Antifúngicos
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ANTIFÚNGICOS
PROF. DR WALDEREZ GAMBALEDMICBUSP
FMJ
MICOSES
SUPERFICIAIS
CUTÂNEAS
SUBCUTÂNEAS
SISTÊMICAS
MICOSES EM ANIMAIS
HISTÓRICOPRIMEIRAS DROGAS NO TRATAMENTO DAS MICOSES
VIOLETA DE GENCIANA– É EMPREGADA, DESDE 1890, COMO FÁRMACO.
– É CONSIDERADA UM DOS FÁRMACOS MAIS ANTIGOS UTILIZADOS NA TERAPIA TÓPICA DA CANDIDÍASE.
CONTROLE NO HOSPEDEIRO HUMANO
QUIMIOTERAPIAATÉ MEADOS DÉCADA 50
COMPOSTOS SULFURADOS
– HIPOSSULFITO DE SÓDIO
– SULFETO DE SELÊNIO
HALOGENÓFOROS
– IODO
– IODETO DE K
DERIVADOS DE ANEL BENZÊNICO
– AC. BENZÓICO
– AC. SALICÍLICO
DERIVADOS SULFAMÍDICOS
ANTIFÚNGICOS
2000
1990
POSACONAZOL,RAVUCONAZOL
VORICONAZOL
ITRACONAZOL, FLUCONAZOL
1978 CETOCONAZOL
1967 MICONAZOLDERIVADOS IMIDAZÓLICOS
1963 FLUCITOSINA
1958 GRISEOFULVINA
1957
1940
ANFOTERICINA B
SULFAS
1903 IODETO DE POTÁSSIO
CÉLULA FÚNGICA
PAREDE CELULAR– PROTEÇÃO E FORMA
MEMBRANA CELULAR
– ERGOSTEROL
CITOPLASMA
– NÚCLEO COM CROMOSSOMO LINEAR
– MEMBRANA NUCLEAR
– NUCLÉOLO, R.E, MITOCÔNDRIA, RIBOSSOMOS,
– VACÚOLOS, APARELHO DE GOLGI
CÁPSULA
– C. NEOFORMANS
CONTROLE NO HOSPEDEIRO HUMANOANTIFÚNGICOS
POLIÊNICOS– ANFOTERICINA B; NISTATINA
GRISEOFULVINA
DERIVADOS PIRIMÍDICOS (ANTIMETABÓLITOS)– 5 FLUCITOSINA
DERIVADOS IMIDAZÓLICOS– 1A GERAÇÃO:CLOTRIMAZOL;MICONAZOL;ECONAZOL
– 2A GERAÇÃO:CETOCONAZOL
– 3A GERAÇÃO:ITRACONAZOL;FLUCONAZOL;VORICONAZOL;
– POSACONAZOL;RAVUCONAZOL
ALILAMINAS– TERBINAFINA;NAFTIFINA
TIOCARBAMATOS– TOLNAFTATO; TOLCICLATO
OUTROS– AMOROLFILINA;CICLOPIROXOLAMINA
POLIÊNICOS
SISTEMA CONJUGADO
DUPLAS LIGAÇÕES HIDROFÓBICAS
ANÉIS FECHADOS DE ÁTOMOS DE C– 37 ÁTOMOS DE C
– 7 GRUPOS OH LIVRES
– GR CARBAMÍLICO ÉSTER
ANFOTERICINA B– STREPTOMYCES NODOSUM
NISTATINA– STREPTOMYCES NURSEI
GRISEOFULVINA
PENICILLIUM GRISEOFULVUM.
AÇÃO SELETIVA SOBREDERMATÓFITOS
O
OO
O
O
O
Cl
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H H
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FLUCITOSINA
ANTIMETABÓLITO
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F
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O
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H
H
H H
Citosina Flucitosina
ANTIFÚNGICOS SINTÉTICOSDERIVADOS AZÓLICOS
IMIDAZÓLICOS
– 1A GERAÇÃO – USO TÓPICO CLOTRIMAZOL, MICONAZOL, ECONAZOL, ETC.
– 2A GERAÇÃO – V. ORAL CETOCONAZOL –– AMPLO ESPECTRO
– 3A GERAÇÃO – TRIAZÓLICOS ITRACONAZOL, FLUCONAZOL E VORICONAZOL –
POSACONAZOL E RAVUCONAZOL – EM AVALIAÇÃO .
IMIDAZÓLICOS
ANEL HETEROCÍCLICO UNIDO POR LIGAÇÃO N-C
2 ÁTOMOS DE N
1A GERAÇÃO– MICONAZOL,CLOTRIMAZOL,
ISOCONAZOL,OXICONAZOL, ECONAZOL
2A GERAÇÃO
– CETOCONAZOL
MUDANÇAS DE RADICAIS
TRIAZÓLICOS
ANEL HETEROCÍCLICO UNIDO POR LIGAÇÃO N-C
3 ÁTOMOS DE N
3A GERAÇÃO
– ITRACONAZOL
– FLUCONAZOL
– VORICONAZOL
– POSACONAZOL
– RAVUCONAZOL
ALILAMINAS
TERBINAFINA – ATIVIDADE SISTÊMICAORAL OU TÓPICA
DERMATÓFITOS, CANDIDÍASE CUTÂNEO-MUCOSA, MALASSEZIA SPP, C. NEOFORMANS, TRICHOSPORON SPP,
ASPERGILLUS SPP, S. SCHENCKII E PENICILLIUM
MARNEFFEI.
NAFTIFINA – AGENTE TÓPICO
MECANISMO DE AÇÃO
DROGAS AÇÃOPOLIÊNICOS DIRETAMENTE NA MC E
DESTROI INTEGRIDADE
MEMBRANA CELULAR
AZOIS BIOSÍNTESE DO ERGOSTEROL INTERAÇÃO COM CITOCROMO P-450
ALILAMINAS BIOSÍNTESE DO ERGOSTEROL
NÚCLEO GRISEOFULVINA ESTRUTURA DOS MICROTÚBULOS
FLUCITOSINA SÍNTESE DO ÁCIDO NUCLEICO
PAREDE CELULAR
AÇÃO NA MEMBRANA CELULAR
LIGAÇÃO DIRETA- ERGOSTEROL
– POLIÊNICOS
SÍNTESE DO ERGOSTEROL
– IMIDAZÓLICOS
– ALILAMINAS
– TIOCARBAMATOS
Membrana celular
Ergosterol
Anfotericina B/Nistatina
Liga-se ao ergosterol,
Intercalando na membrana celular
K+
Na+
Ca++ Ca++
Na+
K+
Vazamento intracelular de cátions e proteínas
MECANISMOS DE AÇÃO POLIENOSLIGAÇÃO AO ERGOSTEROL
Lanosterol Ergosterol
Citrocromo P450
CETOCONAZOL, FLUCONAZOL, ITRACONAZOL...
Síntese da membrana
Ergosterol
14 alfa demetilase
Membrana defeituosa
MECANISMOS DE AÇÃO DOS AZÓISINIBIÇÃO DA SÍNTESE DE
ERGOSTEROL
MECANISMOS DE AÇÃO - ALILAMINASINIBIÇÃO DA SÍNTESE DE ERGOSTEROL
AÇÃO NO NÚCLEO
INIBIÇÃO DA DIVISÃO CELULAR
– GRISEOFULVINA
INIBIÇÃO DO ÁCIDO NUCLEICO
– 5-FLUCITOSINA
GRISEOFULVINA
A griseofulvina interage com os microtúbulos intactos, impedindo a
separação dos cromossomos.
Mecanismos de ação - GriseofulvinaImpede a separação dos cromossomos
MECANISMO DE AÇÃO - FLUOCITOCINA
N
N
O
NH2
F
5-Fluoruracil
5 Fluoruridina monofosfato 5FUMP
precursor de RNA aberrante
5 Fluordeoxiuridina monofosfato
5FdUMP
N
N
O
NH2
F
Fluocitocina
Análogo da
Citosina
Timidato sintetase
Síntese de DNA
Divisão celular
Permease
Citosina
desaminase
PERSPECTIVAS-2000
MENOR TOXICIDADE E MAIOR EFETIVIDADE
ALVOS ESPECÍFICOS
– TERAPIA RACIONAL
– DIMINUIÇÃO DOS EFEITOS COLATERAIS
PAREDE CELULAR – QUITINA E BETA GLUCAN BETA-GLUCANA
– EQUINOCANDINAS
CASPOFUNGINA
ANIDULAFUNGINA
MICAFUNGINA
QUITINA
– NICOMICINA Z
FORMULAÇÕES LIPÍDICAS
CASPOFUNGINA
BLOQUEIA A SÍNTESE DO PRINCIPAL COMPONENTE DA PAREDE CELULAR – GLUCANAS.
INIBIÇÃO DA GLUCANA SINTETASE VIA INIBIÇÃO Β(1,3)GLUCANA SINTETASE (???).
FUNGICIDA PARA CANDIDA SPP EFUNGISTÁTICO CONTRA ASPERGILLUS SPP.
AÇÃO LIMITADA PARA: TRICHOSPORON SPP, FUSARIUM SPP,C. NEOFORMANS, RHIZOPUS.
ADMINISTRAÇÃO IV.
MICAFUNGINA
COMO A ANTERIOR, INIBE A SÍNTESE DO PRINCIPAL COMPONENTE DA PARADE CELULAR.
FUNGICIDA CONTRA CANDIDA SPP E CANDIDA SPP RESISTENTES AOS AZÓLICOS.
AÇÃO CONTRA ASPERGILLUS SPP MAS NÃO É EFICIENTE CONTRA CLADOSPORIUM, EXOPHIALA, FONSECAEA, ETC.
ADMINISTRAÇÃO IV.
DROGA EM TESTE.
ANIDULAFUNGINA
CONHECIDA PREVIAMENTE COMO V-EQUINOCANDINA.
MESMO MECANISMO DE AÇÃO QUE OS OUTROS FÁRMACOS DESTE GRUPO.
ATIVA CONTRA ALGUMAS ESPÉCIES DE CANDIDA SPP.
ADMINISTRAÇÃO VIA ORAL E INTRAVENOSA.
DROGA EM TESTE
RESISTÊNCIA
INTRÍNSICA– NENHUM MEMBRO DA ESPÉCIE É SENSÍVEL
PRIMÁRIA– UMA CEPA COM RESISTÊNCIA NATURAL
SECUNDÁRIA– CEPA PREVIAMENTE SENSÍVEL TORNA-SE
RESISTENTE APÓS EXPOSIÇÃO
ANTIFUNGIGRAMAPROVAS DE SENSIBILIDADE AOS ANTIFÚNGICOS
DILUIÇÃO EM CALDO;
DILUIÇÃO EM ÁGAR;
DIFUSÃO EM ÁGAR COM DISCO;
E-TEST – MEIO SÓLIDO – PERMITE UMA CORRELAÇÃO COM O MIC,
CLSI- CENTRAL LABORATORY STANDARD INSTITUTE
EUCAST - EUROPEAN COMMITTEE ON ANTIMICROBIAL SUSCEPTIBILITY TESTING.
ANTIFUNGIGRAMADILUIÇÃO EM TUBOS
DILUIÇÃO SERIADA DO ANTIFÚNGICO
100-50-25-12,5-6,25-3,125.....
INÓCULO- FUNGO
CRESCIMENTO-LEITURA
MIC-12,5
CONCENTRAÇÃO MÍNIMA INIBITÓRIA
FUNGISTÁTICO ?
FUNGICIDA ?
ANTIFUNGIGRAMAMICRODILUIÇÃO (MODIFIED M27-A)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Co
ntr
ole
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nti
fún
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o
Co
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Co
ntr
ole
de c
res
cim
en
toA
B
C
D
E
F
G
H
Anfotericina B
Fluconazol
Itraconazol
Cetoconazol
ANTIFUNGIGRAMADIFUSÃO
DISCOS E-TEST
ANTIFUNGIGRAMAEtest® e Neo-Sensitabs®
Etest e Neo-Sensitab
test
Etest mostrando trailing end
point
MÉTODOS RÁPIDOS
CLSI M44-A
SISTEMAS COMERCIAIS
– ATB FUNGUS
– SENSITITRE YEASTONE
– ETEST
– CANDIFAST