ANALGÉSICOS OPIÓIDES

ANALGÉSICOS OPIÓIDES

• Terminologia : Opióide refere-se aos compostos relacionados ao Ópio (termo grego para suco) da Papaver somniferum, como a morfina, codeina e tebaina (todos naturais) além dos derivados semi-sintéticos.

PEPTÍDEOS ENDÓGENOS

• Compostos naturais que se ligam a receptores opióides : beta endorfinas.

• Narcóticos = estupor • antigamente : tudo que leva ao sono• hoje : associado ao têrmo opióide, e

substancias que levam ao abuso

HISTÓRICO

• 300 A C -Árabes introduziram• 1806 foi isolada a morfina (Morfeus)• 1832/1848 isolaram codeina e papaverina• 1972 naloxano reverte analgesia• 1973 sítios de ligação no cérebro• 1976 endorfinas foram isoladas

RECEPTORES OPIÓIDES

: tem sido estudados exaustivamente.• maioria dos fármacos em baixas doses tem

ação preferencial .• estudos foram utilizados c/ antagonistas

específicos: somatostatina ( ) ; natrindol • ( ) ; binaltorfimina ( ).

CLASSIFICAÇÃO DOS OPIÓIDES

• I Análogos da Morfina:

• Agonistas : Morfina, Heroina, Codeina.• Agonistas Parciais: Nalorfina e Levalorfan• Antagonistas : Naloxona


• II Derivados Sintéticos

• Fenilpiperidinas ( Meperidina e Fentanil)• Metadona ( Metadona e

Dextropropoxifeno)• Benzomorfan ( Pentazocina )• Tebaina ( Etorfina)


• III Antagonistas

• Nalorfina: • Naloxona• naltrexona

OPIÓIDES MECANISMO DE AÇÃO

• receptores opióides pertencem a família dos acoplados a proteína G.

• inibem adenilciclase e reduzem cAMP (?)• provocam abertura dos canais de K e inibem

os de Ca na membrana : diminuem assim atividade neuronal ou aumentam quando inibir sistemas inibitórios.

• diminuem liberação de neurotransmissores

AÇÕES FARMACOLÓGICAS(ex.: morfina)

• analgesia: dores agudas e crônicas,exceto as neuropaticas (ex: neuralgia do trigêmio)

• efeito antinoceptivo e no componente afetivo ( sistema limbico : euforia )

• nalorfina e pentazocina possuem efeito antinoceptivo porém pouco psicológico


• Euforia : poderosa sensação de bem-estar e contentamento, dependendo da situação do paciente, é mediada por receptores µ .

• Disforia: mediada por receptores K

• estes efeitos não ocorrem com codeina e pentazocina e com nalorfina ocorre disforia


• Depressão respiratória : receptor µ • doses terapêuticas diminuem a sensibilidade

do CR ao > pCO2 • não ocorre depressão concomitante da

função cardiovascular.


• Depressão do reflexo da tosse• substituição no grupo fenólico = codeina • doses sub-terapêuticas para dor• sem correlação com efeito analgésico ou

depressor. Outro receptor?


• Náusea e vômito• ocorre em 40% dos pacientes• ação na área postrema (ZQR) na medula• apomorfina agonista dopaminérgico• naloxone bloqueia morfina e não bloqueia

apomorfina• inversamente antagonistas dopaminérgicos


• Constrição pupilar• receptores µ e K estimulam nucleo óculo-

motor.• não ocorre tolerância• importante sinal para diagnóstico


• Trato gastrintestinal :• aumenta o tonus e diminue a motilidade• constipação • aumenta pressão sobre o trato biliar• efeitos viscerais por ação sobre os plexos

intramurais ( abolido pela atropina)• ação sobre receptores :µ k .


• Outras ações: • libera histamina nos mastócitos:• efeito local = coceira• efeito sistêmico = broncoconstrição e

hipotensão......... asmáticos ?• outros opióides não relacionados não

liberam histamina


• Outras ações: • hipotensão em altas doses por efeito na

medula• cauda Straub : espasmo da musculatura• imunosupressão após uso crônico

TOLERÂNCIA

• desenvolvimento rápido ( 12 a 24hs )• tolerância:analgesia, euforia, depressão

respiratória-menor para miose e constipação• efeito agudo = reduz AMPc• efeito crônico= redução do AMPc= diminui

fosforilação de fatores específicos = aumenta expressão gênica para AMPc (aumenta adenilatociclase ?)

DEPENDÊNCIA

• responsável : receptores µ.• efeitos reforçadores da euforia.• raramente ocorre em pacientes• fatores psicológicos, sócio-econômicos

estão envolvidos.• sistema mesolímbico dopaminérgico

SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA

• morfina aguda inibe atividade do LC.• tolerância reverte inibição.• retirada de morfina aumenta atividade.• naloxona aumenta ainda mais.• irritabilidade, perda de peso,febre,midríase

náuseas, diarréia, insonia, convulsões...• máximo em 2 dias ...desaparece 8 dias.

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS

• absorção oral é irregular, codeina melhor que a morfina.

• sofrem efeitos da primeira passagem• meia-vida plasmática de 3 à 6 horas• principais metabólitos: glicuronados ativos?• neonato tem dificil metabolismo, o que

aumenta depressão respiratória.

PRINCIPAIS OPIÓIDES

• Diacetilmorfina (heroina) :obtida à partir da morfina, mais lipossolúvel (rush), menor duraçào , > dependência.

• Codeina : obtida da morfina, bem absorvida por vo, antitussígeno, baixa potência analgésica + aspirina (dores de cabeça, costas, etc.), não induz euforia,constipação intensa.


• Dextropropoxifeno : similar a codeina ,com duração mais longa ,dependência discutivel.

• Meperidina :similar a morfina c/ agitação e não sedação , antimuscarínica, euforia e dependência,< duração efeito , dependencia, útil anestésico no parto, associada a iMAO: hipertermia e convulsões


• Fentanil : derivados da fenilpiperidina, ação similar a morfina de curta duraçào. Usos em anestesia

• Etorfina : análogo de grande potência (1000 vezes) ;utilizado para imobilizar grandes animais .


• Metadona : Semelhante a morfina com menor efeito sedativo; longa duração (1/2 vida >24hs) ; menor dependencia; síndrome de abstinência menos severa.

• Na presença de metadona injeções de morfina causam menos euforia e abstinência


• Pentazocina : misto agonista-antagonista. Em baixas doses potência similar a morfina, sem correspondente aumento com altas doses causando : depressão respiratória e disforia.

• Maior afinidade por receptores K do que µ • Administrada junto com morfina reduz seus

efeitos, com tendencia a causar dependencia

ANTAGONISTAS OPIÓIDES

• Nalorfina : estrutura semelhante a morfina• antagonista µ ;agonista parcial ð, k(disforia)• antagonisa analgesia,depressão respiratória.• altas doses mimetisa morfina e produz

dependencia, baixas doses síndrome de abstinência em dependendes.

• antídoto substituído pela naloxona.


• Naloxona : antagonista puro µ, ¶ , k. para todos agonistas.

• Isoladamente efeito insignificante = hiperalgesia em condições de liberação de opióides endógenos.

• Antagonista da analgesia por acupuntura.• Reverte depressão respiratória por opióides• Efeito curto (i.v. 1-2hs.)


• Naltrexona: similar ao Naloxona, porém com duração mais longa( 1/2 vida = 10hs ).

• Uso experimental , não clínico.• Neutraliza os efeitos dos opiáceos

PRINCIPAIS USOS

• Dores agudas severas origem traumática (fentanil, morfina).

• Dores médias origem inflamatória (codeina, pentazocina, propoxifeno)

• Dores severas crônicas( morfina ).• Dores crônicas neuropáticas não respondem

( amitriptilina).

OUTROS FÁRMACOS ANALGÉSICOS

• Principalmente para dores neuropáticas:• Tramadol( metabólito da trazodona)• Agonista fraco nos receptores mu.• Inibidores da captura de NE .• Triciclicos(imipramina e amitriptilina)• Inibidores da captura de NE• Carbamazepina e Gabapentina

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