por

uma profunda perda da imunidade mediada por células T e por células T dependentes de

anticorpo, principalmente devido à morte das células T CD4+ infectadas. O aumento nos tumores

reflete a reduzida vigilância imune mediada pelas células T contra vírus oncogênicos. A demência

reflete a perda de funções da micróglia, talvez pela infecção pelo HIV. A síndrome do

definhamento é causada por metabolismo alterado e reduzida ingestão calórica, possivelmente

como resultado das citocinas produzidas durante infecções repetidas e crônicas.


QUESTÕ1ES PARA

INTEGRADA E

TESTES!!!!!!!!!!

1) A principal função do sistema imune é:

a) Defesa contra o câncer.

b) Reparo de tecidos lesionados.

c) Defesa contra infecções microbiais.

d) Prevenção de doenças inflamatórias.

e) Proteção contra toxinas ambientais.

2) Um menino previamente saudável, de 8 anos de idade, é infectado com um vírus do trato respiratório

superior pela primeira vez. Durantes as primeiras horas de infecção, qual dos seguintes eventos deve

ocorrer?

a) O sistema imune adaptativo responde rapidamente ao vírus e mantem a infecção viral sob controle

b) O sistema imune inato responde rapidamente à infecção viral e a mantem sob controle

c) A imunidade passiva, mediada por anticorpos maternos, limita a disseminação da infecção

d) Linfócitos B e T reconhecem o vírus e estimulam a resposta imune inata.

e) O vírus causa transformação maligna nas células epiteliais da mucosa respiratória e as células

malignas são reconhecidas pelo sistema imune adaptativo

3) Aos 15 meses de idade, uma criança recebeu uma vacina contra sarampo, caxumba e rubéola (MMR). Aos

22 anos de idade, ela está vivendo com uma família no México que não foi vacinada e ela é exposta ao

sarampo. Apesar da exposição, ela não é infectada. Qual das seguintes propriedades do sistema imune

adaptativo é melhor ilustrada por este cenário?

a) Especificidade.

b) Diversidade.

c) Especialização

d) Memória.

e) Não reatividade ao próprio.

1 * Gabaritos no Final. :D


4) No sangue de um indivíduo saudável, o tipo mais abundante de linfócitos é:

a) Células T CD4+

b) Células T CD8+

c) Células B.

d) Células Natural Killer.

e) Células plasmáticas.

6) Um menino de 5 anos de idade, com infecções recorrentes, é diagnosticado com uma deficiência genética

que impede a maturação de células B. Quais das seguintes anormalidades são mais comumente encontradas

nestes pacientes?

a) Timo com tamanho reduzido.

b) Ausência de folículos nos linfonodos e baço.

c) Tonsilas com tamanho aumentado.

d) Zonas parafoliculares diminuídas nos linfonodos.

e) Medula óssea hipocelular.

7) Detecção de anticorpos específicos para um microorganismo particular é comumente usada como

evidência de infecção primária por aquele microorganismo. Para obter esses anticorpos, o sangue é coletado

em tubos e deixado coagular. Os anticorpos são encontrados na fração sanguínea que permanece fluida

após a coagulação. Como esta fração fluida é chamada?

a) Plasma.

b) Soro.

c) Linfa.

d) Água.

e) Urina.

8) A estrutura de qual porção de um anticorpo define seu isotipo?

a) A região variável das cadeias leves.

b) A região variável das cadeias pesadas.

c) As regiões constantes das cadeias pesadas.

d) A cadeia J.

e) A região determinante de complementaridade.

9) Quais das seguintes afirmativas constituem a maior importância das diferenças isotípicas entre os

anticorpos?

a) Alguns isotipos são mais comumente auto-reativos do que outros.

b) Os isotipos refletem variantes alélicos de genes da cadeia pesada e cada indivíduo em uma

população expressará somente um subtipo de isotipo.

c) Somente certos isotipos de anticorpos são radioativos

d) A função e distribuição corporal dos anticorpos são determinadas pelo isotipo.

e) A especificidade antigênica do anticorpo é determinada pelo isotipo.


10) O complexo de histocompatibilidade maior (MHC) foi originalmente descoberto por qual dos seguintes

tipos de estudo?

a) Análise da sequência do genoma humano.

b) Reação da cadeia de polimerase (PCR) para amplificação de genes expressos em linfócitos

c) Estudos genéticos de rejeição de transplante e reações de transfusão

d) Purificação e sequenciamento de proteínas de membrana de células dendríticas.

e) Estudos do padrão de herança de responsividade imune a certas proteínas.

11) Um paciente com injúria renal crônica sofre um transplante de um dos rins, doado pelo seu irmão mais

velho. Durante o primeiro mês após o transplante, ocorreu evidência clínica de rejeição imunológica do

enxerto. Qual das seguintes afirmações sobre o paciente é verdadeira?

a) A rejeição do enxerto foi principalmente devido à resposta imune do paciente à forma alélica da

molécula MHC encontrada nas células do paciente e do seu irmão.

b) Futuras tentativas de transplante neste paciente devem apresentar complicações pela presença de

anticorpos pré formados, específicos para os alelos MHC do seu irmão.

c) Células T CD4+ do paciente reconheceram moléculas MhC de classe I alogenicas expressas por

células presentes no rim enxertado.

d) O paciente e seu irmão não podem compartilhar nenhum alelo MHC de classe II

e) O rim enxertado era singeneico ao do paciente.

12) Uma criança de 2 anos de idade sofre de infecções bacteriana e viral recorrentes. Diagnóstico

laboratorial imunológico do paciente revelou baixa ou expressão ausente de moléculas MHC de classe II em

todas as células examinadas, incluindo células dendríticas e células B. Qual das seguintes mutações é uma

causa comum da expressão impedida de MHC de classe II neste paciente?

a) Mutação do gene CIITA.

b) Mutação do gene de interferon-ɣ

c) Mutação do gene da cadeia pesada de Ig€

d) Mutação do gene da cadeia b do HLA-A

e) Mutação do gene que codifica uma das cadeias do transportador associado com processamento de

antígeno (TAP)

13) Células apresentadoras de antígenos (APCs) apresentam quais das seguintes funções na resposta imune

adaptativa?

a) Exibem peptídeos associados ao complexo de histocompatibilidade maior (MHC) na sua superfície

para vigilância por linfócitos B.

b) Iniciam a resposta de células T por reconhecer e responder especificamente a antígenos proteicos

estranhos.

c) Expõem peptídeos associados a MGC na sua superfície para vigilância por linfócitos T.

d) Expõem antígenos polissacarídeos na sua superfície para vigilância por linfócitos B.

e) Secretam peptídeos derivados de antígenos proteicos para a ligação a receptores de antígenos em

células T.


15) A maioria dos linfócitos T tem uma especificidade dual para qual dos seguintes pares de moléculas?

a) Uma forma alélica da molécula do complexo de histocompatibilidade maior (MHC) e um peptídeo

ligado à molécula de MHC.

b) Ambas as moléculas de MHC de classe I e II

c) Ambos os antígenos peptídicos e antígenos glicosilados.

d) Ambos os peptídeos solúveis e complexos peptídeos-MC

e) Moléculas MHC e CD4 ou CD8.

17) Após 2 anos de trabalho árduo, um estudante de graduação finalmente tem sucesso na criação de um

camundongo geneticamente deficiente que não expressa CD4. O estudante é particularmente cuidadoso em

manter esta linhagem de camundongos em um biotério livre de patógenos porque é esperado que estes

camundongos apresentem:

a) Nenhuma capacidade de produzir anticorpos IgM.

b) Incapacidade de produzir anticorpos e de ativar macrófagos.

c) Nenhuma capacidade d ativar células T virgens restritas a MHC de classe I.

d) Ausência completa da resposta de linfócitos T citotóxico (CTL) a infecções virais.

e) Falha na produção de neutrófilos.

18) Qual das seguintes afirmações sobre a seleção negativa durante o desenvolvimento de linfócitos é mais

verdadeira?

a) O mecanismo de seleção negativa é baseado na morte de células cujos receptores de antígeno não

são estimulados por antígenos próprios.

b) O mecanismo de seleção negativa é baseado na apoptose ativa, induzida pelo reconhecimento entre

antígeno e receptor de antígenos próprios.

c) A seleção negativa assegura um repertorio de linfócitos T com MHC restrito ao próprio.

d) A seleção negativa ocorre somente na maturação de células T e não na maturação de células B.

e) O principal mecanismo de seleção negativa é baseado na inibição da expressão de receptores de

antígenos.

19) Uma criança de 1 ano de idade é homozigoto para uma mutação no gene que codifica RAG-1 e sofre de

infecções múltiplas com risco de vida. Quais tipos celulares devem estar presentes neste paciente?

a) Células plasmáticas.

b) Timocitos duplo-positivos.

c) Células B secretoras de IgA.

d) Linfócitos T citolíticos.

e) Células Natural Killer.

20) Quais enzimas contribuem para a diversidade juncional do receptor de antígeno pela adição randômica

de nucleotídeos nas junções entre os segmentos V, D, e J, e é também importante marcador de neoplasia

em células pró-B e pró-T?

a) Transferase terminal deoxirribonucleoridil (TdT)

b) Deaminase induzida por ativação (AID)

c) Recombinase ativadora do gene-1 (RAG-1)

d) Proteína quinase dependente de DNA.

e) DNA polimerase.


21) Qual dos seguintes tipos de células deve ser mais potente na ativação de células T virgens?

a) Células Kupffer.

b) Células B.

c) Células dendríticas foliculares.

d) Neutrófilos.

e) Células de Langerhans.

22) Quais das moléculas de sinalização, se sofressem mutação, poderiam afetar a maturação e a função

primária de células B, sem afetar a função de células T?

a) Btk

b) Itk

c) Tec

d) PI-3 kinase

e) Zap-70

23) Qual das seguintes afirmações a respeito da resposta imune humoral é verdadeira?

a) Células B virgens são necessárias para o início da resposta primária e memória de células B é

necessária para o início das respostas secundárias.

b) Respostas de anticorpos a antígenos polissacarídeos bacterianos necessitam de células T CD4+

auxiliadoras.

c) A mudança de isotipos da cadeia pesada ocorre, tipicamente, em resposta a antígenos

polissacarídeos bacterianos.

d) Afinidade de maturação não necessita de células T auxiliadoras.

e) Células secretoras de anticorpos geradas durante uma resposta imune humoral vivem somente por

poucas horas

24) Quais das seguintes estruturas antigênicas podem ativar a produção de anticorpos por células B sem o

auxilio de células T?

a) Lisozima.

b) Benzeno.

c) Glucose-6-fosfato.

d) Antígeno do grupo sanguíneo ABO

e) Antígenos do fator Rh

25) Tolerância imunológica é definida como:

a) A remoção de um antígeno ou um micróbio expressando um antígeno para o sistema imune, de

modo que o hospedeiro possa tolerar a infecção.

b) Somente a ativação de células B, e não de células T, sob a exposição a um antígeno.

c) A não reação do sistema imune a um determinado antígeno, a qual foi induzida por prévia exposição

àquele antígeno.

d) A produção de células B e T de memória após a exposição primária a um determinado antígeno, o

que permite ao hospedeiro tolerar uma exposição secundária ao mesmo antígeno.

e) Vacinação de indivíduos contra um patógeno particular para prevenir subsequentes infecções.

26) A falha de autotolerância é a causa de qual dos seguintes tipos de doenças?


a) Rejeição a aloenxerto.

b) Autoimunidade.

c) Atopia.

d) Anergia.

e) Acne

27) Qual dos seguintes fatores geralmente favorece a tolerância a um antígeno e não estimula a resposta do

sistema imune?

a) Altas doses do antígeno

b) Curta persistência do antígeno

c) Porta de entrada cutânea

d) Presença de adjuvante

e) Expressão de coestímulo em células apresentadoras de antígeno

28) Interleucina (IL)-2 é uma citocina produzida por linfócitos T que atua como um fator de crescimento para

linfócitos T. Uma célula T deve ligar-se e responder à mesma molécula de IL-2 que ela secreta. Qual dos

seguintes termos melhor descreve este modelo de ação de uma citocina?

a) Endócrino.

b) Parácrino

c) Autócrino.

d) Autoimune.

e) Holócrino.

29) Uma mulher de 19 anos de idade é consultada por um médico devido a infecções intracelulares severas e

sistêmicas por Mycobacterium avium. Ela tinha uma historia de três infecções micobacterianas similares

entre as idades de 4 e 17 anos e apresentou infecções sistêmicas severas por Salmonella do tipo B quando

ela tinha 4, 7 e 14 anos de idade. Nenhuma anormalidade no número ou marcadores de superfície de células

T, células B, células natural killer ou macrófagos foi detectada. Células mononucleares do sangue da paciente

produzem pouco interferon- os com células de doadores

saudáveis. O paciente respondeu bem ao tratamento com terapia antibiótica. Qual das seguintes afirmações

é a melhor explicação para o histórico médico da paciente?

a) Defeito na sinalização do receptor de interleucina IL-12

b) Defeito na sinalização do receptor de IL-4

c) Defeito na função de linfócitos T citolíticos.

d) Defeito na produção de anticorpos por células B.

e) Defeito na expressão do receptor de IL-7.

30) Um homem mendigo de 67 anos de idade é levado ao departamento de emergência após ter sido

encontrado na porta de um bar, durante uma temperatura congelante. Na sua chegada, ele estava com


muitos calafrios, febre e uma tosse que produzia um escarro manchado por sangue. Uma radiografia peitoral

demonstrou consolidações lombares consistentes com pneumonia bacteriana. Culturas sanguíneas foram

positivas para Streptococcus pneumoniae. Qual dos seguintes padrões moleculares reconhecidos por

receptores do tipo Toll, expressos na superfície de fagócitos do paciente, é importante para a ativação do

sistema imune inato contra esta infecção de bactéria gram-positiva?

a) Peptidoglicana.

b) RNA de dupla fita.

c) Lipopolissacarídeo (LPS)

d) Lipoarabinomanana.

e) Fosfatidilinositol dimasosídeo.

31) Qual dos seguintes é o receptor expresso em macrófagos que é especifico para uma estrutura produzida

por bactéria, mas não por células de mamíferos?

a) CD36 (receptor scavenger)

b) Receptor Fc.

c) Receptor do complemento.

d) Receptor de manose.

e) ICAM-1

32) A ativação do complemento no sistema imune inato pode ser iniciada na ausência de anticorpo. Qual dos

seguintes componentes moleculares do sistema complemento está envolvido na iniciação da ativação do

complemento independente de anticorpo?

a) C1.

b) C9.

c) Lectina ligadora de manose.

d) CR2.

e) Receptor de manose.

33) A diferenciação de células TH2 de precursores de células virgens é dependente de qual dos seguintes?

a) Ligantes de receptores do tipo Toll (TLR).

b) T-bet.

c) Interleucina-12

d) GATA-3

e) Interferon-β

34) Qual das seguintes moléculas NÃO é importante na interação entre um linfócito T citolítico e uma célula-

alvo?

a) B7-1

b) ICAM-1

c) LFA-1.

d) Receptor de célula T.

e) MHC de classe I.

35) Qual das seguintes regiões anatômicas é normalmente protegida de patógenos somente pela resposta

imune humoral e não por resposta imune mediada por células?


a) Pele.

b) Lúmen intestinal.

c) Epitélio intestinal.

d) Sistema nervoso central.

e) Baço.

36) O tratamento de anticorpos com a enzima papaína sob condições de proteólise limitada resulta em

clivagem na região de dobradiça, resultando em fragmentos monovalentes de ligação ao antígeno que

perdem uma região constante. Qual função efetora dos anticorpos os fragmentos Fab são capazes de

desenvolver?

a) Ativação da via do complemento.

b) Citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpo.

c) Opsonização.

d) Ligação cruzada de antígeno e precipitação.

e) Neutralização de micróbios.

37) Uma estratégia através da qual os micróbios sobrevivem à resposta imune do hospedeiro envolve

mudanças na estrutura das moléculas que eles produzem, tanto que não são mais reconhecidos pelo

sistema imune do hospedeiro. Esta estratégia, chamada variação antigênica, é mais provável permitir a

evasão de qual tipo de reconhecimento imune?

a) Reconhecimento de micróbios dependente de receptores do tipo Toll por células do sistema imune

inato.

b) Reconhecimento de micróbios dependente de receptores de manose por células do sistema imune

inato.

c) Reconhecimento por anticorpos de moléculas de superfície de micróbios.

d) Receptores inibitórios de células natural killer que reconhecem a molécula do complexo de

histocompatibilidade maior de classe I (MHC) em células infectadas.

e) Reconhecimento por receptores de célula T de antígenos lipídicos de parede celular microbial.

38) Uma cirurgia de urgência de retirada do baço foi feita em uma menina de 5 anos de idade devido à

ruptura do baço durante um acidente de automóvel. Ela se recuperou da cirurgia sem complicações, mas

durante o decorrer do próximo ano ela apresentou três infecções sérias, necessitando hospitalização e

tratamento intravenoso com antibióticos. Qual dos seguintes organismos microbianos é a espécie mais

comum de infecções em crianças?

a) Listeria monocytogenes.

b) Mycobacterium tuberculosis.

c) Vibrio cholerae.

d) Legionella monocytogenes.

e) Streptococcus pneumoniae.

39) Uma mulher de 57 anos de idade, com um longo histórico de diabetes mellitus, está apresentando

injúria renal persistente. Ela precisou de diálise durante os últimos 3 anos e sua situação clínica continua a se


deteriorar. Um transplante de fígado foi feito por um doador, o qual é seu irmão gêmeo. Qual das seguintes

situações descreveria o transplante?

a) Transplante alogeneico.

b) Transplante autólogo.

c) Transplante singeneico.

d) Transplante xenogeneico.

e) Transplante congênito.

40) Uma reação leucocitária mista (MLR) é um ensaio de cultura in vitro para testar a alorreatividade entre

leucócitos de dois indivíduos. Em algumas variações deste teste, as células devem estar “inativadas” (ou seja,

irradiadas ou tratadas com fármacos para bloquear sua proliferação). Qual das seguintes afirmações melhor

descreve uma MLR primária?

a) Leucócitos mononucleares inativados de um indivíduo são cultivados com leucócitos mononucleares

inativados de um segundo indivíduo.

b) Leucócitos mononucleares ativos de um indivíduo são cultivados com leucócitos mononucleares

ativados de um segundo indivíduo.

c) Leucócitos mononucleares ativados de um indivíduo são cultivados com leucócitos mononucleares

inativados de um segundo indivíduo.

d) Leucócitos mononucleares inativados de um indivíduo são cultivados com células t inativadas de um

segundo indivíduo.

e) Células B ativadas de um indivíduo são cultivadas com células T inativadas de um segundo indivíduo.

41) O primeiro experimento que demonstrou o efeito protetor da resposta imune adaptativa contra tumores

envolveu transplante de tumores induzidos por carcinógenos químicos entre roedores. Qual dos seguintes

fatos a seguir foi demonstrado por esses experimentos?

a) Existe apenas um limitado número de antígenos que pode evocar uma resposta protetora

antitumor.

b) Sarcomas transplantados podem evocar resposta protetora de linfócitos T citolíticos.

c) Os carcinomas expressam antígenos do tumor que são reconhecidos por linfócitos T.

d) A resposta imune protetora contra os tumores é amplamente mediada por anticorpos.

e) Tumores que surgem espontaneamente geralmente são erradicados por linfócitos T citolíticos.

42) Uma menina de 17 anos de idade do sul da China apresentou inflamação de garganta e febre por 1

semana. Após exame físico, foi notada uma linfoadenopatia generalizada. Um rápido teste para detecção de

infecção streptococal foi negativo e um CBC mostrou a presença de 20% de linfócitos atípicos. Um teste

Monospot para a presença de anticorpos heterófilos foi positivo. Esta doença está associada com o eventual

desenvolvimento de qual das seguintes malignidades?

a) Sarcoma de Kaposi.

b) Carcinoma cervical.

c) Linfoma folicular.

d) Linfoma de célula T humana.

e) Carcinoma nasofaringeal.

43) Pacientes com qual das seguintes desordens devem ser MENOS prováveis para o desenvolvimento de

linfoma de Burkitt associado com o vírus Epstein-Barr?


a) AIDS.

b) Doença de Bruton.

c) Síndrome de DiGeorge (ausência congênita do timo)

d) Infecção por malária.

e) Terapia imunossupressiva para enxerto renal.

44) Qual das seguintes é a causa mais comum de doenças mediadas por hipersensibilidade?

a) Falha da maturação de linfócitos.

b) Tratamento com corticoesteróides.

c) Câncer disseminado.

d) Falha de autotolerância.

e) Desnutrição.

45) Qual tipo de doença mediada por hipersensibilidade é causada pelo depósito de complexos antígeno-

anticorpo nas paredes dos vasos sanguíneos?

a) Tipo I

b) Tipo II

c) Tipo III

d) Tipo IV

e) Tipo V

46) Indivíduos com o alelo HLA-B27 de classe I apresentam 90 vezes mais chance de desenvolver qual das

seguintes doenças inflamatórias em relação a indivíduos com HLAB27 negativo?

a) Artrite reumatoide.

b) Espondilite anquilosante.

c) Pênfigo vulgar.

d) Diabetes mellitus do tipo 1 (dependente de insulina).

e) Esclerose múltipla.

47) Qual das seguintes é a desordem imune mais comum que afeta 20% de todos os indivíduos nos Estados

Unidos?

a) Atopia.

b) Diabetes mellitus.

c) Leucemia.

d) Deficiência de IgA.

e) Infecção latente por tuberculose.

48) O alérgeno associado com ácaros de casas é uma cisteína protease. Para agir como um alérgeno, uma

molécula deve ser:

a) Uma proteína ou um conjugado hapteno e proteína.

b) Uma enzima.

c) Um polissacarídeo.

d) Um antígeno independente de célula T.

e) Um produto de origem vegetal.


49) É esperado que uma biópsia de linfonodo de um jovem com agamaglobulinemia ligada ao X demonstre

qual das seguintes características histológicas?

a) Um marcado infiltrado linfocítico perivascular.

b) Abundante inflamação polimorfonuclear.

c) Reduzidos folículos e centro germinal.

d) Praticamente ausência de regiões corticais parafoliculares.

e) Folículos aumentados.

50) Qual das seguintes é a imunodeficiência primária mais comum, com uma prevalência de 1 em 700

indivíduos brancos?

a) Agamaglobulinemia ligada ao X.

b) Deficiência seletiva de IgA.

c) Imunodeficiência variável comum.

d) Doença granulomatosa crônica.

e) Síndrome de Chediak-Higashi.

GABARITO

1. C – O sistema imune tem evoluído de acordo com as pressões seletivas impostas por infecções

microbiais. Embora ocorra uma resposta imune contra o câncer, o conceito de que a

“imunovigilância” contra o câncer é a principal função do sistema imune é controverso. O reparo de

tecidos lesados deve ser uma consequência secundária da resposta imune e inflamação. Apesar de o

sistema imune ter características regulatórias que são necessárias para prevenir a inflamação

excessiva, a prevenção de doenças inflamatórias não é uma função primária. O sistema imune pode

proteger contra toxinas microbiais, mas geralmente não oferece proteção contra toxinas de origem

não-biológica.

2. B - A resposta imune inata a micróbios se desenvolve dentro de horas após a infecção, bem antes da

resposta imune adaptativa. Linfócitos B e T são componentes da resposta imune adaptativa e estas

células não seriam capazes de responder à recente infecção pelo vírus antes da resposta imune

inata. Um menino de 8 anos de idade não apresenta mais anticorpos maternos vindos da

transferência transplacentária passiva e não se alimenta mais por amamentação, o que é outra fonte

potencial de anticorpos maternos. A transformação maligna demora meses ou anos para

desenvolver.

3. D – A proteção contra infecções após a vacinação é devido à memória imunológica do sistema imune

adaptativo. A memória é manifestada através de um desenvolvimento mais rápido e uma resposta

mais vigorosa a repetidas exposições ao antígeno, quando comparado coma primeira exposição. A

especificidade e diversidade são propriedades relacionadas a uma variedade de estruturas

antigênicas reconhecidas pelo sistema imune, e especialização é a habilidade do sistema imune

adaptativo de usar mecanismos efetores distintos para diferentes infecções.


4. A – Setenta a 85% dos linfócitos sanguíneos são células T e, geralmente, existem duas vezes mais

células T CD4+ do que células T CD8+.

6. B – Os folículos do baço e linfonodos são formados, basicamente, de linfócitos B maduros. Então, se

este paciente perde células B maduras, ele perde os folículos. O timo é o sítio de maturação de

linfócitos B, o qual não deve ser afetado pelo defeito na maturação de células B. As tonsilas, as quais

normalmente contém muitas células B, devem ser menores, e não aumentadas neste paciente. As

zonas parafoliculares dos linfonodos são sítios onde células T são abundantes e devem ter um

tamanho normal neste paciente. A maior parte da medula óssea é composta de elementos

hematopoiéticos não-linfoides, então um defeito na maturação de células B não deve influenciar sua

celularidade. Além disso, apresentadas infecções múltiplas, o paciente deve ter um aumento na

produção de neutrófilos, resultando em medula hipercelular.

7. B – Os coágulos são formados de elementos celulares do sangue, incluindo plaquetas e uma série de

proteínas relacionadas à coagulação. A fase fluida acelular que sobra após à coagulação é chamada

soro, a qual contém a maioria das proteínas solúveis do sangue integral, exceto fatores de

coagulação. Plasma é a fração fluida acelular do sangue não coagulado e contém todas as proteínas

solúveis componentes do sangue integral, incluindo os anticorpos. Linfa é o fluido extracelular

derivado do sangue; esta deve conter anticorpos. Urina é o fluido filtrado do sangue, exclusivamente

produzido e excretado pelos rins. Ela normalmente não contém anticorpos.

8. C – Isotipos são definidos pela estrutura das regiões constantes das cadeias pesadas, as quais são as

porções da molécula do anticorpo que interagem com receptores de Ig nas células e proteínas do

complemento. Não existem características das regiões variáveis das cadeias pesadas e leves que são

tipicamente de um isotipo partículas. A cadeia J é uma proteína que serve para ligar as subunidades

de IgA ou IM. As regiões determinantes de complementaridade são as dobras hipervariáveis das

regiões variáveis das cadeias pesadas e leves.

9. D – Diferenças isotípicas refletem diferenças estruturais nas regiões constantes das cadeias pesadas,

as quais são as regiões que interagem com receptores de Ig nas células e com proteínas do

complemento. Portanto, o transporte de anticorpos entre os compartimentos do corpo, a

eliminação de anticorpos por células fagocíticas e as funções dos anticorpos relacionadas à

fagocitose de antígenos cobertos por anticorpos ou ativação do complemento variam de um isotipo

para o outro. A especificidade do anticorpo para antígenos estranhos ou próprios é uma função da

região variável e não do isotipo. Embora exista alguma variante alélica de cada isotipo, todos os

indivíduos normais produzem todos os isotipos de Ig. Isotipos não devem ser confundidos com

isótopo elemental, alguns dos quais são radioativos.

10. C – A existência do complexo de histocompatibilidade maior (MHC) foi primeiro descoberta em

estudos de camundongos envolvendo transplante de tumores e, então, tecidos normais entre

linhagens de camundongos. O MHC humano foi descoberto por estudos da presença de anticorpos

em transfusões e transplantes de recipientes que reconheciam antígenos na superfície de leucócitos.

O desenvolvimento da técnica de reação da cadeia de polimerase (PCR) e o sequenciamento do

genoma humano em larga escala ocorre décadas após a descoberta do MHC. O MHC não foi


descoberto por genética reversa após purificação e sequenciamento de proteína. Embora a

descoberta dos genes do MHC controlando a resposta imune a antígenos não-alogênicos tenha sido

um avanço fundamental no entendimento do papel fisiológico da molécula MHC, este avanço

ocorreu muitos anos após o MHC ter sido definido como um lócus que controla respostas

alogeneicas.

11. B – A exposição a moléculas MHC de outros indivíduos devido a transfusões sanguíneas anteriores,

transplante de órgãos ou gravidez induz a produção de aloanticorpos específicos para MHC. Estes

anticorpos podem mediar a rejeição de enxertos expressando moléculas MHC para os quais os

anticorpos são específicos. O paciente não reagirá a proteínas MHC codificadas por alelos

compartilhados devido à autotolerância. Células T CD4+ reconhecem moléculas MHC de classe II,

mas não moléculas MHC de classe I. O paciente e seu irmão irão compartilhar alguns alelos MHC de

classe II, que ambos herdaram dos mesmos pais, mas eles são geneticamente idênticos; portanto, o

enxerto não é singeneico ao paciente.

12. A – CIITA (Ativador de transcrição de classe II) é uma proteína necessária para a ativação

transcripcional dos genes MHC de classe II e as mutações de CIITA são causa de doença mediada por

imunodeficiência grave em crianças. Interferon-ɣ induz a expressão de MHC de classe I, mas não é

necessário para a expressão de MHC de classe II. A cadeia pesada de Ig€, uma parte da molécula de

IgE, não apresenta efeito direto sobre a expressão de MHC de classe II. HLAA é uma molécula MHC

de classe I e TAP está envolvido no transporte do peptídeo e molécula MHC de classe I, não MHC de

classe II.

13. C – Células apresentadoras de antígenos (APCs) degradam proteínas derivadas tanto do

microambiente extracelular como do citoplasma. Elas formam complexos de fragmentos de

peptídeos dessas proteínas com moléculas do complexo de histocompatibilidade maior (MHC) e os

expõem nas suas superfícies, onde células T podem reconhece-los. O processamento ou a associação

do MHC a antígenos protéicos ou polissacarídeos não é necessário para o reconhecimento por

células B. APCs não distinguem entre proteínas próprias e não-próprias e irão expor peptídeos

derivados de uma amostra de todas as proteínas citoplasmáticas e extracelulares. APCs não

secretam antígenos peptídicos, e receptores de antígenos não se ligam a peptídeos livres.

15. A – A maioria das células T é específica para resíduos polimórficos de um complexo de

histocompatibilidade maior (MHC) próprio, o que é importante para sua restrição ao MHC; e para

resíduo de um antígeno peptídeo exposto pela molécula de MHC, o que é importante para a

especificidade antigênica. O receptor que reconhece o complexo MHC-peptídeo é chamado de

receptor de célula T (TCR) Células T maduras expressam tanto CD4 ou CD8, mas não ambos. Assim,

cada célula T é restrita à ligação de moléculas MHC de classe I ou II, mas não de ambas. Embora um

pequeno subtipo de células T dava reconhecer antígenos glicolipídicos ligados a moléculas do tipo

MHC chamadas CD1, estas células T não reconhecem antígenos peptídicos. Diferentemente de

receptores de células B (imunoglobulinas), o TCR reconhece apenas peptídeos expostos nas

moléculas de MHC, e não peptídeos solúveis. Células T expressam CD4 ou CD8 e não reconhecem

CD4 ou CD8 em outras células.


17. B – Camundongos geneticamente deficientes para a expressão de CD4 não contêm células T restritas

ao MHC maturas porque o correceptor CD4 tem um papel essencial na maturação de células T no

timo. A maioria das células T CD4 restritas ao MHC de classe II auxiliam a produção de citocinas e

participam na defesa contra micróbios intracelulares. Estas células T auxiliadoras são críticas na

ativação de células B para a produção de anticorpos e para ativação de macrófagos para uma

eficiente fagocitose e morte dos micróbios. Camundongos geneticamente deficientes, que não

expressam CD4, não apresentam células T auxiliadoras. A produção de anticorpos IgM não é

dependente da ajuda de células T CD4+. Devido ao fato de CD8 ainda ser expresso, células T virgens

restritas a classe I ainda estão presentes e são capazes de responder a infecções intracelulares,

embora esta habilidade deva ser diminuída pela perda de células T auxiliadoras. A produção de

neutrófilos pela medula óssea deve ser relativamente normal.

18. B – A seleção negativa é um mecanismo que promove um repertório de linfócitos autotolerantes

para ambos os linfócitos T e B. Isto ocorre nos órgãos linfoides geradores (medula óssea e timo)

quando linfócitos em desenvolvimento expressam receptores de antígenos que se ligam fortemente

a antígenos próprios. O principal mecanismo é a indução ativa de apoptose; linfócitos imaturos que

recebem um forte estímulo mediado pelo receptor de antígeno são particularmente susceptíveis à

morte por apoptose. A seleção positiva no timo promove um repertório de células T restrito ao MHC

próprio.

19. E – Células Natural Killer (NK) não expressam receptores de antígenos distribuídos clonalmente e

codificados por genes formados pela recombinação VDJ dependente de RAG-1 e RAG-2 (ou seja,

estas células não expressam Ig ou TCRs). Assim, células NK são esperadas em um numero normal ou

até aumentado em pacientes com deficiências em linfócitos B e T. Timócitos duplo positivos sofrem

maturação de précélulas T em resposta a sinais gerados por um pré TCR funcional, o qual apresenta

uma cadeia β do TCR. RAG-1 e RAG-2 são necessários para formar um gene funcional de cadeia.

Células plasmáticas, células B secretoras de IgA e linfócitos T citolíticos são todos linfócitos efetores

diferenciados. O desenvolvimento e diferenciação destes linfócitos requerem a expressão de

receptores de antígeno funcionais codificados por genes formados pela recombinação VDJ

dependente de RAG-1 e RAG-2.

20. A – A transferase deoxirribucleotidil terminal (TdT) é uma enzima que adiciona nucleotídeos não

modelos de uma maneira aleatória às junções entre os segmentos V, D e J, principalmente nos genes

recombinados das cadeias pesada de Ig e TRs. A enzima é expressa principalmente durante o

desenvolvimento de células B e T, quando os genes das cadeias IgH e TCR sofrem recombinação.

Deaminase induzida por ativação é uma enzima envolvida na mutação somática e mudança de

isotipos dos genes de IG. Recombinase ativadora do gene-1(RAG-1) e proteína quinase dependente

de DNA são componentes de recombinase V(D)J que medeiam a junção discreta de segmentos de

genes, mas estas enzimas não contribuem, de fato, para a diversidade juncional.

21. E – Células apresentadoras de antígeno (APCs) são responsáveis por apresentar o complexo MHC-

peptídeo e moléculas coestimulatórias às células T virgens; isto leva à ativação de células T. A APC

mais potente são células dendríticas, pois elas expressam, constitutivamente, altos níveis de

moléculas coestimulatórias. Células de Langerhans são células dendríticas encontradas na epiderme.

Outras APCs incluem macrófagos encontrados no fígado. Neutrófilos ou células dendríticas


foliculares (FDCs) não estão envolvidas na apresentação de antígeno para células T. FDCs não são

relacionadas às células dendríticas e são encontradas nos centros germinais dos linfonodos.

22. A – Btk é uma família Tec de proteínas tirosina quinase que é particularmente importante na

sinalização do complexo de receptor de células pré-B e, portanto, na maturação e ativação de

células B. Mutações na Btk são responsáveis pela agamaglobulinemia ligada ao X. Itk e Tec são

outros membros da família Tec que são importantes para as células T. A quinase PI-3 é uma quinase

fosfolipídica envolvida na sinalização em muitos tipos de células, incluindo células B e T, e Zap-70 é

uma proteína tirosina quinase particularmente importante na sinalização do TCR em células T.

23. A – A resposta humoral necessita da ativação de células B dependente de antígeno, através da

ligação de antígenos à Ig de membrana em células B virgens ou células B de memória, para respostas

primárias e secundárias, respectivamente. Em muitos casos, antígenos não-proteicos não estimulam

a mudança de isotipo ou a maturação de afinidade porque estas mudanças precisam da ajuda de

células T auxiliadoras, e somente antígenos proteicos podem estimular células T. Tanto para

antígenos proteicos como para não proteicos, as células secretoras de anticorpos, que são geradas,

devem viver por meses, geralmente na medula óssea.

24. D – Antígeno independente de célula T consiste de polissacarídeos, glicolipídios e ácidos nucleicos

com epítopos múltiplos repetidos, tanto que uma ligação máxima do receptor de célula B é induzida,

então transpondo a necessidade de células T auxiliadoras. Com relação às opções de resposta, a

melhor escolha é o antígeno sanguíneo do grupo ABO, devido à sua estrutura glicolipídica

polivalente. Lisozima e fator Rh são antígenos proteicos. Benzeno e glucose-6-fosfato não são

polivalentes.

25. C – A tolerância imunológica é designada a não resposta do sistema imune a um antígeno particular

e se desenvolve sob prévia exposição ao antígeno. Embora as exatas necessidades para a indução de

tolerância não sejam claramente definidas, os fatores que influenciam a tolerância incluem a

concentração do antígeno, o modo de administração do antígeno e a presença de moléculas

coestimulatórias nas células apresentadoras de antígenos para antígenos peptídicos.

26. B – Autoimunidade é uma reação imune contra autoantígenos (autólogo). Para esta reação

acontecer, um mecanismo normal de tolerância deve falhar. Rejeição de aloenxerto é uma reação

imune contra antígeno alogênico, mas não autólogos. Atopia é o nome para doenças alérgicas, as

quais são causadas por uma resposta imune a antígenos estranhos mediada por mastócitos e IgE.

Acne é uma infecção do folículo piloso na pele e foi incluída como uma escolha porque começa com

a letra A; esta não é uma doença autoimune.

27. A – Altas doses de um antígeno favorecem a deleção tímica (se o antígeno é um autoantígeno) ou

deleção periférica por morte celular induzida por ativação. Antígenos que induzem uma resposta

imune geralmente estão presentes por curta duração, entram pela pele e são associados com

adjuvantes que aumentam a apresentação de antígenos e a expressão de moléculas

coestimulatórias.


28. C – Quando uma célula responde às citocinas que ela produz, a citocina está atuando de uma

maneira autócrina. Parácrino descreve a ação de uma citocina em células próximas à célula que a

produziu. Endócrino refere-se à ação de citocinas (ou hormônios) em células distantes das céluas

que a produziu e necessita do transporte da citocina através do sangue. Autoimune não se refere a

ação da citocina, mas ao reconhecimento de moléculas próprias pelo sistema imune adaptativo.

Holócrino não é um termo imunológico, mas refere-se à secreção por uma glândula composta de

partes celulares.

29. A – Esta paciente é suscetível à infecção por bactéria que vive e se replica dentro de fagolisossomos

em macrófagos, como espécies de mycobacterium e Salmonella. A defesa contra estes organismos

necessita da ativação de macrófagos por interferon (IFNɣ), o qual é dependente da produção de

interleucina (IL-12) durante a resposta imune inata a estes organismos. Portanto, um defeito na

expressão do receptor de IL-12 deve justificar o quadro clínico. Vários indivíduos com defeito

genético na expressão de cadeias de sinalização do receptor de IL-12 (IL12Rb1) foram identificados

após apresentarem infecções bacterianas intracelulares. IL-23, a qual apresenta funções sobrepostas

com IL-12 também se liga a um receptor que utiliza a mesma cadeia de sinalização do IL-12Rb1, e, no

entanto, as consequências da deficiência de IL-12Rb1 devem ser em parte relacionada à perda da

resposta ao IL-23. Um defeito na sinalização do receptor de IL-4 deveria diminuir a resposta Th2,

incluindo uma redução na produção de IgE, a qual não impediria a defesa contra bactéria

intracelular. Defeitos na produção de anticorpos também não teriam impactado na erradicação de

micróbios intracelulares. Um defeito funcional em linfócito T citolítico seria esperado resultar em

suscetibilidade a infecções virais, assim como a infecções bacterianas, IL-7 é necessária para o

desenvolvimento de linfócitos, e, portanto, a perda da expressão do receptor de IL-7 deveria levar a

um reduzido número de ambos os linfócitos T e B.

30. A -Bactéria gram positiva contém parede celular rica em peptidoglicana. Quando liberado por

bactéria como Streptococcus pneumoniae, peptidoglicanas servem como ligante para receptores do

tipo Toll2 (TLR2), estimulando a resposta imune inata. As outras escolhas listadas também são

ligantes que estimulam TLRs, mas eles não estão presentes em bactérias gram-positivas. O RNA de

dupla fita é encontrado em vírus em replicação, o lipopolissacarídeo (LPS) é um componente da

parede celular externa de bactérias gram-negativas, e tanto lipoarabinomanana como

fosfatidilnositol dimanosideo estão presentes em micobactéria.

31. D – O receptor de manose de macrófagos liga-se a resíduos de manose e fucose em glicoproteínas e

glicolipídios bacterianos. Células de mamíferos tipicamente não contem esses resíduos. CD36 liga-se

a muitos ligantes diferentes, incluindo ligantes microbianos e moléculas próprias. Receptores Fc,

receptores do complemento e ICAM-1 são receptores para fragmentos do complemento, Ig e LFA-1,

respectivamente.

32. C – A lectina ligadora de manose (MBL) é um componente solúvel do soro que é estruturalmente

similar ao C1 da via clássica do complemento. MBL liga-se a resíduos de manana nas superfícies

microbianas e promove a clivagem proteolítica e ativação de componentes do sistema

complemento. C9 não está envolvido na iniciação da ativação do complemento, mas faz parte da via

final do complexo de ataque à membrana (MAC). CR2 é um receptor de superfície celular para


fragmentos do complemento. UM receptor de manose é um receptor de superfície celular presente

em fagócitos que se liga a resíduos de manana e promove a fagocitose de micróbios.

33. D – GATA-3 é um fator de transcrição que é expresso durante a diferenciação e é necessário par aa

diferenciação de células TH2. T-bet é uma proteína que regula mudanças genéticas necessárias para

a diferenciação de células TH1. Em geral, a resposta imune inata, muito das quais são estimuladas

por produtos microbianos que ligam-se a receptores do tipo Toll(TLRs) em células apresentadoras de

antígeno (APCs), promove a diferenciação de células TH1. Em parte, a influência positiva da resposta

imune inata sob a diferenciação de células TH1 é mediada por citocinas secretadas por APCs

ativadas, incluindo interleucina-12 e interferons do tipo 1.

34. A – Embora células T virgens CD8+ necessitem de um segundo sinal, como a coestimulação por B7,

para se diferenciarem em linfócito T citolíticos (CTL) efetores, uma vez diferenciados, os CTL podem

matar células-alvo que não expressam moléculas coestimulatórias. Os CTL necessitam somente de

um sinal para matar células-alvo, o qual depende de receptores na célula T e da ligação destes a um

complexo MHC de classe I ligado ao peptídeo presentes na superfície das células-alvo. Uma forte

adesão entre os CTL e células-alvos também é necessária, e geralmente isto é mediado pela

integrina LFA-1 nas células T e sua ligação ao ICAM-1 em células-alvo.

35. B – O lúmen de tecidos delineados por mucosa, como o lúmen intestinal e bronquial, são protegidos

por IgA, as quais são ativamente secretadas nestes sítios. Células T normalmente não migram para

esses lúmens e geralmente estão envolvidas na resposta imune a organismos que transpassam

superfície que delineia estas estruturas. A camada epitelial do tecido mucoso e a pele contem

linfócitos que protegem contra patógenos invasores. Ambos os anticorpos e células T estão

envolvidos na resposta a infecções na maioria dos outros tecidos.

36. E – Fragmentos Fab perdem a região constante FC e, então, não são reconhecidos pelas células

imunes efetoras ou o complemento. Além disso, eles são monovalentes e, portanto, são incapazes

de ligar cruzadamente ao antígeno. Entretanto, os fragmentos Fab são capazes de ligar e neutralizar

toxinas, e inibir a atividade dos patógenos por comprometer a função de proteínas de superfície

celular. Estes efeitos, chamados de “neutralização” do patógeno, são os únicos mecanismos de ação

do anticorpo que dependem somente da ligação ao antígeno.

37. C – Variações antigênicas permitem aos micróbios evadirem ao reconhecimento pelo sistema imune

adaptativo, geralmente por anticorpos, mas também por células. Variações antigênicas envolvem

mutações ou eventos de recombinação em genes microbianos que codificam proteínas de

superfícies ou enzimas envolvidas na síntese de moléculas de açúcar presentes na superfície celular.

O resultado promove a mudança de antígenos de superfície de micróbios. Esta é uma estratégia

efetiva porque muitas estruturas microbianas antigênicas que o sistema imune adaptativo

reconhece não são essenciais para a sobrevivência ou virulência do micróbio. Em contraste, muitas

estruturas reconhecidas pelos receptores do sistema imune inato (ex.: ligantes de receptores do tipo

Toll e de receptores scavenger) são essenciais para a sobrevivência do micróbio, e, como tal, não

podem sofrer variação antigênica. Embora alguns vírus devessem bloquear a expressão de complexo

de histocompatibilidade maior de classe I (MHC) por suscetíveis à morte mediada por células natural


killer, e não é uma variação antigênica pelo vírus. Somente um pequeno subtipo de células T

reconhece antígenos lipídicos, geralmente em associação com moléculas de CD1. Não existe

evidencia para a variação antigênica de antígenos lipídicos reconhecidos por essas células T.

38. E – Pacientes que não tem o baço apresentam um risco maior de infecções sérias, geralmente

disseminadas, causadas por bactérias encapsuladas por polissacarídeo, incluindo Streptococcus

pneumoniae, Haemophilus influenzae e Neisseria meningitides. Estas infecções são mais comuns em

crianças, as quais vão desenvolver níveis de anticorpos protetores ao polissacarídeo bacteriano

entre as idades de 2 e 5 anos. O baço contribui para a proteção contra esses organismos através da

produção de anticorpos IgM e anticorpos IgG independente de célula T específicos ao polissacarídeo

bacteriano, e por fagocitose desse organismo. Listeria monocytogenes são bactérias intracelulares e

a imunidade mediada por célula é essencial para a sua erradicação. Vibrio cholerae é um abactéria

extracelular gram-negativa. A imunidade contra o Vibio cholerae é amplamente mediada pela

secreção de IgA de mucosa, a qual não é impedida após a retirada do baço.

39. A – Aloenxertos são enxertos entre membros geneticamente diferentes de uma mesma espécie. Os

gêmeos não são idênticos (um irmão, uma irmã); eles são indivíduos geneticamente diferentes e,

portanto, o transplante é alogênico. Transplantes autólogos, também chamados autoenxertos, são

órgãos ou tecidos removidos de um indivíduo e transplantado de volta para aquele mesmo

indivíduo. Enxertos autólogos de pele são feitos em pacientes com queimaduras e transplante

autólogo de medula óssea é feito em alguns protocolos de tratamento de câncer. Enxertos

singeneicos são feitos entre indivíduos geneticamente idênticos, membros de uma mesma espécie,

como gêmeos idênticos ou camundongos isogênicos. Transplante xenogeneico ocorre entre

indivíduos de espécies diferentes. Congênito é um termo usado para descrever duas linhagens de

animais isogênicos que diferem geneticamente em apenas um lócus particular, como resultado de

uma reprodução seletiva. Camundongo congênito no lócus do gene de MHC tem sido instrumento

par ao estudo de rejeição de transplante.

40. C – A reação leucocitária primária mista é feita para acessar o potencial de rejeição do enxerto

mediado por célula T e necessita da cocultura de leucócitos mononucleares sanguíneos do

recipiente com leucócitos mononucleares inativados do doador. A resposta proliferativa das células

do recipiente é então medida.

41. B – O carcinógeno químico usado em muitos experimentos de imunologia contra tumores em

roedores foi o metilcolantreno (MCA), o qual causa tumores derivados de células mesenquimais da

pele, chamado sarcoma. Quando transplantados em camundongos virgens, estes sarcomas

induzidos por MCA devem evocar uma resposta imune protetora. Os estudos de transferência

adotiva mostraram que linfócitos T, e não anticorpos, mediavam os efeitos protetores. De forma

interessante, células T específicas para o sarcoma induzido por MCA geralmente não podem

reconhecer outro sarcoma induzido por MCA, indicando que existem numerosos antígenos

potenciais para células T que são expressos por esses tumores. Sabe-se agora que muitos destes

antígenos são diferentes, pois são proteínas celulares randomicamente mutadas, as quais são

apresentadas pela via MHC de classe I nas superfícies de células tumorais. Estes estudos de sarcoma

induzidos por carcinógenos químicos não resultam em nenhuma informação sobre os antígenos no


carcinoma e nem provam que existe resposta imune protetora contra tumores que se desenvolvem

espontaneamente em pessoas.

42. E – As manifestações clínicas descritas são clássicas de mononucleose infecciosa secundária à

infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV). Estas incluem inflamação de garganta, febre, fadiga e

linfoadenopatia generalizada. O diagnóstico diferencial para inflamação de garganta inclui infecção

estreptocócica; entretanto, o teste rápido para detectar infecção estreptocócica foi negativo nesta

paciente. Além disso, o esfregaço de sangue periférico do paciente com mononucleose geralmente

contém um número abundante de linfócitos grandes, morfologicamente atípicos. A infecção por EBV

é um dos fatores etiológicos associados com a malignidade de tumores, incluindo carcinoma

nasofaríngeo em populações chinesas, linfoma de Burkitt em populações equatorianas africanas, e

outros linfomas de células B em indivíduos imunossuprimidos.

43. B – O vírus de Epstein-Barr (EBV) é um vírus de DNA de dupla fita da família do herpesvírus que

infecta células do epitélio nasofaringeal, bem como células B. O vírus estabelece uma infecção

latente nestas células e a imunidade mediada por células T é necessária para o controle da infecção

por EBV e, em particular, para a morte de células B infectadas pelo EBV. Tem sido demonstrado que

a perda da função normal de células T permite a latência de células B infectadas e a progressão para

a transformação maligna. Então, pacientes com desordens que causam imunodeficiências em células

T (ex.: AIDS, síndrome de DiGeorge, infecção por malária e pacientes transplantados que recebem

terapias imunossupressoras) apresentam um risco maior para desenvolver linfoma de Burkitt. A

doença de Bruton é uma deficiência de célula B isolada devido à mutação em Btk, uma tirosina

quinase necessária para a maturação de células B na medula óssea. Portanto, pacientes com doença

de Bruton comumente não desenvolvem linfoma de célula B.

44. D – As doenças de hipersensibilidade são causadas pela resposta imune. Uma condição comum que

leva ao desenvolvimento de doença mediada por hipersensibilidade é a falha de autotolerância, com

subsequente resposta imune direta contra autoantígenos (doenças autoimunes). Doença mediada

por hipersensibilidade também deve resultar de uma resposta não controlada ou excessiva contra

antígenos estranhos, incluindo micróbios e substâncias ambientais. A falha da maturação de

linfócitos, a terapia com corticoesteróides e a desnutrição são associadas com imunodeficiências.

45. C – Doenças mediadas por hipersensibilidade geralmente são categorizadas por designação

numérica. Tipo III é uma doença de imunocomplexos. Tipo I é uma doença de hipersensibilidade

imediata (alérgica). Tipo II é uma doença causada pela ligação de anticorpos a antígenos nos tecidos.

Tipo IV é uma doença mediada por célula T. Não existe hipersensibilidade do tipo V.

46. B – Indivíduos que são positivos para o alelo HLA-B27 de classe I apresentam de 90 a 100 vezes mais

chance de desenvolver espondilite anquilosante com relação a indivíduos sem B27. Esta constitui a

mais forte associação de doença mediada por HLA descrita até o momento. Espondilite anquilosante

é uma doença autoimune que afeta as junções vertebrais. Artrite reumatoide, pênfigo vulgar,

diabetes mellitus e esclerose múltipla são mais comumente desenvolvidas em indivíduos com certos

alelos MHC de classe II, mas esses apresentam menos risco relativo.


47. A – Atopia, ou alergia, é a desordem imune mas comum e afeta 20% dos indivíduos nos Estados

Unidos. Dentro desta categoria, rinite alérgica é talvez a doença alérgica mais comum e

consequência de uma reação de hipersensibilidade imediata a alérgenos comuns, como pólen e

ácaros de casas, que ocorre no trato respiratório superior após inalação do alérgeno. A deficiência

seletiva de IgA é a imunodeficiência primária mais comum.

48. A – Um alérgeno é definido como um antígeno que elícita uma reação de hipersensibilidade

imediata. Porque estas reações são dependentes de células T, alérgenos devem ser proteínas, ou

agentes químicos ligados a proteínas, que induzem resposta mediadas por anticorpo IgE em

indivíduos atópicos. Portanto, antígenos independentes de célula T, como polissacarídeos, não são

alérgenos, a menos que eles formem conjugado hapteno-carreador (ex.: uma pequena molécula de

fármaco conjugada a resíduos de aminoácido de uma proteína própria). Embora muitos alérgenos,

como as proteases cisteína de ácaros de casas, sejam enzimas, a importância da atividade enzimática

em desencadear uma reação de hipersensibilidade imediata não é conhecida. Proteínas alergênicas

são produzidas por animais, plantas e fungos.

49. C – Agamaglobulinemia ligada ao X, ou agamaglobulinemia de Bruton, é uma imunodeficiência

caracterizada pelo bloqueio na maturação inicial de células B e ausência de Ig no soro. Como em

outras deficiências de células B, a morfologia dos tecidos linfoides é principalmente marcada pela

ausência ou redução de folículos e centros germinais (ex.: as zonas de células B). Em contraste, as

deficiências de células T geralmente não afetam o tamanho do folículo, mas estes perdem os centros

germinais e as regiões parafoliculares devem ser reduzidas (ou seja, as zonas de células T).

50. B – A deficiência seletiva de Riga é a imunodeficiência primária mais comum e é estimado afetar

aproximadamente 1 em 700 indivíduos brancos. A maioria dos casos ocorre esporadicamente.

Enquanto muitos pacientes não demonstram sintomas clínicos, outros apresentam infecção

respiratória e diarreia ocasional. Em casos raros, os pacientes apresentam infecções severas e

recorrentes que levam à injuria permanente intestinal e das vias respiratórias, com outras desordens

autoimunes associadas.

Abbinhas resolvidos COMPLETO + resumo cada capítulo + exercícios extra

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