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Apostila Bioquímica ClínicaProfessor Felipe Francisco Bittencourt Junior

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Lipídios, Lipoproteínas e Apoproteínas

Os lipídios são substâncias orgânicas insolúveis em água, porém solúveis em solventes

apolares. Estão presentes em todos os tecidos e apresentam grande importância em

vários aspectos da vida. Atuam como hormônios ou precursores hormonais,

combustível metabólico, componentes estruturais e funcionais das biomembranas,

isolante que permite a condução nervosa e previne a perda de calor. Os lipídios

principais no plasma humano são o colesterol, ésteres de colesterol, triglicerídios,

fosfolipídios e os ácidos graxos não esterificados (NEFA).

As lipoproteínas são partículas que transportam lipídios apolares (insolúveis em água)

em seu núcleo. Estes complexos são constituídos por quantidades variáveis de colesterol

e seus ésteres, triglicerídios, fosfolipídios e apoproteínas, sendo solúveis no plasma

devido à natureza hidrófila da parte protéica. Com base na densidade, as lipoproteínas

plasmáticas são separadas em: quilomícrons, lipoproteínas de densidade muito baixa

(VLDL), lipoproteínas de baixa densidade (LDL)e lipoproteínas de alta densidade

(HDL).

No estudo das desordens lipoprotéicas são empregados os seguintes testes de rotina:

Colesterol total.

Triglicerídeos.

Colesterol-HDL.

Colesterol-LDL (por cálculo). LDL = CT – HDL – Tri /5

COLESTEROL TOTAL

O colesterol é o esterol mais abundante nos tecidos humanos. Compõe as lipoproteínas

de baixa densidade (LDL) e membranas celulares sendo, também, substância precursora

na síntese dos hormônios esteroides e ácidos biliares. A ingestão de colesterol é,

aproximadamente, 400 a 700 mg/d, enquanto a absorção situa-se ao redor de 300 mg/d.

Somente 25% do colesterol plasmático é proveniente da dieta, o restante é sintetizado (1

g/d), fundamentalmente, pelo fígado, a partir do acetil CoA.

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Parte do colesterol hepático é transformada em ácidos biliares excretados pela bile. Por

outro lado, os sais de ácidos biliares formam complexos com o colesterol promovendo

maior excreção deste composto.

O colesterol plasmático ocorre tanto na forma livre (30% do total) como esterificado

(70% do total). Na forma esterificada, diferentes ácidos graxos (provenientes da

lecitina) estão unidos ao C-3.O colesterol plasmático é afetado tanto por fatores

intraindividuais como interindividuais. As medidas da colesterolemia são influenciadas

por:

Dieta. A quantidade e a composição da gordura da dieta afeta os níveis de

colesterol plasmático. Em particular, aquelas gorduras contendo principalmente

ácidos graxos poli-insaturados (ex.: óleos vegetais e peixes) tendem a reduzir o

colesterol circulante, enquanto aquelas gorduras formadas em sua maior parte

por gorduras saturadas (ex.: gorduras animais e manteiga) tendem a aumentar a

colesterolemia. Dietas ricas em fibras reduzem levemente a concentração do

colesterol. O consumo de uma a três unidades de álcool por dia causa

significante elevação nos teores do colesterol-HDL. Refeições recentes, como

também a ingestão de colesterol na dieta, tem pequeno efeito sobre os níveis de

colesterol plasmático a curto prazo.

Exercícios físicos. Quando executados de forma regular tendem a aumentar o

colesterol- HDL com pequenas reduções também do colesterol total plasmático.

Idade. O colesterol plasmático eleva com a idade o que, provavelmente, esteja

relacionado com a dieta.

Sexo. Em mulheres antes da menopausa o colesterol plasmático está diminuído e

o colesterol-HDL está elevado. Estas diferenças desaparecem após este período.

Raça. Existem diferenças marcantes entre diferentes raças. Por exemplo, os

europeus do norte apresentam colesterol plasmático elevado, provavelmente

devido mais a dieta e fatores ambientais que por diferenças genéticas.

HIPERCOLESTEROLEMIA

Os níveis de colesterol plasmático iniciam o seu aumento com o nascimento, mostrando

uma leve depressão na adolescência, sofrendo uma nova elevação na idade adulta.

Apesar de alguns estudos avaliarem os teores lipídicos em crianças, não existem, até o

momento, resultados prospectivos que permitam determinar valores “seguros” ou

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desejáveis para este grupo. Em aproximadamente 95% dos pacientes com

hipercolesterolemia primária, a anormalidade é devida a combinação de fatores

dietéticos e vários defeitos genéticos.

Hipercolesterolemia familiar (HF).

É o mais claro exemplo da associação entre os níveis das LDL plasmáticas aumentadas

e a aterosclerose. De todas as hipercolesterolemias somente 1 em 25 são classificadas

como HF. Esta desordem resulta de defeito genético na produção ou natureza dos

receptores apoB1 0 0 de alta afinidade (ou na própria estrutura da apoB1 0 0 que não é

reconhecida pelo receptor normal). Os heterozigóticos tem ao redor de 50% da atividade

receptora normal, enquanto os homozigóticos não apresentam atividade receptora.

Muitos heterozigóticos são portadores de xantomas tendinosos e mais de 50% tem

sintomas de doença arterial coronária na quarta ou quinta década de vida. Nos

homozigóticos, enfermidades cardíacas podem estar presentes já na segunda década de

vida.

Hipercolesterolemia secundária

Gravidez. A gravidez pode estar acompanhada de moderado aumento do colesterol

plasmático, provavelmente como resultado de alterações endócrinas. Esta alteração é

fisiológica e volta ao normal após o parto.

Pós-menopausa. Nesta fase as mulheres mostram hipercolesterolemia com aumento do

risco de enfermidade aterosclerótica.

Síndrome nefrótica. Apresenta valores elevados de colesterol, fosfolipídios e

triglicerídios; são causados pela elevação somente das VLDL ou VLDL e LDL juntas.

Diabetes mellitus. Quando não-tratada está associada com a hipercolesterolemia e

hipertrigliceridemia.

Outras causas. Hipotireoidismo. Cirrose biliar primária.

HIPOCOLESTEROLEMIA

Abetaliproteínemia. Ausência completa de apoB.

Hipertireoidismo.

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Doença de Tangier. Aumento do catabolismo da apoA-I.

Má-absorção e má-nutrição.

Macroglobulinemia de Waldenström.

Leucemia mielocítica crônica.

Metaplasia mielóide.

Mielofibrose.

Mieloma.

Policitemia vera.

DETERMINAÇÃO DO COLESTEROL TOTAL

Paciente: Permanecer em jejum à exceção da água, durante12-14 h e abster-se de álcool

durante 24 h antes da prova. A última refeição antes do teste não deve conter alimentos

ricos em colesterol e o conteúdo de gordura total não deve ultrapassar os 30%. Se

possível, suspender as drogas que afetam os resultados durante 24 h antes da prova.

Amostra. Soro ou plasma heparinizado isentos de hemólise. A amostra permanece

estável durante sete dias em temperatura ambiente.

Interferências. Resultados falsamente elevados: adrenalina, androgênios,

anticoncpcionais orais, ácido ascórbico, brometos, borato de adrenalina, clorpropamina,

corticoesteróides, fenitoína, iodetos, levodopa, sulfonamidas e viomicina. Resultados

falsamente reduzidos: ácido aminossalicílico, clofibrato, heparina, niacina, tetraciclinas,

tiazidas e vitamina A.

Métodos: utilizam a enzima colesterol esterase para hidrolizar os ésteres de colesterol

presentes no soro formando colesterol livre e ácidos graxos. O colesterol livre (presente

no soro + produzido por hidrólise) é oxidado em presença de colesterol oxidase

formando colest -4-en-ona e água oxigenada. A água oxigenada oxida certas substâncias

para formar compostos coloridos medidos fotometricamente. A mais comum é a que

produz um corante quinoneimina (reação de Trinder).

Valores de referência para o colesterol total em adultos (mg/dL)

Desejável: < 200

Limítrofes: 200 a 240

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Elevados: > 240

Triglicerídeos

Os ácidos graxos ocorrem, principalmente, como ésteres de glicerol (acilgliceróis). A

classe dos acilgliceróis depende do número de ácidos graxos presentes na molécula:

monoglicerídios (um ácido graxo esterificado), diglicerídios (dois ácidos graxos

esterificados) e triglicerídeos (três ácidos graxos esterificados). Os triglicerídios

(triacilgliceróis) são sintetizados no fígado e intestino e são as formas mais importantes

de armazenamento e transporte de ácidos graxos; constituem as principais frações dos

quilomícrons, das VLDL e pequena parte (<10%) das LDL presentes no plasma

sanguíneo.

Os triglicerídios da dieta são hidrolizados pela ação das lipases pancreáticas e sais

biliares para formar 2-monoglicerídios e ácidos graxos livres. Por difusão, os 2-

monoglicerídios e os ácidos graxos entram no retículo endoplasmático das células da

mucosa intestinal e são reesterificados a triglicerídeos.

Após reesterificação, os triglicerídios são associados a outros lipídios e proteínas

específicas (apoproteínas) para formar macromoléculas denominadas quilomícrons.

Estas partículas deixam a célula da mucosa, provavelmente por pinocitose reversa, e

aparecem nos vasos linfáticos da região abdominal e, posteriormente, na circulação

sistêmica. A liberação intestinal de quilomícrons persiste por várias horas após a

ingestão de gorduras. Os quilomícrons são transportados pelo sangue a todos os tecidos

do corpo, incluindo o tecido adiposo que é o principal local de captação. Encontram-se

somente pequenas quantidades de quilomícrons no sangue após jejum de 12-14 horas.

Os triglicerídios plasmáticos são derivados de duas fontes, intestino e fígado. Os

hepáticos dependem fundamentalmente do estado nutricional do indivíduo. Deste modo,

em jejum, os ácidos graxos provenientes do tecido adiposo são captados pelo fígado e a

seguir excretados como VLDL. Após refeição, parte dos carboidratos da dieta são

convertidos em triglicerídios e são secretados como lipoproteínas.

HIPERTRIGLICERIDEMIA

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Os níveis de triglicerídios plasmáticos variam com o sexo e a idade, mas, mais

especificamente, com a dieta. Além disso, fatores intraindividuais muitas vezes

dificultam a interpretação de um único resultado deste constituinte.

Hipertrigliceridemia familiar. Este grupo de condições está associado com defeitos

tanto na produção como no catabolismo das VLDL. Estes pacientes apresentam risco

aumentado de doença cardíaca isquêmica. Alguns pacientes tem quilomicronemia em

adição as VLDL elevadas. Nestes casos são frequentes a presença de xantomas

eruptivos e ataques de pancreatite aguda.

Hipertrigliceridemia secundária:

Alcoolismo

Excesso de ingestão calórica

Obesidade

Diabetes mellitus

Hipotireoidismo

Síndrome nefrótico

Gravidez

Pancreatite (geralmente alcoólica)

Doenças do armazenamento do glicogênio

Disproteínemias, lupus eritematoso sistêmico

Doenças de armazenamento (Gaucher, Neumann-Pick, deficiência de lecitina-

colesterol acil transferase).

DETERMINAÇÃO DOS TRIGLICERÍDIOS

Paciente: Permanecer em jejum por 12-14 h; abster-se de álcool durante três dias antes

da prova. Quando possível e sob orientação médica suspender as drogas que podem

afetar os níveis lipídicos no sangue.

Amostra. Soro ou plasma heparinizado sem hemólise.

Interferências.

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Resultados falsamente elevados: anticoncepcionais orais estrogênios-progestina,

estrogênios, corticoesteróides, b-bloqueadores, diuréticos tiazídicos, colestiramina.

Resultados falsamente reduzidos: ácido ascórbico, asparaginase, clofibrato, fenformin.

Método:

Emprega a enzima L-a-glicerol fosfato oxidase (GPO), que reage com o glicerol fosfato

pela reação da lipase e glicerol quinase descrita acima. Em presença de GPO e O2, o

glicerol fosfato é oxidado para produzir diidroxiacetona fosfato e peróxido de

hidrogênio. O peróxido reage com um cromogênio com desenvolvimento de cor.

Valores de referência para os triglicerídios (mg/dL)

Desejável: < 200

Limítrofes: 200 a 499

Elevado 400 a 10.000

Alto risco > 10.000

Colesterol HDL

As lipoproteínas de alta densidade (HDL) exercem importante papel na concentração do

colesterol nos tecidos. As HDL também atuam no retorno do colesterol dos tecidos

periféricos para o fígado, onde é removido na forma de ácidos biliares em processo

denominado “transporte reverso do colesterol”. As HDL tem ação protetora contra a

doença arterial coronária. Foi demonstrado que a prevalência da enfermidade

coronariana é muito maior em indivíduos com níveis reduzidos de HDL, em relação aos

indivíduos com teores elevados.

A maioria dos métodos para esta avaliação está baseada na precipitação das

lipoproteínas contendo ApoB (LDL e VLDL) por meio de soluções polianiônicas tais

como o dextran sulfato/cloreto de magnésio, fosfotungstato ou polietileno glicol. O teor

de colesterol no sobrenadante é determinado pelos métodos correntes. Os níveis de

colesterol HDL são dependentes do sexo e idade.

Valores “de corte” para o risco coronariano baseado nos níveis do colesterol HDL

(mg/dL)

Risco coronariano positivo hdl < 40

Risco coronariano negativo hdl > 60

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Valores elevados. Alcoolismo, cirrose biliar (primária), hepatite crônica,

hiperlipoproteinemia familiar. As drogas incluem ácido nicotínico, ciclofenil,

cimetidina, estrogênios, etanol, fenitoína, hidrocarbonetos clorados, ovastatina e

terbutalina.

Valores reduzidos. Arteriosclerose, colestase, coronariopatia, diabetes mellitus, doença

de Tangier, doença renal, hepatopatia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia,

hipolipoproteinemia, após infarto do miocárdio,fumo, obesidade, sedentarismo,

esteróides, androgênios, progestágenos, anabolizantes, tiazídicos, bloqueadores b-

adrenérgicos, neomicina, anti-hipertensivo, infecções bacterianas e infecções virais.

Colesterol LDL

As lipoproteínas de baixa densidade (LDL) são formadas, principalmente, ou talvez em

sua totalidade, na circulação a partir das VLDL e, provavelmente, da degradação dos

quilomícrons. É a partícula lipídica mais aterogênica no sangue, pois o colesterol LDL

constitui ao redor de dois terços do colesterol total plasmático. Os níveis elevados de

LDL estão diretamente associados no prognóstico de risco de aterosclerose coronariana.

Os valores de colesterol-LDL são obtidos em mg/dL por cálculo pela fórmula de

Friedewald: LDL = CT – HDL – TRI/5

Obtém-se bons resultados com a aplicação desta fórmula, quando os triglicerídios são

menores que 400 mg/dL e em ausência de quilomícrons.

Valores de referência para o colesterol LDL (mg/dL)Desejável: <130Limítrofe: 130 a 160Elevado: >160 mg/dL

Valores aumentados. Anorexia nervosa, diabetes mélito, disglobulinemias, doença deCushing, gravidez, hepatopatia, hiperlipoproteinemia do tipo II, insuficiência renal e porfiria. As drogas incluem androgênios, anticoncepcionais orais, catecolaminas, corticosteróides glicogênicos e diuréticos.

Valores reduzidos. Abetalipoproteinemia, arteriosclerose, doença articular inflamatória, doença pulmonar, estresse, hiperlipoproteinemia tipo I, hipertireoidismo, hipoalbuminemia, mieloma múltiplo e síndrome de Reye. As drogas incluem ácido nicotínico, clofibrato, colestiramina, estrogênios, neomicina, probucol e tiroxina.

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Como um modo de visualizar a influência combinada de fatores de risco de doença coronariana, emprega-se a divisão do colesterol total pelo colesterol-HDL que resultam em valores empregados diretamente como índice de risco coronariano: Risco = Colesterol total (mg/ dL) Colesterol HDL (mg/ dL)

Risco Homens MulheresMetade da média 3,43 3,27Média 4,97 4,442 x média 9,55 7,053 x média 23,39 11,04

LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Lipoproteínas são partículas esféricas que transportam lipídios apolares (insolúveis em

água) em seu núcleo. Estes complexos são constituídos por quantidades variáveis de

colesterol e seus ésteres, triglicerídios, fosfolipídios e proteínas (apoproteínas) sendo

solúveis no plasma devido à natureza hidrófila da parte protéica. A classificação das

lipoproteínas está fundamentada nas propriedades físico-químicas de cada grupo, que

diferem entre si na composição lipídica e protéica. As lipoproteínas plasmáticas em

humanos normais são:

Quilomícrons. Principal forma de transporte dos triglicerídios da dieta (exógeno) até

os tecidos e fígado.

Lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL, very low density lipoproteins).

Transportam triglicerídios de origem endógena desde o fígado e, em menor quantidade,

do intestino delgado para os tecidos.

Lipoproteínas de densidade baixa (LDL, lowdensity lipoproteins). Ricas em

colesterol, o transportam até os tecidos.

Lipoproteínas de alta densidade (HDL, high density lipoproteins). Atuam na captação

do colesterol ao nível celular, conduzindo-o até o fígado onde é catabolizado e

eliminado.

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Figura 1: Estrutura básica de uma lipoproteína.

Figura 2: Classificação das lipoproteínas com base em tamanho/densidade.

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APOLIPOPROTEÍNAS

Os componentes protéicos das lipoproteínas, as apoproteínas, são uma família complexa

de polipeptídios que promovem e controlam o transporte dos lipídios no plasma e sua

captação pelos tecidos. São divididas em vários grupos, cujos membros mais

importantes são:

ApoA. Sintetizada no fígado e intestino. Está inicialmente presente nos

quilomícrons na linfa, mas é rapidamente transferida para as HDL.

ApoB. Está presente no plasma em duas formas: apoB100 e apoB48. A

apoB100 é o componente protéico das LDL e está também presente nos

quilomícrons e VLDL. A apoB48 é somente encontrada nos quilomícrons. A

apoB100 é reconhecida por receptores específicos nos tecidos periféricos.

ApoC. Esta família de três proteínas (apoC-I, apoC-II e apoC-III) é sintetizada

no fígado e incorporada pelas HDL.

ApoE. É sintetizada no fígado, incorporada ao HDL e transferida, na circulação,

para os quilomícrons e VLDL. É, provavelmente, a principal apoproteínas

envolvida na captação hepática dos quilomícrons remanescentes; liga-se aos

receptores apoB nos tecidos.

Apo(a). Está presente em quantidades equimoleculares a apoB100 nas

lipoproteínas A, Lp(a). Tem elevado conteúdo de carboidratos e uma seqüência

de aminoácidos similar ao plasminogênio.

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A estrutura das partículas lipoprotéicas é geralmente formada por um núcleo

hidrofóbico de ésteres de colesterol e triglicerídios. A camada externa hidrófila é

constituída por compostos polares tais como, proteínas solúveis, porção hidrófila dos

fosfolipídios e colesterol livre com seu grupo hidroxila (posição 3) direcionado para a

periferia do complexo.

As concentrações dos lipídios plasmáticos são índices estáticos do metabolismo

lipoprotéico utilizados no estudo do risco cardiovascular. O conhecimento dos fatores

que determinam os níveis lipídicos no sangue é fundamental para a compreensão da

patofisiologia das hiperlipoproteínemias.

ENZIMAS ENVOLVIDAS NO TRANSPORTE LIPÍDICO

Quatro enzimas de relevância em desordens clínicas são descritas:

Lecitina colesterol aciltransferase (LCAT).

Transfere um grupo acila (resíduo de ácido graxo) da lecitina para o colesterol,

formando o éster de colesterol. No plasma, esta reação ocorre provavelmente nas HDL e

pode ser estimulada pela apoA-I.

Lipase lipoprotéica.

Está ligada a superfície endotelial dos capilares sangüíneos em vários tecidos extra-

hepáticos e atua na hidrólise dos triglicerídios presentes nos quilomícrons e nas VLDL,

formando glicerol e ácidos graxos. Sua atividade aumenta após as refeições,

parcialmente como resultado da ativação pela apoC-II.

Lipase hepática. Sua atividade é semelhante à da lipase lipoprotéica.

Lipase hormônio-sensível. Presente nas células do tecido adiposo; controla a liberação

de ácidos graxos do tecido adiposo para o plasma. É ativada pelas catecolaminas,

hormônio de crescimento e glicocorticóides e é inibida pela glicose e pela insulina.

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Via exógena

Os TGs representam a maior parte das gorduras ingeridas. Após a ingestão, as lipases

pancreáticas hidrolisam os TGs em AGs livres, monoglicerídeos e diglicerídeos. Sais

biliares liberados na luz intestinal emulsificam esses e outros lípides oriundos da dieta e

circulação entero-hepática, com formação de micelas. A solubilização dos lípides sob a

forma de micelas facilita sua movimentação pela borda em escova das células

intestinais. A proteína Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1-L1), parte de um transportador

de colesterol intestinal, está situada na membrana apical do enterócito e promove a

passagem do colesterol pela borda em escova dessa célula, facilitando a absorção

intestinal do colesterol. A inibição da proteína NPC1-L1, com consequente inibição

seletiva da absorção do colesterol, vem sendo reconhecida como importante alvo

terapêutico no tratamento da hipercolesterolemia.

Após serem absorvidas pelas células intestinais, as diversas partículas lipídicas,

particularmente os AGs, são utilizadas na produção de quilomícrons, que também

contêm apo B48, o componente aminoterminal da apo B100. Os quilomícrons são em

seguida secretados pelas células intestinais para o interior do sistema linfático, de onde

alcançam a circulação pelo ducto torácico. Enquanto circulam, os quilomícrons sofrem

hidrólise pela lipase lipoproteica, enzima localizada na superfície endotelial de capilares

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do tecido adiposo e músculos, com a liberação de AG e glicerol do core, e de colesterol

não esterificado da superfície dessas partículas. Após esse processo de lipólise, AGs são

capturados por células musculares e também adipócitos, esses últimos importantes

reservatórios de TG elaborados a partir de AG. Remanescentes de quilomícrons e AG

também são capturados pelo fígado, onde são utilizados na formação de VLDL.

Via endógena

O transporte de lípides de origem hepática ocorre por meio das VLDL, IDL e LDL.

As VLDL são lipoproteínas ricas em TG e contêm a apo B100 como sua

apolipoproteína principal. As VLDLs são montadas e secretadas pelo fígado e liberadas

na circulação periférica. A montagem das partículas de VLDL no fígado requer a ação

de uma proteína intracelular, a proteína de transferência de triglicérides microssomal ou

microsomal triglyceride transfer protein (MTP), responsável pela transferência dos TGs

para a apo B, permitindo a formação da VLDL. A montagem hepática da VLDL

também vem sendo reconhecida como foco terapêutico no tratamento da

hipercolesterolemia, seja por meio da inibição da síntese de apo B2, seja pela inibição

da MTP3. Na circulação, os TGs das VLDL, assim como no caso dos quilomícrons, são

então hidrolisados pela lipase lipoproteica, enzima estimulada pela apo CII e inibida

pela apo CIII. Os AGs assim liberados são redistribuídos para os tecidos, onde podem

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ser armazenados, como no tecido adiposo, ou prontamente utilizados, como nos

músculos esqueléticos. Por ação da lipase lipoproteica, as VLDLs, progressivamente

depletadas de TG, transformam-se em remanescentes, também removidos pelo fígado

por receptores específicos. Uma parte das VLDLs dá origem às IDLs, que são

removidas rapidamente do plasma. O processo de catabolismo continua, envolvendo a

ação da lipase hepática e resultando na formação das LDLs.

Durante a hidrólise das VLDLs, essas lipoproteínas também estão sujeitas a trocas

lipídicas com as HDLs e LDLs. Por intermédio da ação da proteína de proteína de

transferência do éster de colesterol ou cholesterol ester transfer protein (CETP), as

VLDLs trocam TGs por ésteres de colesterol com as HDLs e LDLs. A CETP vem

sendo testada como alvo terapêutico no tratamento de dislipidemias, em particular no

tratamento da HDL baixa, e na redução do risco cardiovascular (CV).

DISLIPIDEMIAS

Dislipidemia: designa todas as anomalias quantitativas e qualitativas dos lipídios no

sangue. São elas:

Hipertrigliceridemia isolada: TG igual ou maior que 150mg/dL

Hipercolesterolemia isolada: LDL igual ou maior que 160mg/dL

Dislipidemia mista: LDL igual ou maior que 160mg/dL e TG igual ou maior que

150mg/dL

Redução de HDL: em homens HDL < 40; em mulheres HDL < 50

Tratamento

Correções no estilo de vida

Perda de peso

Atividade física

Evitar o tabagismo

Medicamentoso (vastatinas)

Em casos graves, cirúrgico

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ATEROGÊNESE

A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica de origem multifatorial que ocorre

em resposta à agressão endotelial, acometendo principalmente a camada íntima de

artérias de médio e grande calibres. A formação da placa aterosclerótica inicia-se com a

agressão ao endotélio vascular devida a diversos fatores de risco como dislipidemia,

hipertensão arterial ou tabagismo. Como consequência, a disfunção endotelial aumenta

a permeabilidade da íntima às lipoproteínas plasmáticas, favorecendo a retenção das

mesmas no espaço subendotelial. Retidas, as partículas de LDL sofrem oxidação,

causando a exposição de diversos neoepitopos e tornando-as imunogênicas. O depósito

de lipoproteínas na parede arterial, processo-chave no início da aterogênese, ocorre de

maneira proporcional à concentração dessas lipoproteínas no plasma.

Além do aumento da permeabilidade às lipoproteínas, outra manifestação da disfunção

endotelial é o surgimento de moléculas de adesão leucocitária na superfície endotelial,

processo estimulado pela presença de LDL oxidada (LDL-ox). As moléculas de adesão

são responsáveis pela atração de monócitos e linfócitos para a intimidade da parede

arterial. Induzidos por proteínas quimiotáticas, os monócitos migram para o espaço

subendotelial, onde se diferenciam em macrófagos, que por sua vez captam as LDL-ox,

sem controle da quantidade recebida. Os macrófagos repletos de lípides são chamados

de células espumosas e são o principal componente das estrias gordurosas, lesões

macroscópicas iniciais da aterosclerose.

Uma vez ativados, os macrófagos são, em grande parte, responsáveis pela progressão da

placa aterosclerótica mediante a secreção de citocinas, que amplificam a inflamação, e

de enzimas proteolíticas, capazes de degradar colágeno e outros componentes teciduais

locais. Outras células inflamatórias também participam do processo aterosclerótico. Os

linfócitos T, embora menos numerosos que os macrófagos no interior do ateroma, são

de grande importância na aterogênese. Mediante interação com os macrófagos, por

exemplo, as células T podem se diferenciar e produzir citocinas que modulam o

processo inflamatório local.

Alguns mediadores da inflamação estimulam a migração e proliferação das células

musculares lisas da camada média arterial. Estas, ao migrarem para a íntima, passam a

produzir não só citocinas e fatores de crescimento, mas também matriz extracelular, que

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formará parte da capa fibrosa da placa aterosclerótica. A placa aterosclerótica

plenamente desenvolvida é constituída por elementos celulares, componentes da matriz

extracelular e núcleo lipídico e necrótico, formado principalmente por debris de células

mortas. As placas estáveis caracterizam-se por predomínio de colágeno, organizado em

capa fibrosa espessa, escassas células inflamatórias e núcleo lipídico e necrótico de

proporções menores. As instáveis apresentam atividade inflamatória intensa,

especialmente nas suas bordas laterais, com grande atividade proteolítica, núcleo

lipídico e necrótico proeminente e capa fibrótica tênue. A ruptura desta capa expõe

material lipídico altamente trombogênico, levando à formação de um trombo

sobrejacente. Este processo, também conhecido por aterotrombose, é um dos principais

determinantes das manifestações clínicas da aterosclerose.

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Nitrogênio não proteico

A fração nitrogênio não-proteico sérico é formada de todos os compostos nitrogenados

exceto proteínas. O rim exerce papel fundamental na eliminação da maioria destes

compostos do organismo. A dosagem destas substâncias na rotina laboratorial faz parte

do estudo do “status” renal do paciente. O catabolismo de proteínas e ácidos nucléicos

resultam na formação dos compostos nitrogenados não-protéicos.

URÉIA

Os aminoácidos provenientes do catabolismo protéico são desaminados com a produção

de amônia. Como este composto é potencialmente tóxico, é convertido em uréia (NH2 -

CO-NH2) no fígado associado ao CO2 . A uréia constitui 45% do nitrogênio não

protéico no sangue. Após a síntese hepática, a uréia é transportada pelo plasma até os

rins, onde é filtrada pelos glomérulos. A uréia é excretada na urina, embora 40-70% seja

reabsorvida por difusão passiva pelos túbulos. Um quarto da uréia é metabolizada no

intestino para formar amônia e CO2 pela ação da flora bacteriana normal. Esta amônia é

reabsorvida e levada ao fígado onde é reconvertida em uréia. O nível de uréia no plasma

é afetado pela função renal, conteúdo protéico da dieta e teor do catabolismo protéico,

estado de hidratação do paciente e presença de sangramento intestinal. Apesar destas

limitações, entretanto, o nível de uréia ainda serve como um índice predictivo da

insuficiência renal sintomática e no estabelecimento de diagnóstico na distinção entre

várias causas de insuficiência renal.

Hiperuremia

Enfermidades renais com diferentes tipos de lesões (glomerular, tubular, intersticial ou

vascular) causam o aumento dos teores de uréia plasmática. O uso da uréia como

indicador da função renal é limitada pela variedade nos resultados causados por fatores

não-renais. Teores aumentados de uréia são de três tipos: pré-renal, renal e pós-renal.

Os sinais e sintomas da hiperuremia incluem acidoses, náusea e vômito, progredindo

para o torpor e coma.

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Uremia pré-renal.

É um distúrbio funcional resultante da perfusão inadequada dos rins e, portanto,

filtração glomerular diminuída em presença de função renal normal:

Insuficiência cardíaca congestiva (grave).

Decréscimo do fluxo sangüíneo renal, encontrado na hemorragia, desidratação e

volume sangüíneo marcadamente diminuído.

Choque.

Terapia por corticoesteróides e tetraciclinas.

Reabsorção das proteínas sangüíneas após hemorragia gastrointestinal maciça e

desidratação moderada.

Alterações no metabolismo das proteínas. Promovem modificações na uremia:

dieta rica em proteínas, febre, estresse, último trimestre de gravidez e na infância

(aumento da síntese protéica), elevam ou diminuem o teor de uréia sangüínea. A

uremia pré-renal é detectada pelo aumento da uréia plasmática sem a

concomitante elevação da creatinina sanguínea.

Uremia renal.

A filtração glomerular está diminuída com retenção de uréia em consequência da

doença renal aguda ou crônica. Insuficiência renal é resultante de lesões nos vasos

sanguíneos renais, glomérulos, túbulos ou interstício; estas agressões podem ser tóxicas,

imunológicas, iatrogênicas ou idiopáticas.

Glomerulonefrites, aumentos significantes da uréia, quando a filtração

glomerular cai abaixo de 50% dos níveis normais.

Necrose tubular aguda, isquemia prolongada e agentes nefrotóxicos (metais

pesados, Amino- glicosídios, rádio contrastes).

Nefrite intersticial aguda induzida por medicamentos.

Lesão arteriolar provocada por hipertensão, vasculite, microangiopatias

(púrpura trombocitopênica trombótica e síndrome hemolíticourêmica).

Uremia pós-renal.

É resultante da obstrução do trato urinário com a reabsorção da uréia pela circulação:

21

Obstrução ureteral (cálculos, coágulos, tumores da bexiga, hipertrofia

prostática, compressões externas e necrose papilar).

Obstrução na saída da bexiga (bexiga neurogênica, hipertrofia prostática,

carcinoma, cálculos, coágulo e estenose uretral).

Hipouremia

Os baixos níveis de uréia são encontrados na presença de hepatopatia grave. O fígado

lesado, incapaz de sintetizar uréia a partir da amônio resultante do metabolismo

protéico, resulta na formação de amônia sangüínea, causando encefalopatia hepática.

DETERMINAÇÃO DA URÉIA

Paciente. Não são exigidos cuidados especiais.

Amostra. Soro e plasma heparinizado (não usar heparina amoniacal) isento de

hemólise. Refrigeradas (para evitar a decomposição bacteriana da uréia) as amostras são

estáveis por uma semana.

Interferências.

Resultados falsamente aumentados:

aceto-hexamida, acetona, ácido ascórbico, ácido etacrínico, ácido nalidíxico,

aminofenol,

análogos da guanetidina, androgênios, anfotericina B, antiácidos alcalinos, arginina,

arsenicais, asparaginase, bacitracina, capreomicina, captopril, carbonato de lítio,

carbutamina, carnistina, cefaloridina, clonidina, cloranfenicol, clorobutanol, clorotiazida

sódica, clortalidona, colistemetato sódico, compostos de antimônio, compostos me

rcuriais, dextrano, diuréticos mercuriais, diuréticos tiazídicos, doxatram,

espectinomicina, esteróides anabólicos, estreptodornase, estreptoquinase, flufenazina,

fluoretos, fosfato de disopiramida, furosemida, guanaclor, hidrato de cloral,

hidroxiuréia,

indometacina, infusões de dextrose, canamicina, lipomul, maconha, meclofenamato

sódico, mefenazina, meticilina, metildopa, metilsergida, metolazona, metossuxinamida,

metoxiflurano, min oxidil, mitramicina, morfina, naproxeno sódico, neomicina,

nitrofurantoína, parametazona, pargilina, polimixina B, propranolol, sais de amônio,

22

sais de cálcio, salicilatos, sulfato de gentamicina, sulfato de guanetidina, sulfonamidas,

tartarato de metoprolol, tetraciclina, tolmetin sódico, triantereno e vancomicina.

Resultados falsamente reduzidos:

Abuso do álcool, acromegalia, amiloidose, cirrose, desnutrição hepática, dieta (proteína

in adequada), doença celíaca, expansão do volume plasmático, gravidez (tardia),

hemodiálise, hepatite, ingestão de líquido em excesso, lactância e necrose. As drogas

incluem estreptomicina e timol.

Métodos. A medida da uréia pode ser realizada pelo uso de métodos indiretos onde a

uréia é hidrolisada pela enzima urease para formar amônia posteriormente quantificada

– ou por métodos diretos onde a uréia reage com compostos para formar cromogênios.

Valores de referência para uréia (mg/dL)

Adultos ambulatoriais 10 a 45

ÁCIDO ÚRICO

O ácido úrico é o principal produto do catabolismo das bases purínicas (adenina e

guanina) sendo formado, principalmente no fígado, a partir da xantina pela ação da

enzima xantina oxidase. Quase todo o ácido úrico no plasma está na forma de urato

monossódico.

SÍNTESE DAS PURINAS

São inicialmente obtidos a partir da dieta, mas também são sintetizados in vivo. São dois

os processos de síntese das purinas: síntese de novo e síntese de salvação.

Síntese de novo. Inicia com a formação de 5-fosforribosil pirofosfato (PRPP) a partir de

ribose 5-fosfato e ATP catalisada pela enzima fosforribosil pirofosfatase (PRPPS). A

conversão do PRPP mais a glutamina em 5-fosforribosilamina é catalisada pela enzima

5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP)-amidotransferase (PRPP-AT) que é a reação

limitante da síntese das purinas estando sujeita a feedback negativo pelos nucleotídeos

purínicos.

Após várias fases intermediárias que necessitam energia na forma de ATP, a inosina

monofosfato (IMP) pode ser convertida à guanosina monofosfato (GMP) e adenosina

monofosfato (AMP). Os nucleotídeos purínicos GMP, IMP e AMP são desdobrados

23

durante a renovação celular nas respectivas bases purínicas: guanina, hipoxantina

hipoxantina e adenina. Estas são convertidas em xantina e posteriormente em ácido

úrico em reação catalisada pela xantina oxidase.

Via de salvação. As bases purínicas livres (guanina e adenina) formadas pela

degradação hidrolítica dos ácidos nucléicos, e a hipoxantina derivada da adenina,

podem ser reconvertidas em nucleotídios purínicos pela via de salvação envolvendo a

enzima hipoxantina-guanina fosforribosil transferase (HGPRT) e adenina fosforribosil

transferase (APRT). O outro substrato em ambos os casos é a PRPP. A via de salvação

não requer ATP.

METABOLISMO DO URATO

Como resultado da contínua renovação das substâncias contendo purinas, quantidades

constantes de ácido úrico são formadas e excretadas. O teor de urato encontrado no

plasma (ao redor de 6 mg/dL) representa o equilíbrio entre a produção (700 mg/d) e a

excreção pela urina (500 mg/d) e fezes (200 mg/d). Quase todo o ácido úrico excretado

pelos glomerúlos é reabsorvido pelos túbulos proximais; pequenas quantidades são

secretadas pelos túbulos distais e excretadas na urina. O teor de ácido úrico na urina é

influenciada pelo conteúdo de purina na dieta. O urato excretado pelo sistema digestório

é degredado pelas enzimas bacterianas. O ácido úrico plasmático varia influenciado por

vários fatores fisiológicos:

Sexo. Os valores de referência para o ácido úrico plasmático são maiores em homens do

que em mulheres.

Obesidade. O ácido úrico plasmático tende ser maior em indivíduos obesos.

Classe social. As classes mais abastadas tendem à hiperuricemia .

Dieta. Dietas ricas em proteínas e ácidos nucléicos, como também, o elevado consumo

de álcool aumentam o teor de uricemia.

HIPERURICEMIA

A importância clínica das purinas reside fundamentalmente nas desordens

caracterizadas pelo aumento do teor de ácido úrico no plasma. O acúmulo de urato pode

ser devido ao aumento da sua síntese ou por defeitos em sua eliminação. Soluções de

urato monossódico tornam-se super saturados quando a concentração excede

24

0,42mmol/L. No entanto, a relação entre a severidade da hiperuricemia e a conseqüente

artrite ou cálculo renal é mais complexa do que estas considerações sobre solubilidade

dos uratos.

Gota

É uma desordem clínica caracterizada por hiperuricemia, deposição de cristais de uratos

monossódicos (tofos) insolúveis nas juntas das extremidades, ataques recorrentes de

artrite inflamatória aguda, nefropatia , cálculos renais de ácido úrico e, eventualmente,

várias deformidades. A gota pode ser primária (supostamente genética) ou secundária

(adquirida). A gota primária é causada por hiperprodução ou secreção deficiente de

ácido úrico, ou ambas. Ocorre principalmente em homens e se manifesta por

hiperuricemia e crises de artrite gotosa. Os sintomas agudos da gota são provavelmente

devidos ao trauma ou modificações metabólicas locais que levam a deposição de urato

monossódico nas juntas.

Os cristais são fagocitados pelos leucócitos e macrófagos. Nos leucócitos promovem

lesões nas membranas internas. O conteúdo lisossomal e outros mediadores da resposta

à inflamação aguda (citoquinas, prostaglandinas, radicais livres etc.) são então

liberados, provocando tanto as manifestações sistêmicas como as locais da gota. Alguns

pacientes mostram claras evidências de elevação na produção de urato e marcado

aumento de excreção urinária do mesmo. Em alguns casos a deficiência de HGPRT foi

demonstrada. Pacientes com gota primária muitas vezes desenvolvem cálculos renais,

principalmente composto de ácido úrico, mas a incidência varia grandemente, pois

depende de outros fatores como a desidratação e pH urinário baixo. O diagnóstico da

gota é realizado clinicamente com base do envolvimento das juntas, história de

episódios similares e a presença de hiperuricemia.

No entanto, nem todos os casos são tipificados clinicamente. Nem sempre o aumento da

uricemia é devido à gota, além do que muitos pacientes apresentam ácido úrico

plasmático normal no momento do ataque.

Nos casos não esclarecidos, é necessária a aspiração do líquido sinovial durante o

ataque agudo. Este é então examinado microscopicamente e a presença de cristais de

urato em forma de agulha que mostra birefringência negativa estabelece o diagnóstico.

25

Em tratamentos não adequados pode ocorrer o desenvolvimento de urolitíase, ou doença

renal, ou ambos:

Urolitíase. Ao redor de 5% de todos os cálculos renais tem urato em sua composição,

sendo que 10-20% dos indivíduos gotosos desenvolvem cálculo.

Doença renal. A insuficiência renal crônica progressiva é uma importante causa de

morbidade da gota não-tratada (deposição de cristais de uratos nos túbulos renais) e

insuficiência renal aguda provocada pela uropatia obstrutiva motivada por

hiperuricemia severa desenvolvida durante a terapia citotóxica contra o câncer.

Defeitos na eliminação de uratos.

Exceto para uma pequena porção ligada à proteínas, o urato é completamente filtrado no

glomérulo e quase todo reabsorvido no túbulo proximal. No túbulo distal, existe tanto a

secreção ativa como a reabsorção pós-secretória em sítio mais distal. Estes processos

podem ser afetados por doenças ou drogas:

Insuficiência renal crônica. Leva a um progressivo aumento de ácido úrico plasmático

causado pela redução na excreção. Nestes casos, a gota clínica é rara.

Salicilatos. São drogas que afetam as vias de transporte. Paradoxalmente reduzem a

excreção urinária quando em pequenas doses por diminuição na secreção tubular distal

mas aumentam a excreção por redução da reabsorção tubular quando em doses

elevadas.

Redução da secreção tubular distal. O ácido láctico, o ácido b-hidroxibutírico e

algumas drogas (ex.: clorotiazida, frusemida) competem com o urato, por esta via de

excreção. Assim, condições que provocam acidose láctica ou cetoacidose tendem a

hiperuricemia.

Doenças metabólicas inerentes. Aquelas associadas com acidose láctica, como a doença

de armazenamento do glicogênio tipo I (von Gierke) que muitas vezes causam

hiperuricemia.

Hipertensão e doença cardíaca isquêmica. Em 40% dos casos estão associadas com

hiperuricemia

por várias razões, como a obesidade e tratamento por drogas.

Outras causas. Envenenamento pelo chumbo. Ingestão prolongada de álcool.

Endocrinopatias: hipotireoidismo, hiperparatireoidismo, hipertensão, desidratação,

acidemia orgânica (lactato, acetoacetato e b-hidroxibutirato são inibidores competitivos

26

da secreção tubular renal). A depleção do volume do líquido extracelular estimula a

reabsorção d o ácido úrico, reduzindo a excreção.

Aumento da renovação dos ácidos nucléicos.

Nos casos onde ocorre aumento da renovação ou destruição das células.

Desordens mieloproliferativas. Policitemia rubra vera é provavelmente a mais comum

destas desordens, que estão associadas com sinais de gota. É promovida pelo aumento

da renovação dos precursores dos eritrócitos causando hiperuricemia.

Terapia com drogas citotóxicas. Especialmente em leucemias e linfomas. A

insuficiência renal ocorre pela deposição de cristais de urato nos ductos coletores e

uretéres. A manutenção de elevada ingestão de líquidos e profilaxia com alopurinol

muitas vezes, previnem este estado.

Psoríase. A hiperuricemia é provocada pelo aumento na velocidade de renovação das

células da pele.

Estados hipercatabólicos e inanição. Pelo aumento na velocidade de destruição celular

e

por reduzir a excreção de urato pela acidose láctica associada.

HIPOURICEMIA

A hipouricemia é de pouca importância clínica. Teores reduzidos de ácido úrico (abaixo

de 2mg/dL) são encontrados: doença hepatocelular severa com redução da síntese das

purinas ou da xantina oxidase. Também está diminuido nos defeitos de reabsorção do

ácido úrico – adquiridos ou congênitos (síndrome de Fanconi e doença de Wilson).

Também está diminuído após administração de alopurinol, 6-mercaptopurina ou

azatioprina (inibidores da síntese “de novo” das purinas). Os diuréticos tiazídicos

associados com pro - benecid e fenilbutazona aumentam a excreção de uratos .

DETERMINAÇÃO DO ÁCIDO ÚRICO

Paciente. Não necessita jejum nem cuidados especiais. Apesar da dieta poder afetar os

níveis de ácido úrico, uma refeição recente não apresenta alterações significativas.

Amostras. Soro, plasma e urina. O plasma para a determinação por métodos

enzimáticos não deve ser colhido com EDTA ou fluore to por suas interferências

27

positivas. Separar o soro e o plasma mais rápido possível das células. Evitar amostras

com lipemia intensa e com traços de hemólise. O ácido úrico na amostra é estável por

três a cinco dias sob refrigeração e por seis meses a –20 0C. À urina de 24 h adicionar

10 mL de hidróxido de sódio (50 g/dL) para evitar a precipitação de sais de urato. O

ácido úrico na urina é preservado por três dias em temperatura ambiente, quando

protegido de contaminação bacteriana.

Métodos. A alantoína produzida pela oxidação do ácido úrico é um agente redutor

empregado em muitos ensaios para o ácido úrico.

Uricase. Maior especificidade é conseguida com métodos que empregam a enzima

uricase que catalisa a oxidação do ácido úrico à alantoína com a conseqüente formação

de peróxido de hidrogênio.

Homens: 2,5 – 7,0

Mulheres: 2,5 – 6,0

Creatinina

A creatinina é produzida como resultado da desidratação não enzimática da creatina

muscular. A creatina, por sua vez, é sintetizada no fígado, rim e pâncreas e é

transportada para as células musculares e cérebro, onde é fosforilada a creatina-fosfato

(substância que atua como reservatório de energia). Tanto a creatina-fosfato como a

creatina, em condições fisiológicas, espontaneamente perdem o ácido fosfórico ou água,

respectivamente, para formar seu anidrido, a creatinina. A creatinina livre não é

reutilizada no metabolismo corporal e assim funciona somente como um produto dos

resíduos de creatina. A creatinina difunde do músculo para o plasma de onde é

removida

quase inteiramente e em velocidade relativamente constante por filtração glomerular.

Em

presença de teores marcadamente elevados de creatinina no plasma, parte da mesma é

também excretada pelos túbulos renais.

A quantidade de creatinina excretada diariamente é proporcional à massa muscular e

não é afetada pela dieta, idade, sexo ou exercício e corresponde a 2% das reservas

corpóreas da creatinafosfato. A mulher excreta menos creatinina do que o homem

devido a menor massa muscular. Como a velocidade de excreção da creatinina é

28

relativamente constante e a sua produção não é influenciada pelo metabolismo protéico

ou outros fatores externos, a concentração da creatinina sérica é uma excelente medida

para avaliar a função renal. Os teores de creatinina sérica são mais sensíveis e

específicos do que a medida da concentração da uréia plasmática no estudo da

velocidade de filtração glomerular reduzida.

HIPERCREATINEMIA

Qualquer condição que reduz a velocidade de filtração glomerular promove uma menor

excreção urinária de creatinina, com o conseqüente aumento na concentração plasmática

da mesma. A concentração da creatinina sérica aumenta quando ocorre a formação ou

excreção reduzida de urina e independe da causa ser pré -renal, renal ou pós-renal.

Valores aumentados indicam a deterioração da função renal, sendo que o nível sérico

geralmente acompanha, paralelamente, a severidade da enfermidade. Por conseguinte,

níveis dentro de faixa. Os níveis de creatinina muitas vezes não ultrapassam os limites

de referência até que 50-70% da função renal esteja comprometida. Por conseguinte,

teores dentro da faixa de referência não implicam necessariamente em função renal

normal.

Causas pré-renais. Aumentos significativos são comuns na necrose muscular

esquelética ou atrofia, ou seja: traumas, distrofias musculares progressivamente rápidas,

poliomelite, esclerose amiotrófica, amiotonia congênita, dermatomiosite, miastenia

grave e fome. São ainda encontradas: insuficiência cardíaca congestiva, choque,

depleção de sais e água associado ao vômito, diarreia ou fístulas gastrointestinais,

diabetes mellitus não-controlada, uso excessivo de diuréticos, diabetes insípida,

sudorese excessiva com deficiência de ingestão de sais, hipertireoidismo, acidose

diabética e puerpério.

Causas renais. São encontradas na lesão do glomérulo, túbulos, vasos sangüíneos ou

tecido intersticial renal.

29

Causas pós-renais. São freqüentes na hipertrofia prostática, compressões extrínsecas

dos uréteres, cálculos, anormalidades congênitas que comprimem ou bloqueiam os

ureteres.

DETERMINAÇÃO DA CREATININA

Paciente. Evitar prática de exercício excessivo durante 8 h. Evitar a ingestão de carne

vermelha em excesso durante 24 h antes da prova.

Amostra. Soro, plasma isento de hemólise, lipemia ou ictérico. Urina de 24 h colhida

sem conservantes. Refrigerada as amostras são estáveis por uma semana. No emprego

de métodos enzimáticos não usar plasma obtido com anticoagulantes contendo amônia.

Inteferências. Resultados falsamente elevados:

ácido ascórbico, anfotericina B, barbitúricos, carbutamina, cefalotina sódica, cefoxitina

sódica, clonidina, cloridrato de metildopato, clortalidona, dextran, fenolsulfonaftaleína,

ciclato de doxiciclina, canamicina, levodopa, metildopa, para - amino-purato, sulfato de

caproemizina e sulfato de colistina.

Método:

Jaffé/cinético. Métodos alternativos foram desenvolvidos com base na medida da

velocidade da reação entre a creatinina e o ácido pícrico. Estes métodos cinéticos

eliminam algumas interferências positivas da glicose e ascorbato e são realizados

diretamente no soro. Entretanto níveis elevados de acetoacetato, acetona e bilirrubinas

podem interferir com a re ação. Apesar destas dificuldades, estes métodos são bastante

utilizados pois, além de baratos, são rápidos e fáceis de executar.

Valores de referência:

Homens 0,6 a 1,3 mg/dL

Mulheres 0,5 a 1,1 mg/dL

Urina (homens) 14 a 26 mg/kg/dia

Urina (mulheres) 11 a 20 mg/kg/dia

30

DEPURAÇÃO DA CREATININA ENDÓGENA (DCE)

A depuração (clearance) renal é a medida da velocidade de remoção de uma substância

do sangue durante a sua passagem pelos rins. É um teste que avalia a velocidade de

filtração glomerular. Define-se a depuração como o volume mínimo de Nitrogênio não-

protéico no plasma sangüíneo que contém a quantidade total de determinada substância

excretada na urina em um minuto.

A depuração de uma substância que não é absorvida nem secretada pelos túbulos e cuja

concentração plasmática é idêntica a do filtrado glomerular é empregada como medida

da velocidade de filtração glomerular. Uma das substâncias que preenche mais

adequadamente esses requisitos é a creatinina. Esta substância é um produto natural

do metabolismo, é facilmente analisada por métodos colorimétricos ou cinéticos, é

produzida a taxas constantes para cada indivíduo e é eliminada somente pela ação

renal. O nível plasmático de creatinina e sua excreção total são proporcionais à massa

muscular; assim sendo, costuma -se expressar a filtração glomerular em relação à

superfície corporal do indivíduo (1,73 m2 ).

CORRELAÇÃO CLÍNICA DA DCE

A determinação da depuração da creatinina endógena é um teste conveniente e fornece

uma estimativa razoável da taxa de filtração glomerular. Valores aumentados para a

depuração carecem de significação clínica. Erros na coleta da urina e/ou o não

esvaziamento completo da bexiga antes de iniciar o teste promovem taxas elevadas de

depuração. A diminuição da depuração da creatinina é um indicador muito sensível da

redução de taxa de filtração glomerular. Isto ocorre em enfermidades agudas ou

crônicas do glomérulo ou em algum dos seus componentes. A redução do fluxo

sangüíneo do glomérulo diminui a depuracão da creatinina. Fenômeno semelhante pode

ocorrer na lesão tubular aguda.

Para cálculo da DCE, utiliza-se a seguinte fórmula:

U x V x 1,73 = mL/min de plasma depurado

P x A

Onde U é a concentração de creatinina na urina em mg/dL; V o volume urinário em

mL/minuto (para um volume de 24 h: dividir por 1440); P o teor de creatinina no

31

plasma (ou soro) em mg/dL; A superfície corporal em metros quadrados; I,73

geralmente.

Valores de referência:

Depuração da creatinina endógena corrigida (mL/min/1,73 m2)

Idade (anos) Homens Mulheres

20-30 88-146 81-134

30-40 82-140 75-128

40-50 75-133 69-122

50-60 68-126 64-116

60-70 61-120 58-110

70-80 55-113 52-105

CONTROLE DE GLICEMIA

Os carboidratos são as fontes mais importantes de energia do organismo. São

poliidroxialdeídos ou poliidroxicetonas, ou ainda, substâncias que por hidrólise formam

aqueles compostos. São classificados como: monossacarí dios, oligossacarídios e

polissacarídios. Os monossacarídios são açúcares simples constituídos por uma única

unidade poliidroxia aldeídica ou cetônica contendo 3 a 9 átomos de carbono, sendo o

principal combustível para a maioria dos seres vivos. Os mais freqüentes no homem são

a glicose, frutose e galactose, todos com seis átomos de carbono. Os oligossacarídios

são formados por ligações glicosídicas de dois ou mais (até dez) monossacarídios.

Apesar da grande variedade de combinações possíveis, são três os mais importantes

neste

contexto: maltose, composta de duas moléculas de glicose; sacarose, formada por uma

molécula de glicose e uma de frutose; e lactose, constituída por uma molécula de

glicose e uma de galactose.

Os polissacarídios são carboidratos de elevada massa molecular formados por mais de

dez unidades monossacarídicas. O amido (forma de armazenamento para a glicose nos

vegetais) é o principal polissacarídio da dieta. É constituído por uma mistura de dois

polissacarídios: amilose e amilopectina. A amilose é composta por unidades repetitivas

32

de glicose, unidas por ligações a-1,4 (cadeias lineares). A amilopectina é uma estrutura

ramificada que além dos laços a-1,4, possui ligações a-1,6 nos pontos de ramificação. O

glicogênio é a mais importante forma de polissacarídio de armazenamento para a

glicose nos animais. Sua estrutura é similar à amilopectina. Os carboidratos da dieta

fornecem a maior parte das necessidades calóricas do organismo. A dieta média é

composta de amido, sacarose e lactose. O glicogênio, maltose, glicose e frutose,

presentes em certos alimentos, constituem uma fração menor dos carboidratos ingeridos.

Antes da absorção dos carboidratos pelas células do intestino delgado, é essencial que

os polissacarídios e oligossacarídios sejam hidrolizados em seus componentes

monossacarídicos. Este desdobramento ocorre seqüencialmente em diferentes locais do

sistema digestório por uma série de enzimas.

O amido e o glicogênio são degradados pela enzima a-amilase (salivar e pancreática)

formando maltose e isomaltose. Estes dois produtos são hidrolizados em glicose por

enzimas ligadas à membrana da borda em escova intestinal: maltase e isomaltase.

Portanto, esta hidrólise ocorre na superfície das células da mucosa intestinal. Outras

enzimas, que atuam na interface da luz e da célula, são: sacarase, que hidrolisa a

sacarose em glicose e frutose; a lactase, que fornece glicose e galactose a partir da

lactose.

Os principais monossacarídios obtidos por hidrólise (glicose, frutose e galactose) são

absorvidos do lúmem para as células e levados ao fígado pelo sistema porta. A glicose

no fígado é metabolizada ou armazenada como glicogênio. O fígado também libera

glicose para a circulação sistêmica, tornando-a disponível a todas as células do

organismo. A frutose e galactose são transformadas em outros compostos de acordo

com as necessidades homeostáticas ou convertidas em glicose, a forma usual de açúcar

circulante.

A oxidação total da glicose em dióxido de carbono e água ocorre no ciclo de Krebs

(ciclo do ácido cítrico) e a cadeia mitocondrial de transporte de elétrons acoplada a

fosforilação oxidativa, geram energia para formar ATP (adenosina trifosfato). A glicose

também é

oxidada em dióxido de carbono e água pela via pentose fosfato, com a produção de

NADPH necessário para as reações anabólicas do organismo.

Alterações Glicêmicas

33

No decorrer dos anos, a hiperglicemia prolongada promove o desenvolvimento de

lesões orgânicas extensas e irreversíveis, afetando os olhos, os rins, os nervos, os vasos

grandes e pequenos, assim como a coagulação sangüínea. Os níveis de glicose

sangüínea persistentemente elevados são tóxicos ao organismo, através de três

mecanismos diferentes: mediante a promoção da glicação de proteínas, através da

hiperosmolaridade e por meio do aumento dos níveis de sorbitol dentro da célula

Estados de Glicemia

As complicações agudas do diabetes são aquelas que acontecem rapidamente

(hipoglicemia, hiperglicemia e cetoacidose) e as complicações crônicas se desenvolvem

ao longo de anos, com a neuropatia, nefropatia, retinopatia e vasculopatia.

Hipoglicemia

É a alteração metabólica e clinica que se caracteriza pela queda dos níveis de glicose

abaixo de 70 mg/dl e que se manifesta com variados sintomas de acordo com a duração

e gravidade da mesma.

Leve: 70 a 50 mg/dl;

Moderada: 50 a 30 mg/dl;

Severa: abaixo de 30 mg/dl, é grave e requer socorro médico urgente.

Sintomas

Sensação de fraqueza ou fome;

Tonturas;

Tremores, palpitações;

Sudorese, pele fria;

Convulsões;

Perda de consciência.

Causas

Dose de medicação superior ao que é necessário;

Omissão ou diminuição da refeição, mantendo a mesma dose de medicação;

Aumento de atividade física ou realização de exercícios físicos não previstos;

Vômitos ou diarreia, fazendo uso de doses de medicação habituais.

Hiperglicemia

É a elevação dos níveis de glicose no sangue, uma glicemia acima de 160 mg/dl, já é

considerada como hiperglicemia. Ela acontece principalmente quando o tratamento com

34

medicamentos ou insulina se torna insuficiente para sua alimentação e atividades

diárias.

Sintomas

Sede intensa, desidratação;

Volume urinário excessivo;

Fraqueza e tonturas;

Respiração acelerada;

Face avermelhada;

Dor abdominal.

Causas

Doses de medicamentos ou insulina inferior ao necessário;

Abusos alimentares ou ingestão de doces;

Caso a medicação utilizada não seja mais a indicada para seu caso;

Na ocorrência de gripe ou infecções de um modo geral.

Cetonas

O corpo utiliza glicose como fonte de energia. A insulina ajuda a transferir a glicose do

sangue para as células do corpo, de forma que ela possa ser usada como fonte de

energia. Porém, caso a glicose no sangue aumente (hiperglicemia) e não possa passar

para as células, o corpo queima gorduras como energia no lugar da glicose, produzindo

cetonas, intoxicando o sangue o que é muito perigoso;

Sempre que o nível de glicose no sangue estiver acima de 240 mg/dl durante alguns

dias, é importante testar o nível de cetonas.

Sintomas

Além de todos os sintomas referentes ao estado de hiperglicemia;

Hálito cetônico ou de maça podre;

Emagrecimento.

A presença de cetonas seja em medições na urina e no sangue é muito perigosa e pode

levar o diabético a um coma por cetoacidose, sendo que o tratamento da mesma deve ser

feito no hospital, pois requer hidratação do paciente, além de reposição e normalização

de eletrólitos e regularização dos níveis de glicemia.

Causas

As mais ocorrentes causas de cetoacidose é a falta de insulina e o aumento de

hormônios contra reguladores como glucagon, adrenalina, hormônio do crescimento e

cortisona. Esses hormônios aumentam em situações de stress emocional e doenças

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agudas como as infecciosas, desde gripe até as mais graves. Assim o paciente diabético

que usa insulina como meio de tratamento pode, em algumas situações necessitar um

aumento de dose para compensar o aumento dos hormônios que tem efeito contrário

à insulina. Das causas de cetoacidose as mais importantes são as que resultam de

processos infecciosos: assim diabéticos que estão em situação de infecção,

necessitariam de uma avaliação mais frequente para que seja evitada a cetoacidose

diabética.

Diabetes

Diabetes do tipo I: onde, por mecanismos variados, as células ß do pâncreas são

danificadas e a produção de insulina diminui ou cessa. Como consequência, a glicose

não penetra na célula, levando à hiperglicemia e todos os efeitos derivados a este fato,

obrigando o paciente a tornar-se insulinodependente. Aparece, na maioria das vezes,

em pessoas jovens (menores de 35 anos).

Diabetes tipo II ocorre mais frequentemente em pessoas maiores de quarenta anos, com

o pâncreas produzindo certa quantidade de insulina, não suficientemente ativa (por

resistência à insulina ou intolerância à glicose) em nível celular. Os pacientes

apresentam excesso de glicose no sangue (hiperglicemia) mas os níveis de insulina

podem estar normais ou mesmo aumentados, fazendo com que, geralmente não se faça

necessário o uso habitual de insulina exógena.

Diagnóstico

Normal: glicemia de jejum entre 70 mg/dl e 99mg/dl e inferior a 140mg/dl 2 horas após

sobrecarga de glicose.

Intolerância à glicose: glicemia de jejum entre 100 a 125mg/dl.

Diabetes: 2 amostras colhidas em dias diferentes com resultado igual ou acima de

126mg/dl. Ou quando a glicemia aleatória (feita a qualquer hora) estiver igual ou acima

de 200mg/dl na presença de sintomas.

Teste oral de tolerância à glicose: aos 120 minutos igual ou acima de 200mg/dl.

Complicações

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Após muitos anos, o diabetes pode resultar em problemas sérios em todo o corpo,

incluindo olhos, rins e nervos.

Problemas nos olhos

O diabetes também pode lesar os vasos sanguíneos nos olhos, causando problemas de

visão ou até cegueira. Os problemas podem incluir:

Catarata, retinopatia diabética, Glaucoma e edema macular.

Problemas nos pés e na pele

Pessoas com diabetes estão mais propensas a ter problemas nos pés devido à lesão nos

vasos sanguíneos e nos nervos. Pequenas feridas ou rachaduras na pele podem tornar-se

úlceras profundas na pele se não forem tratadas adequadamente. Se essas úlceras não

melhorarem ou se tornarem maiores ou mais profundas, poderá ser necessário amputar o

membro afetado.

Vasos sanguíneos e cardíacos

Se você tem diabetes, o risco de ter um ataque cardíaco é equivalente ao de quem já teve

um. Homens e mulheres com diabetes correm riscos. É possível que você nem apresente

os sinais típicos de um ataque cardíaco. Outros problemas nos vasos sanguíneos e

cardíacos incluem:

Lesão nos vasos sanguíneos que suprem as pernas e os pés (doença vascular periférica)

Pressão arterial alta (hipertensão)

Colesterol alto

Derrame

Problemas nos nervos

O diabetes pode causar danos aos nervos, o que significa que você pode não sentir um

machucado até que se desenvolva uma grande ferida ou infecção. O dano nervoso causa

dor e dormência nos pés, além de vários outros problemas no estômago e nos intestinos,

no coração e em outros órgãos.

Além de hipertensão, complicações renais severas e impotência.

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Referências

MOTTA, V.T. Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações. 5°edição. Rio de

Janeiro: Med Book Editora Cientifica LTDA, 2009. 400 p.

American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes - 2009. Diabetes

Care. 2009;32:S13-S61.

LEHNINGER, A. L., NELSON, D. L., COX, M. M. Princípios de bioquímica. São

Paulo: Sarvier, 1995. p. 99-117.