Artigo de Revisão - Autoimunidade 2014_2

665Rev Bras Reumatol 2010;50(6):665-94

ARTIGO DE REVISO

Recebido em 18/11/2010. Aprovado, aps reviso, em 18/11/2010. Declaramos a inexistncia de conflitos de interesse. Universidade Federal de So Paulo UNIFESP.1. Mdico Assistente da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP2. Doutorando em Reumatologia UNIFESP 3. Mestre em Reumatologia pela UNIFESP 4. Mestranda em Reumatologia da UNIFESP 5. Doutorando em Reumatologia da UNIFESP e Professor Assistente de Imunologia dos cursos de Medicina e Biomedicina da Pontifcia Universidade Catlica de Gois PUC-GO.6. Professor Adjunto da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP Correspondncia para: Neusa Pereira da Silva. Rua Botucatu, 740, 3 andar, CEP: 04023-900, So Paulo, Brasil. Tel/fax: 55 (11) 5576-4239. Email: [email protected].

Sistema Imunitrio Parte III O delicado equilbrio do sistema imunolgico entre os plos de tolerncia e autoimunidade

Alexandre Wagner Silva de Souza1, Danilo Mesquita Jnior2, Jlio Antnio Pereira Arajo3, Tnia Tieko Takao Catelan4, Wilson de Melo Cruvinel5, Lus Eduardo Coelho Andrade6, Neusa Pereira da Silva6

RESUMO

O sistema imunolgico constitudo por uma intrincada rede de rgos, clulas e molculas e tem por finalidade manter a homeostase do organismo, combatendo as agresses em geral. A imunidade inata atua em conjunto com a imunidade adaptativa e caracteriza-se pela rpida resposta agresso, independentemente de estmulo prvio, sendo a primeira linha de defesa do organismo. Seus mecanismos compreendem barreiras fsicas, qumicas e biolgicas, componentes celulares e molculas solveis. A primeira defesa do organismo frente a um dano tecidual envolve diversas etapas intimamente integradas e constitudas pelos diferentes componentes desse sistema. A presente reviso tem como objetivo resgatar os fundamentos dessa resposta, que apresenta elevada complexidade e constituda por diversos componentes articulados que convergem para a elaborao da resposta imune adaptativa. Destacamos algumas etapas: reconhecimento molecular dos agentes agressores; ativao de vias bioqumicas intracelulares que resultam em modificaes vasculares e teciduais; produo de uma mirade de mediadores com efeitos locais e sistmicos no mbito da ativao e proliferao celulares; sntese de novos produtos envolvidos na quimioatrao e migrao de clulas especializadas na destruio e remoo do agente agressor; e finalmente a recuperao tecidual com o restabelecimento funcional do tecido ou rgo.

Palavras-chave: imunidade inata, inflamao, autoimunidade, PAMPs, receptores toll-like.

INTRODUO

Nas doenas autoimunes rgo-especficas e sistmicas, observa-se perda da capacidade do sistema imunolgico do indivduo em distinguir o que prprio (self) daquilo que no prprio (non-self). Essa capacidade, denominada autotole-rncia, mantida nas clulas imunocompetentes B e T tanto por mecanismos centrais quanto por perifricos.

A perda da autotolerncia pode ter causas intrnsecas ou extrnsecas. Causas intrnsecas, isto , relacionadas a carac-tersticas do prprio indivduo, esto em geral associadas a

polimorfismos de molculas de histocompatibilidade; com-ponentes da imunidade inata como o sistema Complemento e receptores Toll-like; componentes da imunidade adquirida como linfcitos com atividade regulatria e citocinas alm de fatores hormonais, que esto sob controle gentico. Fatores ambientais como infeces bacterianas e virais, exposio a agentes fsicos e qumicos como UV, pesticidas e drogas so exemplos de causas extrnsecas.

Estudos epidemiolgicos tm demonstrado a importncia de fatores genticos na susceptibilidade a doenas autoimu-nes. Alm da agregao familiar, a taxa de concordncia para

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doenas autoimunes maior em gmeos monozigticos do que em dizigticos. Entretanto, mesmo em um indivduo ge-neticamente susceptvel, geralmente necessrio um agente desencadeador ou gatilho, para que a autorreatividade ocorra. A perda da tolerncia um processo multifatorial do qual participam tanto fatores intrnsecos quanto extrnsecos.

O papel da susceptibilidade individual determinada por fatores genticos fica evidente na associao do alelo HLA-B27 com espondilite anquilosante, artrite reativa e artrite psorisica, bem como dos alelos HLA-DRB1 que apresentam o eptopo compartilhado com artrite reumatoide. A importncia da as-sociao de fatores ambientais e genticos pode ser avaliada, por exemplo, na doena celaca, na qual a ingesto de glten por um indivduo susceptvel (portador de HLA-DQ2 e HLA-DQ8) leva produo de autoanticorpos e desenvolvimento da doena.

Com relao a causas extrnsecas, h diversas revises recentes sobre o papel de infeces no desenvolvimento de do-enas autoimunes1-3 e so frequentes as associaes entre infec-o e exacerbao de doena autoimune. As infeces podem desencadear a perda da tolerncia por vrios mecanismos. Entre eles podemos citar: dano tecidual e necrose celular, expondo eptopos crpticos presentes em autoantgenos ou permitindo o acesso de clulas imunocompetentes a antgenos normalmente isolados; ativao policlonal de clulas T e B por superantgenos microbianos, como as toxinas produzidas por S. aureus; ativao de clulas imunocompetentes no diretamente envolvidas na resposta ao patgeno, uma situao denominada bystander activation; e mimetismo molecular.

O exemplo clssico de mimetismo molecular a febre reumtica aps infeco por estreptococos -hemolticos do grupo A, na qual anticorpos contra a protena M do estreptococo que reagem cruzadamente com tecido cardaco so encontrados no soro de pacientes com febre reumtica.

Apoptose, o processo de morte celular programada, de enorme importncia tanto na manuteno da tolerncia central e perifrica, quanto no controle das populaes linfocitrias geradas no curso de uma resposta imune. Um aumento na taxa de apoptose pode resultar em imunodeficincias e h vrias evidncias de que falhas nos mecanismos de apoptose ou no clearance de clulas apoptticas podem levar ao desenvol-vimento de autoimunidade e linfomas. Clulas apoptticas devem ser rapidamente removidas por fagcitos, macrfagos e clulas dendrticas, impedindo a exposio persistente de au-toantgenos. Na sdrome linfoproliferativa autoimune (ALPS), uma doena humana rara, pode-se avaliar o papel crucial da apoptose na manuteno da homeostase das populaes de linfcitos. Nesses doentes, h mutaes em genes responsveis

pela codificao de protenas da via FAS da apoptose. Em decorrncia, h progressivo acmulo de linfcitos, por no sofrerem o habitual processo de controle por apoptose, resul-tando em linfadenomegalia, hepatoespelnomegalia e linfcitos T autorreativos. Intrigantemente, as manifestaes autoimunes nesta sndrome dizem respeito predominantemente ao sistema hematolgico, principalmente anemia hemoltica e plaqueto-penia autoimunes.

No lpus eritematoso sistmico a deficincia na depurao de clulas apoptticas parece contribuir para a fisiopatologia, pelo menos de uma parcela de pacientes. Deficincias gen-ticas de C1, C2 e C4 esto associadas a maior prevalncia de lpus eritematoso sistmico, embora a fora desta associao seja varivel para cada um desses elementos. Assim, 90% dos indivduos deficientes em C1q devero desenvolver LES, nor-malmente com importante acometimento renal. A deficincia de C4 estaria associada ao desenvolvimento de LES em 75% dos casos. J deficincias de C2 podem ser assintomticas, mas uma frao menor de pacientes desenvolver LES, embora de menor gravidade.

Atualmente acumulam-se evidncias de que a imunidade inata desempenha um importante papel no desenvolvimento da autoimunidade. A reconhecida ligao entre deficincias do sistema Complemento e autoimunidade tem sido explicada pelo prejuzo na remoo de imunocomplexos e clulas apoptti-cas. Outro importante elo entre a imunidade inata e adquirida consiste nos receptores Toll-like que reconhecem padres moleculares associados a patgenos (PAMPs). Alguns desses receptores apresentam especificidade para cidos nucleicos, como os autoantgenos DNA e ribonucleoprotenas. Processos inflamatrios desencadeados pela imunidade inata podem ter um efeito de estmulo imunolgico, denominado efeito adjuvante. Mediadores inflamatrios induzem a expresso de molculas HLA de classe I e classe II pelas clulas do tecido lesado, permitindo que essas clulas funcionem como apresen-tadoras de antgenos. Nessa situao possvel a apresentao de autoantgenos em um contexto fora do habitual, que pode resultar em autoimunidade.

TOLERNCIA CENTRAL DE LINFCITOS T

Vrios aspectos so relevantes ao considerarmos a quebra dos mecanismos de tolerncia com consequente desencadeamento e manuteno de anormalidades autoimunes. Um deles a natureza multifatorial e polignica dos quadros autoimunes, existindo tanto genes vinculados susceptibilidade ao desen-volvimento das doenas, quanto outros estritamente relaciona-dos gravidade das mesmas. Uma vez que os mecanismos de

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recombinao dos mltiplos segmentos gnicos responsveis por codificar as imunoglobulinas dos linfcitos B (LB) e o TCR dos linfcitos T (LT) sejam aleatrios, receptores com capacidade para reconhecimento de estruturas prprias so certamente produzidos.

Os precursores das clulas T, originados na medula ssea, migram para o timo, onde sofrem modificaes sequenciais intensas caracterizando os diferentes estgios de diferenciao dos LT. Na etapa inicial da maturao h proliferao celular dos timcitos na regio mais externa do crtex, rearranjo dos genes do TCR e expresso das molculas de CD3, TCR, CD4 e CD8 na superfcie celular. medida que os timcitos maturam, migram do crtex para a medula tmica.4 O estroma tmico consiste de clulas epiteliais, macrfagos e clulas dendrticas derivadas da medula ssea alm de fibroblastos e molculas da matriz extracelular. A interao dos timcitos com as clulas do microambiente tmico fundamental para a proliferao, a diferenciao celular, a expresso de molculas de superfcie, como o CD4 e CD8, e a criao do repertrio de receptores de LT.5

Os timcitos bem-sucedidos na expresso da molcula completa de TCR (cadeias ou ) so submetidos a dois processos diferentes, seleo positiva e, posteriormente, ne-gativa. O processo de seleo positiva baseia-se em critrios de utilidade, com base na avidez de ligao do TCR com o complexo de MHC (restrio pelo MHC). A seleo positiva ocorre no crtex tmico, sendo que os timcitos que apresentam TCR capazes de se ligar ao complexo peptdeo-MHC prprio so estimulados a sobreviver e prosseguem na maturao. Os timcitos cujos receptores no reconhecem as molculas de MHC prprias morrem por apoptose, assegurando que os LT sejam restritos ao prprio MHC. A seleo positiva tambm associa a restrio das molculas de classe I e II do MHC aos subtipos de LT, garantindo que as clulas T CD8+ sejam especficas para peptdeos expostos nas molculas de MHC de classe I e, as CD4+, especficas para peptdeos expostos por molculas de MHC de classe II. A seleo negativa o processo pelo qual timcitos cujos TCRs se ligam fortemente ao complexo peptdeo-MHC prprio so eliminados, evitando assim a maturao de LT autorreativos. Em tese, o prprio (self) imunolgico compreende todos os eptopos (determinantes antignicos) codificados pelo DNA do indivduo, de modo que todos os demais eptopos sejam reconhecidos como no prprios.

Durante todo o processo de desenvolvimento dos timcitos a maior parte morre por apoptose (em torno de 95%). Isso se deve principalmente aos arranjos mal-sucedidos das cadeias de TCR e aos processos de seleo positiva e negativa, restando

apenas uma pequena parcela (3% a 5 %) que se tornam LT maduros (Figura 1).

Figura 1A. Ilustrao esquemtica dos mecanismos de seleo positiva e negativa para clulas T no timo. Os timcitos duplo-positivos entram em contato com peptdeos prprios ligados s molculas de MHC sobre clulas epiteliais no crtex tmico e sobre macrfagos e clulas dendrticas na medula tmica. Os timcitos, cujo TCR incapaz de reconhecer o MHC e peptdeo prprios, morrem por apoptose (seleo positiva). Os timcitos, cujos TCRs reconhecem MHC prprio e peptdeo com elevada afinidade, so removidos por apoptose (seleo negativa). B. Representao esquemtica dos mecanismos de tolerncia central e perifrica de linfcitos B. Linfcitos imaturos que reconhecem os antgenos prprios com alta afinidade na medula ssea so eliminados por apoptose (1) ou mudam a sua especificidade antignica (2). Linfcitos no especficos para antgenos prprios e que sofreram o mecanismo de recombinao (3) migram para periferia. As clulas que en-contram autoantgenos na periferia e so ativadas so eliminadas por apoptose ou se tornam anrgicas. J as que no possuem especificidade para antgenos prprios ao encontrarem antgenos exgenos so capazes de gerar uma resposta imune.

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Figura 2Tolerncia perifrica e mecanismos de induo. Clulas T que esto fisicamente separadas de seus antgenos especficos, por exemplo, pelo sangue-barreira hematoenceflica, no podem ser ativadas, uma circunstncia referida como ignorncia imu-nolgica. Clulas T que expressam a molcula CD95 (FAS) em sua superfcie podem receber sinais de induo de apoptose por clulas que expressam o FAS-L, processo referido como deleo. Um exemplo de inibio pode ser observado pela ligao do CD152 ao CD80 expresso nas APCs, inibindo a ativao das clulas T. Clulas T reguladoras podem inibir ou suprimir outras clulas T, provavelmente pela produo de citocinas inibitrias como IL-10 e TGF-.

Estudos recentes sugerem, entretanto, que nem todos os timcitos com alta afinidade para autoantgenos so destrudos por seleo negativa no timo. Alguns timcitos de mdia e alta afinidade sobrevivem e passam por um processo chamado non-deletional central tolerance, que leva gerao de clulas T CD4+ imunossupressoras, denominadas clulas T regulatrias de ocorrncia natural ou TREGs.

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TOLERNCIA PERIFRICA DE LINFCITOS T

A tolerncia imunolgica aos antgenos prprios (self) nos LT ocorre principalmente no timo. As clulas que chegam periferia deveriam ser imunocompetentes contra antgenos estranhos, porm incapazes de desenvolver resposta imune contra seus prprios antgenos. No entanto, no isso o que se observa. Diversos estudos7 confirmam que clulas autorreativas esto presentes em baixas quantidades em indivduos sem quadros autoimunes e podem ser isoladas do sangue perifrico e de tecidos linfoides perifricos. Essas observaes mostram que existem na periferia LT autorreativos que conseguiram evadir as barreiras dos mecanismos de tolerncia, saindo dos rgos linfoides primrios.8 Portanto, no apenas a deleo intratmica dos LT autorreativos a responsvel pela tolerncia ao prprio; sua manuteno envolve, tambm, a interao de diversos meca-nismos imunolgicos na periferia que operam continuamente. A tolerncia imunolgica perifrica est organizada em diferentes e redundantes mecanismos tais como ignorncia imunolgica, de-leo, inibio ou a supresso de clones autorreativos (Figura 2).

A ignorncia imunolgica pode ser decorrente da separao fsica entre os antgenos e os LT, tal qual ocorre na barreira hema-toenceflica, ou de nveis insuficientes de antgeno para provocar ativao dos respectivos LT. Outro mecanismo muito mais impor-tante consiste na apresentao de antgenos na ausncia de coesti-muladores, ou segundo sinal. Nesta situao h falha de ativao do LT, podendo resultar anergia ou morte celular por apoptose.

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A morte programada por apoptose do LT desencadeada por uma via extrnseca da apoptose, que envolve a molcula Fas e o seu ligante (FasL). O aumento da expresso do ligante do Fas em clulas apresentadoras, que estejam apresentando o autoantgeno, pode induzir a apoptose dos LT via ativao da molcula Fas. Defeitos na sinalizao das vias de ativao do LT associados a uma resistncia a apoptose podem tornar clones de LT autorreativos persistentes na circulao perifrica.

Como mencionado anteriormente, um importante mecanis-mo de tolerncia perifrica consiste na ausncia de um sinal coestimulador, necessrio ativao dos LT, em adio ao sinal primrio fornecido pela ligao entre o TCR e o complexo MHC-antgeno. Este sinal secundrio obtido, principalmente, pela interao entre a molcula CD28 presente na superfcie dos LT e as molculas da famlia B7 (CD80 e CD86), expressas na superfcie de clulas apresentadoras de antgenos (APCs). Na presena de patgenos, as APCs so ativadas e aumentam a expresso das molculas B7, em nvel suficiente para fornecer o sinal secundrio e produzir IL-2 pelos LT.9 Em condies fisio-lgicas e ausncia de inflamao, os baixos nveis de molculas B7 nas APC dificultam a ativao completa dos LT autorreativos, favorecendo a anergia ou apoptose dos mesmos quando do en-contro de autoantgenos para os quais so especficos.

A inibio do LT pode ser tambm obtida pela ligao de uma molcula competidora das molculas coestimulatrias da famlia B7. Em determinadas condies, as APCs passam a expressar a molcula CTL-4 (CD152), que tem maior afinidade ao CD28 que as molculas B7 (CD86 e CD80). No entanto, ao contrrio dessas ltimas, a CTLA-4 tem ao inibitria sobre os LT, induzindo sua apoptose. O bloqueio da molcula CTLA-4, em camundongos, acelera a progresso do diabetes autoimune.

Os mecanismos de imunossupresso incluem tambm vrias populaes celulares com funo imunorreguladora, que apresentam como caracterstica bsica a capacidade de produo de citocinas imunossupressoras, como IL-4, IL-10 e mTGF-, alm da capacidade de induo de supresso me-diada por contato clula-clula por intermdio de molculas de superfcie como o CTLA-4. Clulas com funo imunor-reguladora esto envolvidas na modulao e controle dos processos de eliminao de patgenos onde h destruio de tecidos prprios, exposio de autoantgenos e produo de citocinas pr-inflamatrias, condies que favorecem a indu-o e a manuteno dos eventos autoimunes e necessitam ser controlados. Essas clulas atuam em uma complexa rede de mecanismos reguladores destinados a assegurar a modulao das respostas imunolgicas frente aos diversos antgenos provenientes de agentes infecciosos, tumores, aloantgenos, autoantgenos e alrgenos.

Entre os LT com funo imunorreguladora temos as clu-las T reguladoras de ocorrncia natural (TREGs CD4+ CD25+ CD127Low, Foxp3+), inicialmente descritas por Sakaguchi et al.,10 as clulas TR1 que regulam mediante a produo de IL-10 e suprimem o desenvolvimento de algumas respostas de LT in vivo,11 e as clulas TH3, capazes de suprimir clulas-alvo mediante a produo de TGF-.12 Existem ainda vrias outras clulas com funo reguladora, como os LT CD8+CD28-, c-lulas NK/T, clulas T , LT duplo-negativos, LT CD8+Qa1+ e clulas B CD1+. As principais clulas com funo imunor-reguladora esto esquematizadas na Figura 3.

Figura 3Representao esquemtica das principais clulas com funo imunorregulatria, responsveis pela manuteno dos meca-nismos de tolerncia perifrica.

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A relevncia das populaes celulares reguladoras em doenas reumticas autoimunes tem sido claramente demons-trada em modelos murinos, em que a ausncia de TREGs ou sua depleo desencadeia doenas autoimunes sistmicas, com elevados ttulos de anticorpos antincleo, bem como auto-anticorpos rgo-especficos.14 Achados importantes, como defeitos funcionais, fenotpicos e quantitativos de clulas reguladoras, tm sido relatados em vrias doenas reumticas autoimunes humanas, evidenciando assim seu importante papel na manuteno da tolerncia imunolgica e nos mecanismos fisiopatolgicos dessas enfermidades.

O estudo das clulas T com funo imunorreguladora tem sido realizado em enfermidades como a artrite reumatoide, l-pus eritematoso sistmico, doena mista do tecido conjuntivo, sndrome de Sjgren primria, doena de Kawasaki e granu-lomatose de Wegener. Nessas diferentes doenas reumticas autoimunes tm sido observadas alteraes quantitativas dessas clulas nos tecidos acometidos e/ou na circulao perifrica, defeitos funcionais, resistncia supresso por parte das clulas-alvo e at mesmo frequncia e funo normais. Parte dos achados conflitantes encontrados na literatura deve-se pro-vavelmente rpida evoluo conceitual e tcnica nessa rea, o que acarreta abordagem metodolgica heterognea entre os diversos estudos, com consequente discrepncia de resultados.

Espera-se que os estudos atualmente em curso possam elucidar com maior preciso o exato papel das clulas regula-doras nas diferentes doenas e o real papel desempenhado por alteraes funcionais e quantitativas dessas clulas na quebra de tolerncia observada em doenas autoimunes. Devido ao carter multifatorial e multignico bem como heterogenei-dade clnica de cada doena reumtica autoimune, que mais se assemelham a sndromes do que a entidades nosolgicas propriamente ditas, no dever ser surpresa o achado de al-teraes numricas e/ou funcionais em apenas uma frao de pacientes com uma dada doena.

LINFCITOS T EFETORES E AUTOIMUNIDADE

H cerca de 20 anos, os LT efetores CD4+ comearam a ser categorizados em dois subtipos distintos, T helper 1 (Th1) e T helper 2 (Th2), tomando por base o padro de citocinas produzido. Alguns autores valorizavam ainda a existncia de uma terceira populao celular, as clulas Th0, repre-sentadas por linfcitos indiferenciados capazes de produzir citocinas do perfil Th1 e Th2. Atualmente est claro que, aps a estimulao antignica, conforme o ambiente local de citocinas, os LT CD4+ naive se proliferam e se diferenciam em diferentes subtipos efetores com caractersticas prprias

(Th1, Th2, Th3, TREG, Th17), determinadas pelo perfil de citocinas produzidas e pelas propriedades funcionais.

Conforme esquematizado na Figura 4, as clulas Th1 caracterizam-se principalmente pela produo de grandes quantidades de INF-, enquanto as clulas Th2 produzem IL-4, IL-5 e IL-13. As respostas Th1 desencadeiam os mecanismos de hipersensibilidade tardia, ativam macrfagos e so muito eficientes na eliminao de patgenos intracelulares. As clulas Th2 so mais eficientes em auxiliar a resposta imune humoral, desencadeando produo de imunoglobulinas e inflamao eosinoflica, respostas estas mais importantes no combate aos patgenos extracelulares. Os linfcitos Th0 evoluem para diferenciao Th1 ou Th2 ainda em um estgio inicial da ati-vao celular. Caracteristicamente, as citocinas do perfil Th1 ou Th2 direcionam para o desenvolvimento de sua respectiva via, inibindo a expresso do padro oposto. Deste modo, uma vez polarizada a resposta imune para o padro Th1, a via Th2 ser inibida, e vice-versa. Isso ocorre devido regulao do nvel de receptores de membrana, da expresso diferencial de fatores de transcrio e de mudanas epigenticas.4

Figura 4Representao esquemtica das diferentes vias de diferencia-o das clulas TH0 com destaque para as citocinas indutoras da diferenciao Th1, Th2, Th17 e TREG e as principais citocinas secretadas.

As respostas imunes efetoras desreguladas, ou exacerbadas, podem levar ao desenvolvimento de doenas alrgicas e autoi-munes. As clulas Th1 so potencialmente pr-inflamatrias e tm sido associadas induo e progresso de doenas au-toimunes. Entretanto, estudos em camundongos transgnicos,

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deficientes de INF- ou de seu receptor, demonstraram que a perda da sinalizao associada ao INF- no confere resistncia ao desenvolvimento de autoimunidade. Ao contrrio, esses animais se apresentam at mais susceptveis. Uma vez que o INF- uma das principais citocinas das clulas Th1, essas observaes levaram ao questionamento do papel exclusivo das clulas Th1 na fisiopatologia de doenas autoimunes, abrindo perspectivas para a busca de outro subtipo de LT, distinto da subpopulao Th1, capaz de induzir inflamao tecidual e autoimunidade.

A necessidade de compreenso dos mecanismos imunol-gicos responsveis pelas leses teciduais em diversas enfermi-dades inflamatrias crnicas e o desenvolvimento de estudos sobre populaes de LT efetores levaram caracterizao de LT produtores de IL-17, denominados linfcitos Th17.15 Pesquisas recentes tm demonstrado que a subpopulao especfica de linfcitos T CD4+ produtores de IL-17, mais do que clulas Th1, possui um papel central na patognese de modelos ex-perimentais de doenas autoimunes.

Estudos realizados em doenas autoimunes como artrite reumatoide, lpus eritematoso sistmico, psorase, esclerose mltipla, esclerose sistmica, doena inflamatria intestinal, espondilite anquilosante e artrite idioptica juvenil demonstra-ram a presena de nveis elevados de produtos inflamatrios relacionados via efetora Th17 ou mesmo a sua participao direta nos mecanismos fisiopatognicos.

Os conceitos atuais em imunopatologia das doenas inflamatrias crnicas apontam para o papel central das c-lulas Th17, que seriam responsveis por mediar a inflamao tecidual precoce, produzindo citocinas pro-inflamatrias e quimiocinas responsveis pelo recrutamento de clulas Th1 aos stios inflamatrios. Mesmo que clulas T reguladoras (TREGs) se acumulem tambm nesses locais, a presena de altos nveis de citocinas inflamatrias torna as clulas-alvo menos susceptveis imunorregulao e diminui o poder imunossu-pressor das TREGs. Estudos recentes vm demonstrando uma grande flexibilidade no programa de diferenciao dos LT CD4+, existindo uma estreita associao entre a via Th17 e as vias Th1 e TREG.

16 Dependendo das condies de estmulo e do meio no qual se encontram, as clulas Th17 podem se diferenciar tanto em clulas Th1 como em clulas TREGs, o que altera significativamente o resultado final da resposta imune.16 Dentro deste contexto atual, uma nova subpopulao de LT efetores foi proposta, as clulas Th9.17 Os linfcitos Th9 foram recentemente descritos em murinos como clulas produtoras de grandes quantidades de IL-9, citocina importante nas respostas contra parasitas intestinais.18 Foi demonstrado tambm que elas so o resultado da polarizao de linfcitos Th2 estimulados na

presena de TGF- e IL-4, e que no apresentam nenhum dos fatores de transcrio caractersticos das vias Th1, Th2, Th17 ou TREG.

17 O papel da IL-9 tem sido muito bem documentado na fisiopatologia das condies alrgicas crnicas, no entanto, muito pouco se sabe sobre o papel dessas clulas nas diversas doenas humanas.

A compreenso destas vias de diferenciao e de seus desequilbrios nas vrias enfermidades autoimunes poder ajudar no desenvolvimento de estratgias teraputicas que visam a ampliar a ao das clulas reguladoras juntamente com o controle da resposta inflamatria efetora.

TOLERNCIA CENTRAL DE LINFCITOS B

Quando as imunoglobulinas de membrana, os receptores de LB, so expressas pela primeira vez, ainda na medula ssea, podem ser produzidos receptores autorreativos em consequn-cia do processo aleatrio de gerao do repertrio. Para evitar a liberao de LB autorreativos para a periferia, existem meca-nismos de tolerncia central e, no caso de falha na eliminao desses linfcitos, existem tambm mecanismos de tolerncia perifricos. Deficincias nesses mecanismos podem levar ao desenvolvimento de autoimunidade.

Os LB imaturos que reconhecem os antgenos prprios com alta afinidade na medula ssea so eliminados ou so-frem reativao dos genes RAG1 e RAG2 (que ocasionam hipermutao somtica nas regies hipervariveis dos genes de imunoglobulinas) e expressam uma nova cadeia de imuno-globulina, apresentando uma nova especificidade antignica. Esse processo conhecido como edio de receptor e um mecanismo importante para que eventuais LB autorreativos percam sua autorreatividade. Se a edio de receptor falhar em eliminar a autorreatividade, as clulas so, em geral, deletadas por apoptose (Figura 1B). Eventualmente o LB que reconhece antgenos prprios pode sair para a periferia, porm apresen-tando baixa expresso de imunoglobulinas de membrana.

TOLERNCIA PERIFRICA DE LINFCITOS B

Eventuais LB autorreativos maduros, ao encontrar o autoant-geno solvel na periferia na ausncia de LT auxiliares, isto , do segundo sinal de ativao, tornam-se anrgicos, impossibilita-dos de responder aps novos encontros com o antgeno. Se um LB anrgico encontra um LT auxiliar ativado, pode ser elimi-nado pela interao entre Fas do LB e FasL do LT. Na ausncia das vias normais de coestimulao, os linfcitos B anrgicos demonstram maior sensibilidade apoptose aps a ligao do Fas ao seu ligante (FasL). Nesse contexto, a exposio crnica

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aos autoantgenos em ambiente fisiolgico (no inflamatrio) pode contribuir para a manuteno da tolerncia.

LB que encontram autoantgenos na periferia no conse-guem se domiciliar nos folculos linfoides, provavelmente por falhas na expresso dos receptores de quimiocinas adequados. Existem evidncias da existncia mecanismo de tolerncia perifrica para LB que desenvolvem especificidades autorre-ativas como resultado da hipermutao somtica, durante uma resposta a um antgeno estranho, nos centros germinativos. Nesse caso, a hiptese que a presena de alta concentrao local do antgeno levaria esses clones apoptose.

Todos esses mecanismos enfatizam o fato de que a mera existncia de LB autoreativos, em si, no lesiva. Antes que uma resposta imune possa ser iniciada, os LB precisam en-contrar seus antgenos, receber auxlio efetivo dos LT, e seu maquinrio de sinalizao intracelular precisa ser capaz de responder normalmente.

REDE IDIOTPICA

A teoria da rede idiotpica, introduzida na dcada de 1970, se baseia na interao recproca entre as regies variveis dos anticorpos produzidos por um dado indivduo. O idiotopo a poro da regio varivel da molcula de imunoglobulina que interage com o antgeno. Cada idiotopo pode atuar como anticorpo frente ao antgeno que reconhece e como antgeno frente a um anticorpo anti-idiotipo.19 Este cenrio pode ser imaginado como uma malha interconectada de anticorpos com reatividade recproca para idiotopos, de tal maneira que se forma uma massa crtica que contribui para a estabilidade do sistema. Estmulos antignicos extrnsecos representariam distrbios nessa malha, mas tenderiam a ser assimilados com o retorno ao status quo.

Em tese, o sistema imune, na verdade, enxergaria predomi-nantemente a si prprio e a resposta a um antgeno resultaria no aumento de um determinado anticorpo da rede, causando uma perturbao na homeostase do sistema. O aumento do primeiro anticorpo, AB1, reconhecido por AB2, levaria a um aumento deste ltimo, que tenderia a promover uma hiporregulao do primeiro (AB1). O mesmo aconteceria em relao a AB2 e AB3, e assim por diante, tendendo sempre restaurao do equilbrio do sistema (Figura 5).

Recentemente, renovou-se o interesse em estudar as interaes idiotpicas, principalmente em contextos clnicos como, por exemplo, em doenas autoimunes. Na ltima dcada, as interaes idiotpicas apresentadas por clulas T tm recebido crescente ateno. Foi proposto que clulas T anti-idiotpicas funcionam como clulas T reguladoras no

Figura 5Esquema representativo da rede idiotipica. O domnio formado pelas regies hipervariveis da molcula de imunoglobulina (AB-1) caracteriza a especificidade antigncia de um dado anticorpo e denominado idiotopo. Cada idiotopo por sua vez reconhecido por um anticorpo anti-idiotopo (AB-2), formando uma rede de reconhecimento idiotipico.

controle das doenas autoimunes. Recentemente, foram ob-tidas evidncias experimentais de que clulas T idiotpicas e anti-idiotpicas podem coexistir no organismo e formar uma dinmica rede idiotpica.20

Efeitos teraputicos expressivos do uso de anticorpos naturais (imunoglobulinas intravenosas) em condies autoi-munes e inflamatrias podem servir como primeiro exemplo de interveno clnica baseada nessas poderosas interaes reguladoras. Seguindo o mesmo raciocnio, foi sugerido que clulas B e/ou imunoglobulinas podem ser usadas de forma teraputica para aumentar a diversidade e restaurar o repertrio dos LT a fim de melhorar seu funcionamento em situaes associadas a um repertrio restrito.21 Assim, os an-ticorpos exercem um papel no s na interao e sinalizao entre LB, mas aparentemente modulam tambm o desenvol-vimento, a manuteno e a funo do LT. Acredita-se que as doenas autoimunes podem estar relacionadas a deficincias no controle de anticorpos autorreativos pela rede idiotpica. Imunomodulao de doenas autoimunes e inflamatrias com o uso de imunoglobulina intravenosa pode ter efeitos teraputicos relevantes. Interaes idiotpicas tm sido es-tudadas na miastenia gravis e na hemofilia A. Recentemente foi proposta uma terapia experimental para diabetes tipo I baseada em vacina composta de peptdeos de idiotipos, e vacinao com anticorpos idiotpicos e anti-idiotpicos foi proposta como terapia no cncer.22

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CLULAS DENDRTICAS E AUTOIMUNIDADE

As clulas dendrticas (DCs) so clulas do sistema imune que tm como principal funo processar e apresentar antgenos para outras clulas, sendo consideradas as mais importantes c-lulas apresentadoras de antgeno do organismo (APC). As DCs tm um papel fundamental na manuteno tanto da tolerncia central como perifrica.23,24 Classicamente as DCs podem ser divididas em 2 subtipos principais, mieloides e plasmocitoides, que diferem em sua origem, morfologia e produtos secretados. As DCs mieloides (mDCs) so grandes secretoras de IL-12 e as plasmocitoides (pDCs) de INF-.

As DCs so encontradas nos mais diversos stios anatmi-cos e, uma vez ativadas, migram para rgos linfoides secun-drios onde iro interagir intensamente com LT e LB. As DCs tm um papel central no direcionamento das respostas imunes, regulando a ativao e progresso delas.25 Uma vez que as DCs devem limitar os danos teciduais, garantindo ao mesmo tempo a habilidade de responder a patgenos, inmeros mecanismos de manuteno da tolerncia devem atuar ativamente para manter esse equilbrio fino.

Durante infeces virais, imunocomplexos contendo DNA ou RNA de clulas apoptticas ou necrticas so internalizados por DCs e LB, interagindo com os receptores TLRs 7, 8 e 9, que por sua vez iro ativar a via de produo de INF tipo I. As pDCs, em particular, produzem grandes quantidades de INF tipo I que age de modo parcrino sobre outras DCs, aumentando mais ainda a ativao imune (Figura 6). Inmeras observaes clnicas confirmam o papel crtico do INF- na etiopatogenia de doenas autoimunes, sugerindo que a induo de autoimu-nidade no requer necessariamente fatores como mimetismo molecular, mas pode estar relacionada apenas a leso tecidual e ativao da resposta imune inata em indivduos susceptveis. Diversas evidncias tm mostrado que a ativao de DCs via receptores Toll-like (TLRs), em indivduos geneticamente susceptveis, pode induzir a autoimunidade pela produo de citocinas pr-inflamatrias, especialmente interferons tipo I (INF- e INF-).26

CLULAS DENDRTICAS E DOENAS AUTOIMUNES

As DCs so fundamentais para o incio das respostas imunes e, em algumas doenas autoimunes como lpus eritematoso sistmico (LES), tm sua funo imunoestimuladora exacer-bada, ou seja, so mais eficientes em estimular respostas de LT. Vrios estudos tm sugerido que o sangue do paciente com LES comporta-se como um meio indutor de maturao

Figura 6Representao esquemtica das clulas Th1, Th2 e Th17, bem como do papel central das clulas dendrticas (DCs) no desen-cadeamento de respostas autoimunes. As DCs podem tornar-se ativadas pelo reconhecimento dos PAMPs, na presena de agentes infecciosos, ou por outros fatores desencadeantes como um processo inflamatrio. Aps ativao as DCs podem processar e apresentar autoantgenos ativando clones de clulas T autorreativas e polarizando a resposta imune para diferen-tes vias (Th1,Th2 ou Th17). Uma vez iniciado o processo de quebra de tolerncia, a resposta inflamatria, estimulada pela ao dos INFs tipo I e outras citocinas pr-inflamatrias, ser perpetuada e os clones autorreativos sero mantidos.

e diferenciao de DCs. A exposio de moncitos de indi-vduos sadios ao soro de pacientes lpicos resulta em uma rpida gerao de clulas com morfologia e funo de DCs. No LES os moncitos agem como DCs, induzindo a prolife-rao de LT alognicos, representando uma importante fonte de mDCs imunoestimuladoras. O INF-, no LES, parece ser

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o sufixo passa a ser ximab (ex: infliximabe); se humanizado, com menos de 10% do anticorpo monoclonal de origem muri-na, o sufixo denominado zumab (ex: epratuzumabe); e se totalmente humano, o sufixo do anticorpo monoclonal passa a ser umab (ex: adalimumabe). Os receptores solveis de citocinas so protenas de fuso (recombinantes) compostas pelo receptor em questo associado frao Fc da IgG1 e seu sufixo denominado cept (ex: etanercepte).30

Revisaremos a seguir a terapia imunobiolgica aplicada a mediadores solveis da resposta imune e aos linfcitos T e B, empregada principalmente em doenas autoimunes.

Terapia biolgica e citocinas

Agentes biolgicos podem ser empregados para inibir o efeito de citocinas, como ocorre com anticorpos monoclonais anti-citocinas ou com o uso de receptores solveis que se ligam a citocina e bloqueiam seus efeitos em clulas-alvo. As citoci-nas so tambm empregadas em terapia biolgica atravs de protenas recombinantes anlogas que mimetizam o efeito da citocina original.

Os principais alvos teraputicos na terapia anticitocinas so as citocinas pr-inflamatrias interleucina-1 (IL-1), TNFa e IL-6, enquanto que o uso de interferons tipo I a principal aplicao para a terapia agonista de citocinas.

A anakinra um anlogo no glicosilado recombinante humano do antagonista do receptor da IL-1 (IL-1Ra). O IL-1Ra pode ser classificado como uma citocina contrarregulatria que produzida em perodos de inflamao, em resposta produo de IL-1 e compete com a IL-1b pela ligao com os receptores da IL-1 do tipo I, inibindo seus efeitos biolgicos.29

Esse agente foi inicialmente estudado na artrite reumatide (AR) em diversos ensaios clnicos e teve sua aprovao pelo FDA (Food and Drug Administration) em 2001 para casos refratrios a um ou mais DMARDs (drogas modificadoras de atividade de doenas reumticas). Contudo, o verdadeiro papel da anakinra na AR ainda est por ser estabelecido, principalmente aps o advento de outros agentes biolgicos.31 Todavia, novos estudos tm demonstrado bons resultados com seu uso em indivduos com diabetes melitus, crise aguda de gota, doena de Still do adulto, na forma sistmica da artrite idioptica juvenil e em sndromes autoinflamatrias como a febre familiar do Mediterrneo, a sndrome TRAPS (tumor necrosis factor receptor associated periodic syndrome), a sndrome de Muckle-Wells e a sndrome de Schnitzler.32,33,34

Dois novos agentes antagonistas da IL-1, o canakinumabe e o rilonacepte vm sendo recentemente utilizados no tratamento de doenas raras. O canakinumabe um anticorpo monoclonal

o grande indutor de maturao e diferenciao de DCs, pois esta propriedade inibida pelo uso de anticorpos anti-INF-. A principal fonte desta citocina so as pDCs e o mecanismo mais aceito para explicar os nveis altos de INF- no soro de pacientes lpicos o reconhecimento de imunocomplexos, con-tendo DNA ou RNA de clulas apoptticas ou necrticas, que so internalizados pelas pDCs, ativando a via de produo de INF-. Vrias observaes clnicas confirmam o papel crtico do INF- na etiopatogenia do LES. A terapia com INF- para doenas tumorais e infecciosas est frequentemente associada com a induo de autoanticorpos (4%-19%) e uma variedade de sintomas presentes no LES tem sido observada nesses pacientes. Mutaes em genes envolvidos na produo de INF-/ predispem ao desenvolvimento de LES por aumentar a habilidade das pDCs em liberar essas citocinas aps sua ati-vao. Outras doenas, como tireoidite e diabetes autoimunes, so tambm marcadas pela ao do INF-.27

J a artrite reumatoide e a psorase esto mais associa-das aos efeitos deletrios do TNF-, uma citocina com alto poder inflamatrio e ao sobre mltiplas clulas e sistemas orgnicos. Acredita-se que as mDCs desses pacientes sejam importantes na quebra da tolerncia e exacerbao da produo de TNF estimuladas pelo reconhecimento de imunocomplexos contendo autoantgenos.26

Aprender a manipular apropriadamente o comportamento dessas clulas em diferentes enfermidades um dos grandes desafios da imunologia moderna. Se bem-sucedidos, esses esforos podero representar uma valiosa alternativa terapu-tica, seja para induzir imunidade ou mesmo para recuperar a tolerncia.

IMUNOBIOLGICOS

A terapia imunobiolgica empregada inclui principalmente citocinas, anticorpos monoclonais e receptores solveis de citocinas. Diversas citocinas e seus receptores, molculas de adeso e clulas que participam da resposta imune, como lin-fcitos B e T, so alvos da terapia imunobiolgica. A terapia imunobiolgica empregada em diferentes especialidades mdicas, inclundo reumatologia, oncologia, hematologia, gastroenterologia, neurologia, nefrologia, entre outras.28,29

Anticorpos monoclonais empregados geralmente so da classe IgG e recebem o sufixo mab derivado do termo mo-noclonal antibody. Esse sufixo sofre variaes de acordo com a constituio da poro no varivel do anticorpo monoclo-nal; se murina, o sufixo passa a ser denominado omab (ex: edrecolomabe); se quimrica, ou seja, com aproximadamente 30% da molcula de origem murina e 70% de origem humana,

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humano contra a IL-1, j liberado na Europa e nos Estados Unidos para o uso na forma sistmica da artrite idioptica juvenil e nas criopirinopatias (sndromes autoinflamatrias associadas a defeitos nos genes da criopirina ou pirina). O rilonacepte, conhecido como IL-1Trap, uma protena de fuso composta pelo receptor tipo I da IL-1, pela protena acessria do receptor da IL-1 e pela frao Fc da IgG1 humana. O rilonacepte se liga e neutraliza a IL-1 circulante, antes que ela se ligue a seus receptores na superfcie celular. Ele j foi estudado em pacientes com sndromes autoinflamatrias e na crise aguda de gota com bons resultados.35

Os agentes anti-TNFa so os principais medicamentos biolgicos utilizados na reumatologia na atualidade. Seus principais representantes so o etanercepte, o infliximabe e o adalimumabe. O etanercepte um dmero que inclui o re-ceptor p75 do TNF ligado frao Fc da IgG. O etanercepte atua ligando-se a molculas de TNFa circulantes ou ligadas a clulas efetoras, inibindo a ligao a seu receptor e evitando os efeitos biolgicos do TNFa e do TNFb (linfotoxina), mas no causa citotoxidade de clulas que expressam o TNFa na superfcie.36

O infliximabe um anticorpo monoclonal anti-TNFa quimrico, ou seja, com uma poro de IgG1k humana e uma regio murina Fc, oriunda de anticorpos murinos neutraliza-dores de alta afinidade anti-TNFa humano. O infliximabe se liga tanto ao TNFa livre quanto ao TNFa ligado superfcie celular, induzindo lise dessas clulas por citotoxidade media-da por anticorpos. Diferente do etanercepte, o infliximabe no se liga ao TNF-b. O adalimumabe um anticorpo monoclonal anti-TNFa IgG1 recombinante totalmente humano que tem meia vida prolongada e necessita de administrao subcutnea a cada duas semanas.36

Etanercepte, infliximabe e adalimumabe so agentes bastan-te estudados e aprovados no tratamento da AR, artrite idioptica juvenil, espondilite anquilosante (EA) e da artrite psoritica. No tratamento da doena de Crohn (DC), o infliximabe e o adalimumabe tambm se mostraram eficazes no controle da atividade da doena e na manuteno da remisso, enquanto o infliximabe parece ser o nico agente eficaz no controle de fstulas associadas DC. Uma segunda gerao de agentes anti-TNF est em avaliao em diferentes estudos. Esses agentes incluem o certolizumabe pegol e o golimumabe.37,38

O certolizumabe pegol (CDP870) o fragmento peguilado da poro Fab de um anticorpo monoclonal anti-TNF huma-nizado, cuja eficcia foi demonstrada no tratamento da AR e da DC. Devido a sua meia vida longa, o certolizumabe pegol pode ser administrado mensalmente por via subcutnea.39 O golimumabe um anticorpo monoclonal humano anti-TNF

que vem sendo avaliado em pacientes com AR, artrite psoritica e espondilite anquilosante (EA), com bons resultados.40,41,42

O lenercepte e o CDP571 so agentes anti-TNF que no demonstraram benefcio clnico no tratamento de condies como a DC e AR, sendo seu desenvolvimento suspenso. O Pegsunercepte foi avaliado em pacientes com AR e se mostrou superior ao placebo apenas em um estudo fase II. O onercepte o receptor solvel p55 recombinante do TNF que vem sendo estudado no tratamento da psorase moderada a grave. Esse agente no se mostrou eficaz na terapia de induo da DC.29

A IL-6 uma citocina que atua em diferentes clulas, sendo encontrada em altos nveis em diversas doenas inflamatrias. A IL-6 estimula hepatcitos a produzirem protenas de fase aguda, como protena C reativa, fibrinognio, protena amiloi-de A, ao mesmo tempo que diminui a produo de albumina. Recentemente, se descreveu que IL-6 estimula a produo do peptdeo hepcedina que participa da patogenia de anemia asso-ciada a quadros inflamatrios. O tocilizumabe um anticorpo monoclonal humanizado contra o receptor solvel da IL-6 que inibe os efeitos pr-inflamatrios dessa citocina. Ensaios clnicos tm demonstrado a eficcia desse agente biolgico no tratamento da AR, da artrite idioptica juvenil e na doena de Castleman.43

A IL-5 uma citocina com perfil Th2 e que atua estimulan-do a produo, a ativao e a maturao de eosinfilos. O me-polizumabe um anticorpo monoclonal anti-IL-5 que tem sido estudado em pacientes com asma brnquica, polipose nasal e sndromes hipereosinoflicas. Na sndrome de Churg-Strauss, o mepolizumabe vem sendo avaliado em ensaio clnico fase I/II.44 A IL-9 uma citocina produzida por clulas Th2 e Th9 que est associada a uma maior hiper-reatividade brnquica e tem papel patognico na asma. Um anticorpo monoclonal humanizado anti-IL-9 (MEDI-528) vem sendo avaliado para o tratamento de pacientes asmticos.45

A IL-17 uma citocina pr-inflamatria produzida por clulas Th17 e tem papel importante na resposta imune a certos patgenos, como bactrias extracelulares e fungos, e na patognese de doenas autoimunes, incluindo a AR. Um anticorpo monoclonal IgG4 anti-IL-17 (LY2439821) teve segurana demonstrada quando avaliado em estudo fase I que incluiu pacientes com AR.46

A IL-15 uma citocina que tem importante papel na ativa-o de LT, incluindo clulas de memria, e de clulas NK. Um anticorpo monoclonal IgG1 anti-IL-15 (HuMax-IL15) foi bem tolerado e apresentou eficcia em estudo fase I-II que incluiu pacientes com AR.47

As citocinas pr-inflamatrias IL-12 e IL23 compartilham a mesma subunidade p40 e participam da ativao de clulas

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NK e da diferenciao de LT CD4+ nos fentipos Th1, em resposta a IL-12, e Th17 em resposta a IL-23, juntamente com as citocinas IL-1, TGF- e IL-6. Dois agentes que atuam na subunidade p40 da IL-12 e IL-23 foram desenvolvidos (us-tekinumabe e briakinumabe), e apresentam bons resultados no tratamento da psorase.48 O ustekinumabe tambm foi eficaz no tratamento da artrite psoritica.49

O TGF uma citocina que possui trs isoformas (TGF1, TGF2 e TGF3), mas diversas outras protenas fazem parte da superfamlia TGF. Expresso aberrante do TGF1 e TGF2 observada em pacientes com esclerose sistmica e est implicada na patognese da fibrose cutnea e pulmonar. Entretanto, em ensaio clnico recente, o uso de anticorpo monoclonal anti-TGF1 (CAT-192) no demonstrou eficcia em pacientes com esclerose sistmica.50 O lerdelimumabe (CAT-152) um anticorpo monoclonal humano anti-TGF2 que foi estudado em ps-operatrio de trabeculectomia para tratamento de glaucoma com o objetivo de evitar cicatrizao excessiva e apresentou resultados controversos.51

Na famlia de interferons (INF) tipo I, protenas recom-binantes do INFa e o INF so utilizadas na prtica clnica principalmente para o tratamento de hepatites virais (vrus da hepatite B e C)52,53 e da esclerose mltipla, respectivamente. Nessa ltima, o mecanismo de ao proposto o antagonismo que o INF exerce contra o INFg, que tem grande importncia na fisiopatologia da esclerose mltipla.54 O INFa tambm tem sido utilizado no tratamento de manifestaes mucocutneas, oculares e neurolgicas da doena de Behet55 e na sndrome de Churg-Strauss.56 O fontolizumabe um agente humanizado anti-INFg que vem sendo avaliado em pacientes com DC com bons resultados.56

O RANKL (Receptor Activator for Nuclear Factor B Ligand) uma citocina da superfamlia do TNF, produzida pelo linfcito T ativado e atua na diferenciao e maturao do osteoclasto, estimulando a reabsoro ssea. O RANKL tem importncia na fisiopatologia da AR, da artrite psoritica e da osteoporose em doenas inflamatrias sistmicas.58 O denosu-mabe um anticorpo monoclonal humano anti-RANKL que vem sendo estudado no tratamento da AR,58 osteoporose,58,59 em tumores sseos, mieloma mltiplo e metstases sseas.60

Terapia biolgica e o sistema complemento

O eculizumabe um anticorpo monoclonal humanizado anti-C5 que se liga subunidade 2b da enzima C5 convertase e bloqueia a clivagem do C5 no componente pr-inflamatrio C5a, bem como a formao do complexo de ataque de mem-brana C5b-C9, inibindo assim a lise celular.28 O eculizumabe

comprovadamente eficaz no tratamento da hemoglobinria paroxstica noturna.61

O pexelizumabe um anticorpo monoclonal de alta afinida-de ao componente C5, inibindo tambm a clivagem deste pela C5 convertase. Esse agente biolgico vem sendo estudado em pacientes com infarto agudo do miocrdio, mas no demons-trou efeito sobre a reduo da rea do infarto em pacientes submetidos angioplastia primria, e dados sobre seu efeito na reduo da mortalidade no infarto agudo do miocrdio so controversos.62

Terapia biolgica antilinfcito T

A terapia com agentes biolgicos direcionados para alvos teraputicos em LT j foi bastante estudada. Os principais alvos so suas molculas de superfcie [CD3, CD4, CD5, CD7, CD40 ligante (CD40L) e CD25], contudo, tambm se pode atuar indiretamente sobre a ativao dos LT por meio da inibio de sua interao com clulas apresentadoras de antgenos e com LB.28

O abatacepte o principal agente biolgico anti-LT atual-mente em uso e atua inibindo a ativao de LT dependente da coestimulao a partir de clulas apresentadoras de antgeno. O abatacepte uma protena solvel de fuso que consiste no domnio extracelular do CTLA-4 (cytotoxic-T lymphocyte-associated-antigen 4) ligada poro Fc da IgG1 humana. O abatacepte inibe a ativao do LT se ligando s molculas CD80 e CD86 de clulas apresentadoras de antgenos, bloqueando a interao com a molcula de CD28 dos LT. Como o CTLA-4 tem afinidade para CD80 e CD86 muito superior do CD28, ele previne a ligao de CD80/86 a este ltimo, impedindo assim a deflagrao do segundo sinal, fundamental para a ativao do LT. O abatacepte foi amplamente estudado na AR e tem eficcia comprovada em diversos ensaios clnicos.43,63 Alguns estudos esto em andamento para avaliar a eficcia do abatacepte no LES, em vasculites associadas ao ANCA, arterite de clulas gigantes, arterite de Takayasu, na esclerose sistmica e na EA.64

O belatacepte uma molcula semelhante ao abatacepte que apresenta afinidade dez vezes maior para a interao com as molculas CD80 e CD86 em relao a este. Alguns estudos em pacientes submetidos a transplante renal tm de-monstrado eficcia semelhante da ciclosporina para evitar a rejeio aguda e superior a esta para evitar a nefropatia crnica ps-transplante.65

Os agentes ipilimumabe e o tremelimumabe so anticorpos monoclonais anti-CTLA-4 que tm o objetivo de aumentar a ativao de LT e de melhorar a imunidade contra o cncer.

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Esses agentes j foram avaliados em pacientes com melano-ma e em neoplasia de prstata, pulmo e de bexiga, alm do carcinoma hepatocelular.66

O alefacepte outro agente biolgico que inibe a interao entre clulas apresentadoras de antgeno e linfcitos T. Ele uma protena de fuso dimrica composta pela poro extra-celular da LFA-3 (leukocyte function antigen-3) e a poro Fc da IgG1. O alefacepte se liga molcula do CD2 presente na superfcie do LT e inibe a interao da LFA-3 com essa molcula, bloqueando a ativao de LT. Esse agente tem sido utilizado com sucesso no tratamento da psorase em pacientes com leses crnicas e indicao de terapia sistmica ou de fototerapia.67

O efalizumabe um anticorpo monoclonal contra a LFA-1 (leukocyte functional antigen 1) que uma molcula de adeso presente no linfcito T e que se liga ICAM-1, permitindo a migrao do linfcito T ativado da corrente sangunea para os tecidos. O efalizumabe atualmente indicado no tratamento da psorase, mas foi retirado do mercado americano devido ao ris-co aumentado de leucoencefalopatia multifocal progressiva.67

Natalizumabe um anticorpo monoclonal anti-integrina a4b1, molcula encontrada na superfcie de leuccitos, exceto de neutrfilos. O natalizumabe bloqueia a integrao entre a integrina a4b1 e a molcula de adeso VCAM-1. Esse agente biolgico foi estudado no tratamento da esclerose mltipla68 e na DC,69 porm casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva sinalizam cautela para sua introduo na prtica clnica diria.68

Anticorpos anti-CD40L foram desenvolvidos com o ob-jetivo de se inibir a estimulao de linfcitos T pelas clulas apresentadoras de antgeno e de linfcitos B pelos linfcitos T. Dois anticorpos monoclonais anti-CD40L foram estudados em pacientes com LES. O anticorpo Hu5c9 foi estudado em pacientes com nefrite lpica e apresentou bons resultados, mas o estudo foi suspenso devido ocorrncia de eventos tromboemblicos. O outro anticorpo anti-CD40L (IDEC 131) tambm foi estudado em pacientes com nefrite lpica, mas no demonstrou benefcios.70

A terapia anti-LT pode ser dividida em depleo e em mo-dulao de sua funo. Diferentes agentes biolgicos foram desenvolvidos para depleo de linfcitos T. O primeiro foi o anticorpo monoclonal anti-CD7, mas a falta de eficcia clnica dos anticorpos murino e quimrico em pacientes com AR fez com que estudos subsequentes fossem abandonados. CD5 plus um conjugado imune composto por um anticorpo monoclonal murino anti-CD5 e a cadeia A da toxina ricina. Embora estudos abertos tenham demonstrado resultados promissores, um ensaio clnico controlado e randomizado no demonstrou benefcios

na AR. Outro anticorpo monoclonal murino testado na AR foi o anti-CD4 (cM-T412), mas estudos clnicos com este anticorpo no demonstraram benefcios.28

Quatro anticorpos monoclonais anti-CD4 no depletores de linfcitos T, ou seja, moduladores de sua funo foram desenvolvidos. Os compostos 4162W94 e IDEC-CE9.1/SB-210396 foram os primeiros a serem investigados, mas suas pesquisas foram suspensas devido aos eventos adversos. Pesquisas com os compostos no depletores de linfcitos T Humax-CD4/HM6G IgG1 anti-CD4 e o anti-CD4 Mab OKT4-cdr4a esto em andamento. Em modelos experimentais de transplan-te, o uso combinado de anticorpo no depletor anti-CD4 YTS177 e anti-CD8 YTS105 vem sendo estudado com bons resultados.28

O visilizumabe um anticorpo monoclonal anti-CD3 huma-nizado que induz a apoptose de LT ativados e diversos estudos demonstraram segurana e eficcia na preveno da doena do enxerto versus hospedeiro (GVHD)71 e no tratamento da doena inflamatria intestinal.69 O muronomabe (OKT3) outro anticorpo anti-CD3 utilizado em pacientes tranplantados para a preveno de rejeio de transplante.72

O receptor da interleucina-2 (IL-2) em linfcitos T ativados (CD25) tambm foi alvo teraputico em alguns estudos. O IL2-DAB (IL-2 recombinate humana conjugada cadeia alfa da toxina difitrica) apresentou bons resultados em estudo que avaliou pacientes com AR, mas houve alta frequncia de ele-vao de enzimas hepticas.1 O basiliximabe e o daclizumabe so anticorpos monoclonais antireceptor da IL-2 em linfcitos T ativados que vm sendo utilizados principalmente para evitar a rejeio em pacientes transplantados.73,74

O alemtuzumabe um anticorpo monoclonal anti-CD52, que uma molcula de superfcie presente em linfcitos ma-duros e moncitos. O alemtuzumabe vem sendo utilizado em leucemia linfoctica crnica e em linfoma cutneo de clulas T.74 Estudos recentes tm demonstrado algum benefcio no tratamento da esclerose mltipla.74

Terapia biolgica antilinfcito B

Os LB tm importante papel na patogenia de diversas doenas autoimunes, o que tem estimulado a investigao de agentes biolgicos que atuem em alvos teraputicos nessas clulas, levando depleo ou ao bloqueio de sua ao. Atualmente, os principais alvos teraputicos em LB so suas molculas de superfcie (ex: CD20 e CD22), a citocina BLyS (B lymphocyte stimulator) e APRIL (a proliferating inducing ligand), alm de seu receptor solvel (TACI transmembrane activator and CAML interactor).77

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O rituximabe o principal medicamento desenvolvido e estudado como terapia anti-LB. Ele um anticorpo mono-clonal quimrico anti-CD20. A molcula CD20 encontrada na superfcie apenas de LB maduros e de clulas pr-B, no sendo encontrada em clulas tronco e nem em plasmcitos. O uso do rituximabe leva depleo seletiva de LB (CD20+) por at 6 meses, havendo recuperao dos nveis normais em 9-12 meses.77,78 Trs mecanismos principais so responsveis pela depleo de LB induzida pelo rituximabe:78

Citotoxidade celular mediada por anticorpo: clulas NK, macrfagos e moncitos se ligam ao complexo formado pelo rituximabe e pelo CD20 na superfcie celular atravs de seus receptores Fcg, produzindo a citlise do LB.

Citotoxidade dependente do complemento: o complexo rituximabe-CD20 se liga ao C1q e ativa a cascata do complemento pela via clssica, o que leva lise do LB pelo complexo de ataque de membrana.

Induo da apoptose de LB CD20+

Em 1997, o rituximabe foi aprovado para o tratamento do linfoma no Hodgkin de clulas B, folicular e de baixo grau, refratrio e com recidivas. Aps a aprovao para uso no linfoma, o rituximabe foi utilizado em outros tipos de linfoma, em doenas de linfcitos B (macroglobuline-mia de Wldenstrom e mieloma mltiplo) e na doena de Castleman.77 O rituximabe tem seu uso aprovado para o tratamento da artrite reumatoide em pacientes que falharam ao uso de anti-TNFa. No LES, o rituximabe foi estudado em diversas sries de casos e tem apresentado resultados variados no controle de diversas manifestaes da doena, principalmente na nefrite e no envolvimento neurolgico refratrios. Curiosamente, os ensaios clnicos controlados no conseguiram evidenciar eficcia em pacientes com nefrite e em pacientes com outras manifestaes do LES.79 Na sn-drome de Sjgren, o rituximabe foi avaliado em dois ensaios clnicos com resultados pouco significativos em relao melhora da fadiga e da xerostomia/xeroftalmia.80 Em vascu-lites sistmicas, o rituximabe foi avaliado principalmente em pacientes com granulomatose de Wegener e poliangite mi-croscpica em dois ensaios clnicos que demonstraram a no inferioridade dele em relao ciclofosfamida no tratamento de induo.81,82 Outras doenas autoimunes como a prpura trombocitopnica imunolgica, a crioglobulinemia mista do tipo II e miopatias inflamatrias apresentam resultados promissores em sries de casos e so perspectivas futuras de benefcio com o uso do rituximabe.78

O ocrelizumabe o anticorpo monoclonal anti-CD20 de segunda gerao, humanizado e que tem a mesma especi-ficidade do rituximabe.77 Ensaios clnicos fase III esto em andamento para avaliar sua eficcia em pacientes com linfoma no Hodgkin, mas estudos que avaliaram esse agente na AR e no LES foram suspensos por falta de eficcia. Na esclerose mltipla, planeja-se realizar estudo fase II para casos que apresentam reativao e remisso.83

O ofatumumabe e o veltuzumabe so anticorpos mono-clonais anti-CD20 que atuam inibindo a ativao de linfcitos B.77 Encontram-se em estudos fase III para leucemia linfoctica crnica e linfoma no Hodgkin. Na AR, o ofatumumabe vem sendo avaliado em pacientes com resposta inadequada ao metotrexate e ao anti-TNFa em estudos fase II.84

O epratuzumabe um anticorpo monoclonal humanizado anti-CD22. O CD22 uma glicoprotena de superfcie restrita ao linfcito B que regula sua ativao e a interao com os linfcitos T. O CD22 encontrado no citoplasma de linfcitos pr e pr B, mas migra para a superfcie do linfcito B maduro e desaparece quando este se diferencia em plasmcito.77 O epratuzumabe vem sendo estudado no linfoma no Hodgkin em recidiva ou refratrio ao tratamento convencional, incluindo rituximabe; tambm vem sendo estudado no LES, na sndrome de Sjgren e na AR.85 Resultados preliminares tem demons-trado boa tolerabilidade e eficcia deste agente biolgico.86

O belimumabe (LymphoStat-B) um anticorpo monoclonal totalmente humano que reconhece especificamente e inibe a atividade biolgica do BLyS (tambm conhecido como BAFF), que uma molcula da superfamlia TNF e atua na sobrevida, maturao e na ativao do linfcito B. Diversas clulas (monci-tos, macrfagos, clulas estromais da medula ssea, sinovicitos e astrcitos) produzem o BLyS principalmente sob o estmulo do interferon g. Apesar do uso do belimumabe se associar di-minuio do nmero de linfcitos B circulantes, ele age apenas sobre o BLyS solvel e no induz citotoxidade.77,87 Estudos fase II com o uso de belimumabe esto em andamento em pacientes com LES e AR.88 No LES, o belimumabe foi bem tolerado, mas no foi observada diferena significativa quanto ao placebo em relao atividade da doena ou ao nmero de reativaes.89

O atacicepte (TACI-Ig) uma protena de fuso recom-binante que simula o receptor solvel (TACI) e bloqueia a ao de BLyS e de APRIL. Esse medicamento foi avaliado em estudo fase I no LES e foi observada boa segurana em diferentes doses aplicadas.90 Estudos fase II em pacientes com LES e AR esto em fase de recrutamento de pacientes. O ata-cicepte tambm vem sendo avaliado em estudo com pacientes com esclerose mltipla, leucemia linfoctica crnica, mieloma mltiplo e linfoma no Hodgkin.91

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