Aspecto citológico do aspirado de medula óssea da síndrome...

Aspecto citológico do aspirado de medula óssea da síndrome hemofagocítica: presença de macrófagos com precursores eritroides e plaquetas em seu citoplasma.

Outubro / Novembro / Dezembro de 2011 • Ano IV • Número 18

02 RIP Steve JobsEDITORIAL

Mudanças globais no câncer de mama03 PREVENÇÃO E DETECÇÃO

PRECOCE

oPeriódic

Doenças genéticas e o risco de câncer18 ANALISANDO OS NÚMEROS

DOS ARTIGOS

20 RADARLinfoma de Hodgkin e sua associação com o vírus Epstein-Barr

22 CASO CLíNICONeoplasias de células germinativas do mediastino – caso clínico e revisão de literatura

17 DESTAQUESII Congresso Brasileiro de Nutrição Oncológica do INCaV Fórum Nacional do Consenso de Nutrição OncológicaV Jornada Internacional de Nutrição Oncológica

Juliana Serafim da SilveiraRECIST: o que o oncologista deve saber

04 CONVIDADO DO MÊS

06 ATUALIZAÇÕES Gastrointestinal• Bevacizumab in combination with chemotherapy

as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study

• Long-term risk of colorectal cancer after negative colonoscopy

Cabeça e Pescoço• Eight-signature classifier for prediction of

nasopharnyngeal carcinoma survival• Concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant

chemotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a phase III multicentre randomised controlled trial

Hematologia• Chemoimmunotherapy with O-FC in previously

untreated patients with chronic lymphocytic leukemia• Risk factors for the development of secondary

malignancy after high-dose chemotherapy and autograft, with or without rituximab: a 20-year retrospective follow-up study in patients with lymphoma

Radioterapia• Prostate brachytherapy and second primary cancer

risk: a competitive risk analysisGinecologia• Phase III trial of induction gemcitabine or paclitaxel

plus carboplatin followed by paclitaxel consolidation in ovarian cancer

Tórax• Effect of crizotinib on overall survival in patients with

advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis

• Recent advances in lung cancer: summary of presentations from the 47th annual meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2011

Mama• Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer

21 SEÇÃO MULTIDISCIPLINAR NUTRIÇÃODietoterapia na caquexia do câncer

Periódico Científico • Instituto COI • Outubro / Novembro / Dezembro de 2011 • Ano IV • Número 18

Steve deixou muitas frases de efeito. Dentre elas, seleciono a que representa sua vontade de per-tence à vanguarda tecnológica: “Eu sempre quis possuir e controlar a tecnologia de ponta em tudo que fazemos.” Infelizmente, a falta de novas tec-nologias em saúde o levou.Apesar dos grandes avanços com a incorporação das drogas de alvo molecular, diversos tumores continuam órfãos de novas estratégias. Algumas tentativas de incorporação das drogas de alvo mo-lecular foram inúteis em alguns tumores, como no adenocarcinoma de pâncreas. De fato, a necessi-dade de estudos randomizados, multicêntricos e de fase III, acabam dificultando a avaliação de no-vas drogas nesses raros tumores. Se as inovações em saúde crescessem na velocidade da informáti-ca, possivelmente já teríamos melhores benefícios na luta contra o câncer.

Steve Jobs morreu em 5 de outubro de 2011. Ele se tornou notável no setor da informática e comuni-cação como um grande inventor. Dentre seus pro-dutos, destacam-se o Macintosh, o iPhone, o iPod e o iPad. Não é à toa que é conhecido como iGenius.No site da Apple, empresa da qual foi fundador e CEO, uma homenagem descreve o que esse ho-mem representou para a humanidade: “A Apple perdeu um gênio visionário e criativo, e o mundo perdeu um ser humano incrível. Aqueles que ti-veram o prazer de conhecer e trabalhar com Steve perderam um amigo querido e um mentor inspi-rador. Steve deixa para trás uma companhia que somente ele pôde erguer, e seu espírito será para sempre a essência da Apple.”De fato perdemos um gênio, raro em nosso mun-do. Raro também foi o tumor que o levou. O tu-mor neuroendócrino de pâncreas corresponde a cerca de 5% de todos os tumores de pâncreas. Steve descobriu seu câncer em 2004, período em que poucas opções terapêuticas eram conheci-das. Chegou a realizar um transplante hepático, porém a doença foi consumindo-o lentamente ao longo dos anos.O mestre da inovação não conseguiu presenciar a aprovação pelo FDA de novas tecnologias contra a sua doença, como as drogas de alvo molecular. Essas drogas, conhecidas dessa forma, atuam em vias de sinalização tumoral, em alvos específicos que se relacionam à sobrevivência tumoral.

EDITORIALFERNANDO METON

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Diretor do ICOI – Instituto COIGerente de Educação e Pesquisa da COI – Clínicas Oncológicas IntegradasMédico Oncologista da Coordenação de Pesquisa Clínica do INCAMestre em Clínica Médica pela UFRJ

RIP Steve Jobs

Tabela 2: esTudos prospecTivos com quimioTerapia em Tumor neuroendócrino avançado de pâncreas.

Tabela 1: esTudos randomizados com Terapia biológica em Tumor neuroendócrino de pâncreas.

REGIME PACIENTES TAxA dE RESPoSTA (%) SlP SG (MESES) REfERêNCIAS

ClorozotoCina 33 30 17 18,0 Moertel et al. 1992

fluoRouRACIl + ESTREPTozoCINA

33 45 14 16,8 Moertel et al. 1992

DoxorrubiCina + estreptozoCina

36 69 18 26,4 Moertel et al. 1992

dTIC 50 34 NR 19,3 RAMANAThAN ET Al. 2001

teMozolaMiDa + taliDoMiDa

11 45 nr nr KulKe et al. 2006

TEMozolAMIdA + BEvACIzuMABE

17 24 8,6 NR KulKe et al. 2006

teMozolaMiDa + everoliMus

24 35 nr nr KulKe et al. 2006

REGIMEN

(ToTAl)TAxA dE

RESPoSTASlP

(MESES)P vAloR REfERêNCIAS

SuNITINIBE (37,5mg via oral

1x ao dia)PlACEBo

(+ best supportive care)

171

9%

0%

11,4

5,50,0001

RAyMoNd ET Al. 2011

EvERolIMuS (10mg via oral 1x

ao dia)

PlACEBo (+ best

supportive care)

410

5%

2%

11

4,6< 0,001

Yao et al. 1992

Abreviações: SLP, sobrevida livre de progressão; SG, sobrevida global; NR, não reportado.

Abreviações: SLP, sobrevida livre de progressão.


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03

PREVENÇÃO E DETECÇÃO PRECOCERONALDO SILVA Médico Responsável pela Área de Prevenção e Detecção Precoce da COI

Mestre e Doutorando em Saúde Pública pela ENSP/FIOCRUZEspecialista em Oncologia Clínica pelo INCAEspecialista em Gestão de Sistemas e Serviços de Saúde pela ENSP/FIOCRUZ

parte dos países em desenvolvimento apresentou reduções no percentual de casos de câncer entre mulheres em idade reprodutiva entre 1980 e 2010. Em relação às mortes por câncer de mama em idade reprodutiva houve incremento percentual no período, porém menor do que na faixa acima de 50 anos. Dois outros fatos chamaram a atenção. Em ne-nhum momento foram apresentadas taxas de in-cidência e mortalidade padronizadas de cada país (ideais para análises comparativas) e também não foi apresentada a distribuição percentual da po-pulação feminina de cada país em 1980 e 2010. Isto influencia na análise da distribuição percen-tual dos casos e mortes entre mulheres abaixo e acima de 50 anos. É sabido que quanto maior a proporção de mu-lheres em idade reprodutiva em um país, maior a proporção de casos de câncer de mama nesta faixa etária. Isto se explica pelo maior número de mu-lheres ”sob risco” nesta faixa em comparação com o total de mulheres “sob risco”. Muitos países da África e da Ásia ainda apresentam grande parte de sua população feminina em idade reprodutiva, ao contrário dos países desenvolvidos e de gran-de parte dos países da América Latina. Quando se analisam as taxas de incidência e mortalidade do câncer de mama no mundo, independente de se tratar de país desenvolvido ou em desenvolvi-mento, as taxas são sempre menores entre a popu-lação feminina em idade reprodutiva. Uma análise criteriosa de dados epidemiológi-cos é fundamental para a implantação de polí-ticas públicas efetivas. Recomendo a leitura do artigo e do relatório, com possibilidade de con-clusões próprias.

Em setembro, foi publicado na revista The Lancet um artigo sobre a situação do câncer de mama e de colo do útero em 187 países entre 1980 e 2010. Este trabalho, consequência do relatório produzi-do pelo Institute for Health Metrics and Evaluation (EUA), pelos mesmos autores, e financiado pela organização não governamental Susan G. Komen for The Cure, foi divulgado pela imprensa nacional e proporcionou alguns comentários interessantes. Em relação ao câncer de mama, para alguns co-mentaristas, tanto o artigo quanto o relatório des-tacam o aumento do número de casos e mortes, principalmente nos países em desenvolvimento e entre a população em idade reprodutiva (de 15 a 49 anos). Em relação ao número de casos novos de câncer de mama no mundo, os autores apresen-tam dados de aumento anual de 3,1% no período. Em relação à mortalidade, o aumento anual foi de 1,8%. Nos países em desenvolvimento, a taxa de crescimento anual foi de 4,4% e a de mortes foi de 2,7%. Em 1980, 65% dos casos de câncer de mama ocorriam nos países desenvolvidos, enquanto em 2010, este percentual caiu para 49%. Em relação aos casos de câncer de mama em idade reproduti-va, o relatório salienta que em 2010 existiam o do-bro de mulheres com câncer de mama com menos de 50 anos nos países em desenvolvimento em re-lação aos países desenvolvidos (23% vs 10%). O relatório aponta que, ao contrário dos países desenvolvidos, onde as mortes por câncer de mama entre as mulheres em idade reprodutiva permanecem virtualmente inalteradas, nos países em desenvolvimento ocorreu um aumento anual de 2,2% no período. Uma das conclusões do rela-tório é que o câncer de mama em países de baixa renda é uma das principais causas de morte entre as mulheres em idade reprodutiva, e essa situação está piorando. Analisando os dados do relatório, identifiquei que o percentual de casos de câncer de mama entre mulheres em idade reprodutiva nos países em desenvolvimento manteve-se em 44% entre 1980 e 2010. Entretanto, se analisarmos as tabelas de incidência e mortalidade veremos que grande

PREVENÇÃO E DETECÇÃO PRECOCE

Mudanças globais no câncer de mama

REFERÊNCIA BIBLIOGRáFICA

1. Forouzanfar MH, Foreman KJ, Delossantos AM et al. Breast and cervical cancer in 187 countries between 1980 and 2010: a systematic analysis. Lancet. 2011;(11):61351-2.

2. The Institute for Health Metrics and Evaluation. The Challenge Ahead: progress and setbacks in breast and cervical cancer. Seattle, WA: IHME, 2011.

Médico Responsável pela Área de Prevenção e Detecção Precoce da COIMestre e Doutorando em Saúde Pública pela ENSP/FIOCRUZEspecialista em Oncologia Clínica pelo INCAEspecialista em Gestão de Sistemas e Serviços de Saúde pela ENSP/FIOCRUZ

RONALDO SILVA


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CONVIDADO DO MÊSJULIANA SERAFIM DA SILVEIRA

RECIST: o que o oncologista deve saber

Médica Radiologista do Serviço de Pesquisa Clinica do INCAMédica Radiologista do Hospital Pró-cardíacoDiplomada em Radiologia Oncológica pela Université Pierre et Marie Curie, Paris – França

Os métodos de imagem representam uma impor-tante ferramenta na decisão sobre a continuação ou interrupção de um determinado tratamento em pacientes com câncer. Os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (Response Criteria Evaluation in Solid Tumors – RECIST 1.0) foram pu-blicados em 2000 a fim de uniformizar a avaliação de resposta objetiva a tratamentos oncológicos e permitir a comparação entre estudos clínicos realizados por diferentes grupos de investigadores em todo o mundo. Esses critérios resultaram da simplificação e melhoria dos critérios WHO, pu-blicados em 1979, incorporando os avanços tec-nológicos dos métodos de imagem e utilizando a medida unidimensional das lesões em detrimen-to de medidas bidimensionais. Desde então esse modelo de avaliação vem sendo utilizado não só para o acompanhamento de pacientes que partici-pam de protocolos de pesquisa, mas também na prática clínica diária. Os critérios RECIST se baseiam na avaliação mor-fológica de lesões alvo e não alvo e no apareci-mento ou não de novas lesões no exame pré-tra-tamento (exame basal) e nos exames de controle. De acordo com os critérios RECIST, as lesões alvo são, por definição, lesões mensuráveis, ou seja, medem 10mm ou mais em seu maior eixo, em exames realizados em tomógrafos helicoidais / multidetectores ou na ressonância magnética. As lesões não alvo são compostas pelas lesões men-suráveis não escolhidas como alvo e pelas lesões não mensuráveis: lesões menores que 10mm, der-rame pleural ou pericárdico, ascite, linfangite, en-tre outros. A fim de resolver uma série de questões práticas deixadas em aberto pela versão 1.0 e após a coleta e simulação de dados de mais de 6.500 pacientes em conjunto com uma vasta revisão de literatu-ra, a versão 1.1 do RECIST foi publicada em 2009. Entre as modificações implementadas pela versão 1.1, o número de lesões alvo foi reduzido de 10 para 5 no total e de 5 para 2 por órgão, com me-lhor especificação dos critérios de avaliação de linfonodos. Na nova classificação, a progressão

de doença exige aumento absoluto maior ou igual a 5mm na soma das lesões alvo, adicionalmente aos 20% de aumento já estabelecidos previamen-te. Ademais, a confirmação de resposta não é mais necessária em estudos clínicos randomizados, e o uso do FDG-PET foi incorporado como método de avaliação de resposta completa ou progressão de doença em casos selecionados (tabela). Ambas as versões do RECIST preconizam a utili-zação de mesma técnica entre os exames basais e controles, incluindo parâmetros de irradiação, es-pessura de corte, volume de contraste e tempo de aquisição. A confecção de um laudo sistematiza-do e a necessidade de comparação entre imagens de diferentes datas torna necessária a disponibi-lidade dos exames prévios. Estes devem ser ar-mazenados preferencialmente em sistemas como o Picture Archiving and Communication Systems (PACS), que permitem registrar imagens-chave com o plano de corte e a medida das lesões alvo ao longo do acompanhamento. Em protocolos de pesquisa, esses objetivos são mais facilmente atingidos uma vez que os pacientes são acompa-nhados em uma única instituição, os exames são realizados nos mesmos aparelhos e todo o histó-rico encontra-se disponível. É importante salientar que as informações clínicas são fundamentais para o médico radiologista na hora da comparação entre os exames. A data de início e a linha de tratamento devem constar no pedido médico, o que permite a correta compara-ção do exame de controle com o exame de base ou do nadir (momento no qual o volume de doença foi o menor durante aquela linha de tratamento). A troca de linha de quimioterapia implica na rea-lização de um novo estudo e laudo de base, sem o qual corre-se o risco de comparar exames de di-ferentes fases de tratamento, anulando a resposta global obtida.Muitas evidências científicas e práticas apontam limitações na utilização dos critérios RECIST em determinados tumores, como sarcomas, hepa-tocarcinoma, mesotelioma e tumores estromais gastrointestinais (GIST), nos quais o tamanho


tumoral pode não refletir o real benefício do tra-tamento. Um exemplo digno de nota foi o apa-recimento de critérios mais sensíveis publicados por Choi et al., que utilizam a densidade aliada ao tamanho das lesões para a avaliação de GIST sob tratamento com inibidores de tirosina cinase. Além disso, novas perspectivas preveem a incor-poração de critérios de resposta com base em mé-todos funcionais de imagem, tais como perfusão, difusão, espectroscopia e avaliação metabólica com glicose marcada em tomografias por emissão

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REFERÊNCIAS BIBLIOGRáFICAS

1. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauser EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst. 2000;92(3):205–216.

2. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (Version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228–247.

3. Wahl RL, Jacene H, Kasamin Y, et al. Form RECIST to PERCIST: Evolving consideration for PET response criteria in solid tumours. J Nucl Med. 2009;50(1): 122–150.

4. Benjamin RS, Choi H, Macapinlac A, et al. We should desist using RECIST, at least in GIST. J Clin Oncol. 2007;25:1760–1764.5. Fournier LS, Cuenod CA, Clément O, Siauve N, Frija G. Imaging of response to treatment in oncology. J Radiol. 2007;88:829–843.

de pósitrons (FDG-PET). A imagem funcional se baseia nas características fisiológicas ou molecula-res do tecido tumoral, cujas mudanças podem ser indicadores mais precoces do sucesso ou fracasso do tratamento, principalmente no contexto das terapias alvo dirigidas. Essas promissoras moda-lidades de imagem podem acrescentar informa-ções ou suplantar os critérios atualmente estabe-lecidos, sendo necessária sua rigorosa validação por meio de ensaios clínicos para que finalmente a versão 2.0 do RECIST seja delineada.

RECIST 1.0 RECIST 1.1

RC Desaparecimento das lesões Critério mantido

RPRedução ≥ 30% da SLa em relação ao

exame basal, estabilidade das lesões não alvo e ausência de novas lesões

Critério mantido

dE

ausência de redução ≥30% ou de aumento ≥20% da SLa em relação ao nadir, estabilidade das lesões não alvo

e ausência de novas lesões

Critério mantido

Pdaumento ≥20% da SLa em relação ao nadir, progressão inequívoca de lesões não alvo ou

aparecimento de nova lesão

aumento ≥20% da SLa e aumento absoluto ≥ 5mm na SLa em relação ao nadir.

Restante mantido.

Confirmação de RC ou RP Necessária após 4 semanas Desnecessária em estudos randomizados

N° de lesões alvo Máximo de 10 lesões no total, 5 lesões por órgão Máximo de 5 lesões no total, 2 lesões por órgão

Tamanho de lesões alvo ≥10mm em TC/RM ou ≥20mm em métodos convencionais

≥10mm em TC/RM ou clinicamente; ≥ 15mm se linfonodos e ≥20mm em radiografias

Medida de linfonodos Metodologia não especificadaMedir o menor eixo. Se ≥15mm: elegível como lesão alvo, Se ≥10mm e <15mm: não alvo e

<10mm: normais

fdG-PET Indisponível Pode contribuir para confirmar RC ou PD

Tabela: diferenças e semelhanças enTre o recisT 1.0 e 1.1.

Abreviações : SLA, Soma das lesões alvo; TC, tomografia computadorizada; RM, ressonância magnética.


Introdução

A ação do bevacizumabe nos casos de câncer gástrico foi avaliada em um estudo de fase III conhe-cido com AVAGAST. Foi avaliado se a associação de bevacizumabe ao protocolo com cisplatina (80 mg/m2) no dia 1, e capecitabina (1000mg/m2, duas vezes ao dia) por 14 dias, em ciclos de 21 dias, melhorariam os desfechos clínicos.

ATUALIZAÇÕES

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FERNANDO METONANA PAULA VICTORINO

[email protected]

J Clin oncol. 2011;29(30):3968-3976. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III studyOhtsu A, Shah MA, Van Cutsem E, Rha SY, Sawaki A, Park SR, Lim HY, Yamada Y, Wu J, Langer B, Starnawski M, Kang YK

* Fig

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figuras: sobrevida global (a) e sobrevida livre de progressão (b) na população por inTenção de TraTamenTo.

Apesar do estudo AVAGAST não ter alcançado o objetivo primário, que era o benefício em sobrevida global, os desfechos intermediários – como sobrevida livre de progressão e aumento de taxa de resposta – apresentaram benefício estatisticamente significativo.

resultados

Dos 774 paciente incluídos para análise por inten-ção de tratamento, a sobrevida global mediana foi de 12,1 meses para o grupo tratado com beva-cizumabe, e de 10,1 meses no grupo tratado sem

bevacizumabe (HR= 0,87; IC 95%:0,73-1,03; P=0,1). A sobrevida livre de pro-gressão e a taxa de respos-ta apresentaram diferen- ças estatisticamente signi-ficativas entre os dois gru-pos, favorecendo a incor-poração de bevacizumabe. Na análise pré-planejada por regiões, os pacientes da Ásia e da Europa per-maneceram sem apresen-tar benefício do ponto de vista de aumento em so-brevida global, porém os pacientes da pan-américa apresentaram esse benefí-

cio (11,5 vs 6,8 meses; HR=0,63; IC 95%:0,43-0,94). A incorporação do bevacizumabe ao esquema de platina e fluoropirimidina não acrescentou toxi-cidades consideráveis.

ComentárIos

Apesar do estudo AVAGAST não ter alcançado o objetivo primário, que era o benefício em sobrevi-da global, os desfechos intermediários – como so-brevida livre de progressão e aumento de taxa de resposta – apresentaram benefício estatisticamen-te significativo. Novos estudos serão necessários, focados na população das Américas, para se con-

firmar o benefício para essa população. O mais importante a ser avaliado é se o fato de não se ter acesso a linhas subsequentes poderia ter impac-to na diferença entre os grupos. Como sabemos, os pacientes europeus e asiáticos possuem mais acessos a linhas subsequentes do que os pacientes da América Latina.

(A)

(B)

HR= 0,87(IC 95%: 0,73-1,03)P= 0,1

Tempo desde o início do estudo (meses)

Tempo desde o início do estudo (meses)

HR=0,80(IC 95%: 0,68-0,93)P=0,004

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Fluoropirimidina-cisplatina + placeboFluoropirimidina-cisplatina + bevacizumabe

Fluoropirimidina-cisplatina + placeboFluoropirimidina-cisplatina + bevacizumabe

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co semelhante ao grupo que nunca fumou, porém que nunca realizou colonoscopia.Dentre o grupo com história familiar de câncer colorretal, o benefício de redução de risco foi ob-servado no grupo que apresentou resultado de colonoscopia negativa, quando comparada ao grupo que não realizou co-lonoscopia, nos primeiros 4 anos. Após 5 anos do resul-tado negativo, esse subgrupo passa a apresentar uma redu-ção de risco, porém sem dife-rença estatística do grupo que não realizou colonoscopia.ComentárIos

Esse estudo traz informações que já eram aplicadas cons-tantemente na prática médica, como a importância da colo-noscopia na redução de risco de câncer colorretal. Essa re-dução se deve principalmente à identificação de lesões pré--malignas e sua excisão pelo método endoscópico. A gran-de dúvida é sobre a orientação dos intervalos para a realização de colonoscopias seriadas. A recomen-dação clássica é de que deve-se oferecer o método a cada 5 a 10 anos, porém, com situações especiais, principalmente em pacientes com lesões pré-ma-lignas identificadas ou com forte história familiar. Neste estudo de caso controle, o benefício da co-lonoscopia se estende após 10 anos, provavelmen-te até por mais tempo, como 20 anos, desde que se tenha um teste negativo. Foram identificados grupos que, comparados aos que nunca fizeram colonoscopia, necessitam, provavelmente, de um intervalo menor para realização das colonoscopias, como o grupo de fumantes ou os que apresentam história familiar. Pelos dados apresentados, parece que um intervalo de 4 a 5 anos deva ser o período ideal para a repetição do exame.

Introdução

A realização de colonoscopia é uma ferramenta po-derosa e custo-efetiva para a redução da incidên-cia e da mortalidade do câncer colorretal. Apesar disso, existem poucas evidências para a definição do intervalo ideal para se realizar o procedimento na população geral e de alto risco. O objetivo desse estudo foi avaliar o risco de câncer colorretal de acordo com o tempo, desde a última colonoscopia negativa, na população global e de acordo com fatores como o sexo, tabagismo e história familiar de câncer colorretal, em um grande estudo de caso controle de base populacional.No total, 1945 pacientes com câncer colorretal e 2399 controles foram recrutados de 22 hospitais e em registros populacionais na Alemanha, de 2003 a 2007. Os dados de história prévia de colonosco-pia e as variáveis importantes foram obtidas por entrevista pessoal e pelos registros médicos.resultados

Comparado com pessoas que nunca realizaram colonoscopia, o grupo com colonoscopia prévia negativa apresentou uma importante redução do risco de câncer colorretal. Após ajuste pelos fatores de confundimento, como idade e sexo, a colonos-copia prévia negativa foi associada a uma grande redução do risco de câncer colorretal (odds ratio ajustado 0,19; IC 95%: 0,15-0,23), e o baixo risco persistiu, mesmo após 20 anos do teste negativo.Dentre o grupo de ex-fumantes, ou que nun-ca fumaram, o risco foi menor quando se com-parou os que apresentavam uma colonoscopia negativa de 10 anos ou mais em relação aos que nunca haviam realizado colonoscopia. Dentre os fumantes, o risco permaneceu baixo durante os primeiros 4 anos após uma colonoscopia negati-va. Porém, esse benefício se perdeu após 5 anos ou mais, quando comparado aos fumantes que nunca haviam feito colonoscopia. Em particular, o grupo de fumantes que apresentavam colonos-copia negativa há 10 anos ou mais possuíram ris-

J Clin oncol. 2011;29:3761-3767. Long-term risk of colorectal cancer after negative colonoscopy

Brenner H, Chang-Claude J, Seiler CM, Hoffmeister MFERNANDO METONANA PAULA VICTORINO

[email protected]

Foram identificados grupos que, comparados

aos que nunca fizeram colonoscopia,

necessitam, provavelmente, de um intervalo

menor para realização das colonoscopias,

como o grupo de fumantes ou os

que apresentam história familiar.


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desenho do estudo

Este é um estudo conduzido em centros da China, de Hong Kong e Singapura, para analisar a expressão de 18 biomarcadores em carcinoma de nasofaringe (CNF), avaliados por imuno-histoquímica. Em segui-da, foram utilizadas máquinas de vetores de suporte (SVM) com o intuito de desenvolver uma classifi-cação prognóstica com base nos imunomarcadores (classificação NPC-SVM). O método foi inicialmente testado em tumores de 209 pacientes (coorte de treinamento) e posteriormente validado em uma coorte independente, que incluiu 1059 pacientes. Os dados clínicos foram obtidos retrospectivamente, e a clas-sificação prognóstica foi correlacionada à sobrevida doença-específica (SDE).

LUIZ HENRIQUE ARAÚJO

J Clin oncol. 2011;29(34):4516-4525.Eight-signature classifier for prediction of nasopharnyngeal carcinoma survival

CABEÇA E PESCoÇ[email protected]

Wang HY, Sun BY, Zhu ZH, Chang ET, To KF, Hwang JS, Jiang H, Kam MK, Chen G, Cheah SL, Lee M, Liu ZW, Chen J, Zhang JX, Zhang HZ, He JH, Chen FL, Zhu XD, Huang MY, Liao DZ, Fu J, Shao Q, Cai MB, Du ZM, Yan LX, Hu CF, Ng HK, Wee JT, Qian CN, Liu Q, Ernberg I, Ye W, Adami HO, Chan AT, Zeng YX, Shao JY

figuras: curva de sobrevida doença-específica de pacienTes com câncer de nasofaringe de baixo e alTo risco, conforme definido pela classificação npc-svm, em pacienTes com esTágios precoces (a) e com esTágios avançados (b) da doença.

resultados

Com base na análise dos marcadores na coorte de treinamento, foram definidos um marcador clí-nico (sexo) e sete marcadores moleculares (EBV--LMP1, CD147, caveolina-1, p-P70S6K, MMP11, survivina e SPARC) como fatores críticos. A assi-natura molecular com base nestes oito marcadores (NPC-SVM) distinguiu grupos de baixo e alto ris-co, com SDE em 5 anos de 84% e 45% (P=0,001) na coorte de treinamento, e de 87% e 38% (P<0,001) na coorte de validação, respectivamente. Após estratificação por estágios clínicos, a assinatura manteve sua significância prognóstica tanto em coortes precoces (estágios I e II) quanto em coor-tes avançadas (estágios III e IV).ComentárIos

O CNF representa um grupo heterogêneo, com desfechos clínicos distintos. Atualmente, a ava-liação do prognóstico se baseia principalmente no sistema de estadiamento TNM, que utiliza dados de invasão tumoral, disseminação nodal e pre-sença de metástases. Entretanto, mesmo em cada estágio, ocorre uma variação significativa dos desfechos com o tratamento vigente, o que justi-

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(A) (B)

fica a busca por novos marcadores. A exemplo de outras doenças, como o câncer de pulmão, uma assinatura com base em marcadores moleculares parece ser o caminho para a melhor estratificação prognóstica, o que poderá implicar em aspectos terapêuticos em um futuro próximo. Em outras palavras, terapias mais agressivas parecem mais indicadas para pacientes com maior risco, ao pas-so que aqueles com melhor prognóstico podem ser poupados de terapias desnecessárias. No estudo aqui apresentado, os autores consegui-ram elegantemente definir uma assinatura com base em um marcador clínico e sete moleculares capaz de distinguir subgrupos com prognóstico distintos, independentemente do estágio tumoral. Como ponto forte, a assinatura molecular é rea-lizada por imuno-histoquímica, sendo facilmente acessível mesmo em países com maior limitação de recursos. Por outro lado, este estudo foi desen-volvido com base em dados clínicos retrospecti-vos, em poucos centros, provenientes de áreas en-dêmicas. Portanto, ainda que promissores, estes resultados devem ser agora validados por meio de estudos prospectivos, idealmente incluindo pacientes de áreas não endêmicas.

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Tempo (meses)


Grupo


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(%)

47,952,1

5 anos (%)

82,437,2


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lancet oncol. 2011;(11):70320-70325. Concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a phase III multicentre randomised controlled trial

LUIZ HENRIQUE ARAÚJO

CABEÇA E PESCoÇ[email protected]

Chen L, Hu CS, Chen XZ, Hu GQ, Cheng ZB, Sun Y, Li WX, Chen YY, Xie FY, Liang SB, Chen Y, Xu TT, Li B, Long GX, Wang SY, Zheng BM, Guo Y, Sun Y, Mao YP, Tang LL, Chen YM, Liu MZ, Ma J

desenho do estudo

Este é um ensaio clínico prospectivo, randomi-zado, de fase III, conduzido em centros chineses, entre 2006 e 2010. Foram incluídos pacientes com idade entre 18 e 70 anos, com diagnóstico de car-cinoma de nasofaringe (CNF) não queratinizante, em estágios III ou IV (exceto T3-4N0), sem trata-mento prévio com quimioterapia, radioterapia ou cirurgia do tumor primário ou pescoço. Os pacientes foram randomizados para receber qui-miorradioterapia (QT/RT) ou QT/RT seguida de quimioterapia de consolidação (QTc). A quimio-terapia concomitante à radioterapia consistiu em cisplatina endovenosa, na dose de 40 mg/m2 se-manal por até 7 ciclos, enquanto a QTc consistiu em cisplatina 80 mg/m2, seguida de fluorouracila 800 mg/m2 em infusão contínua por 5 dias, ambos endovenosos. A QTc foi realizada por até 3 ciclos, com intervalos de 4 semanas. O desfecho primário foi a sobrevida livre de falhas (SLF).resultados

Quinhentos e oito pacientes foram incluídos, sen-do a maioria homens com idade mediana de 44 a 46 anos. Aproximadamente 40% foram tratados com radioterapia de intensidade modulada (IMRT). Com tempo de seguimento mediano de 37 meses, a taxa de SLF e de sobrevida global em 2 anos foi de 84% e 92% no braço de QT/RT isolada e de 86% (P=0,13) e 94% (P=0,32) no braço de QTc, sem dife-figuras: sobrevida livre de falhas (a) e sobrevida global (b) de acordo com o TraTamenTo.

* Fig

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rença significativa. No braço de consolidação, 82% dos pacientes iniciaram o tratamento, dos quais 63% completaram os 3 ciclos previstos. Quarenta e dois por cento dos pacientes apresentaram even-tos adversos graus 3 e 4 durante a consolidação, principalmente neutropenia/leucopenia, mucosi-te, náuseas e vômitos.ComentárIos

Finalmente estamos diante de um estudo que ava-lia de fato o papel da quimioterapia de consolida-ção no tratamento do CNF. O benefício da adição de quimioterapia à radioterapia foi estabelecido em importantes estudos de fase III, como o clás-sico Intergroup 0099 (Al-Sarraf, 1998). Entretanto, benefício semelhante era encontrado em outros estudos que não incluíam a estratégia de consoli-dação, levantando o questionamento sobre sua ne-cessidade. O estudo aqui apresentado é negativo e, portanto, confirma a ausência de benefício da consolidação, que não mais deve ser encorajada. Por outro lado, outras estratégias parecem promis-soras neste contexto, no que se destaca a quimio-terapia de indução. A melhor tolerância, a elevada taxa de resposta e a possibilidade da incorporação de taxanos são os principais fatores positivos. Ade-mais, foi demonstrado ganho de sobrevida com esta estratégia em um estudo preliminar de fase II (Hui, 2009). Estudos de fase III estão em andamen-to e ajudarão a esclarecer essa nova questão.

Abreviações: CCRT, quimiorradioterapia isolada; CCRT + AC, quimiorradioterapia seguida de quimioterapia de consolidação.

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HR 0,74(IC 95%:0,49-1,10)P=0,13df=1

Nº em riscoCCRT +AC

CCRT

CCRT +AC

CCRT

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0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

HR 0,77(IC 95%:0,46-1,29)P=0,32df=1

Sobr

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obal

(%)

251 249 244 235 218 184 132 83 59 19 1257 255 248 241 227 191 136 84 51 23 2


Cancer Institute Working Group (NCI-WG), a res-posta completa foi atingida em 32% dos pacien-tes que receberam ofatumumabe na dose de 500 mg e em 50% daqueles que foram tratados com 1.000 mg. A taxa de resposta total foi de 77% e 73%, respectivamente.Por meio da análise de regressão univariada, o nível de beta-2 mi-croglobulina e o número de ciclos de O-FC foram significativamente correlacionados com as taxas de remissão completa, resposta total e sobrevida livre de progressão. Os eventos adversos graus 3 e 4 mais frequentemente relatados pelos investigadores foram neutrope-nia (48%), trombocitopenia (15%), anemia (13%) e infecção (8%).O esquema O-FC é eficaz e seguro nos pacientes com LLC que não tiveram tratamento prévio, in-clusive nos pacientes de alto risco.

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10

JULIANE MUSACCHIO

Blood. 2011;117(24):6450–6458. Chemoimmunotherapy with O-FC in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia

[email protected]

Wierda WG, Kipps TJ, Dürig J, Griskevicius L, Stilgenbauer S, Mayer J, Smolej L, Hess G, Griniute R, Hernandez-Ilizaliturri FJ, Padmanabhan S, Gorczyca M, Chang CN, Chan G, Gupta I, Nielsen TG, Russell CA

Introdução Este foi um estudo fase II, no qual foram avalia-das duas doses de ofatumumabe, um anticorpo monoclonal anti-CD20 totalmente humanizado, em combinação com fludarabina e ciclofosfami-da (O-FC) como tratamento de primeira linha nos pacientes com o diagnóstico de leucemia linfocíti-ca crônica (LLC).Os pacientes com LLC em atividade foram rando-mizados para tratamento com ofatumumabe na dose de 500 mg (n=31) ou 1.000 mg (n=30) no D1, combinado com fludarabina 25mg/m2 e ciclofosfa-mida 25 mg/m2 nos D2, D3 e D4 no primeiro ciclo e nos D1, D2 e D3 nos ciclos 2, 3, 4, 5 e 6, a cada 4 semanas, durante 6 ciclos. A primeira dose de ofa-tumumabe foi de 300 mg para ambos os grupos.resultados e ComentárIos

A idade mediana foi de 56 anos; 13% dos pacien-tes apresentavam a deleção do 17p; 64% tinham o nível sérico de beta-2 microglobulina maior que 3,5 mg/L. Com base no guideline do National

figuras a e b: sobrevida livre de progressão (slp) e sobrevida global (sg) de pacienTes com llc TraTados com o-fc (n=61). a slp foi definida como o Tempo enTre a randomização e a progressão de doença ou o óbiTo. a sg foi definida como o Tempo enTre a randomização aTé o óbiTo. o Tempo mediano de seguimenTo foi de 8 meses.

O esquema O-FC é eficaz e seguro nos

pacientes com LLC que não tiveram tratamento

prévio, inclusive nos pacientes de

alto risco.

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n=61 43 22 11 4 2 0

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Tempo desde a randomização (meses)

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SG

(%)

2 6 10 144 8 12 16 2018 22 24

Nº de pacientes que foram ao óbito =3

* Fig

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Introdução

A quimioterapia em altas doses seguida de transplante autólogo de medula óssea (QT-TMO) é eficaz nos pacientes com linfoma de alto risco, particularmente se combinado com rituximabe. Porém, há um risco de neoplasia secundária. Neste estudo, foram incluídos 1.024 pacientes com linfoma não-Hodgkin de células B, 234 pacientes com linfoma de Hodgkin e 89 pacientes com linfoma não-Hodgkin de células T que foram tratados com QT-TMO entre 1985 e 2005 em 11 centros do Gruppo Italiano Terapie Innovative Linfomi. A QT-TMO foi feita como tratamento de resgate em 707 pacientes (52%), e 655 pacientes (49%) receberam a QT-TMO modificada com citarabina em alta dose e duplo transplante. A QT-TMO associada ao rituximabe foi realizada em 523 pacientes (39%).resultados

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11

figura a: sobrevida global (sg) de 1.347 pacienTes que receberam quimioTerapia em alTas doses seguida de TransplanTe auTólogo de medula óssea (qT-Tmo) como primeira linha ou TraTamenTo de resgaTe. a sg foi de 63%, 56% e 51% em 5, 10 e 15 anos, respecTivamenTe. o Tempo mediano de seguimenTo foi de 7,05 anos (variação de 0,4 a 21,4 anos).

figura b: sobrevida global (sg) de 523 pacienTes com linfoma não-hodgkin de células b (lnh-b). a sg foi de 69%, 61% e 61% em 5, 10 e 15 anos para o grupo que recebeu riTuximabe (r+) e de 62%, 55% e 50% em 5, 10 e 15 anos para o grupo que não recebeu riTuximabe (r-).

J Clin oncol. 2010;29:814–824. Risk factors for the development of secondary malignancy after high-dose chemotherapy and autograft, with or without rituximab: a 20-year retrospective follow-up study in patients with lymphomaJULIANE MUSACCHIO

[email protected]

Tarella C, Passera R, Magni M, Benedetti F, Rossi A, Gueli A, Patti C, Parvis G, Ciceri F, Gallamini A, Cortelazzo S, Zoli V, Corradini P, Carobbio A, Mulé A, Bosa M, Barbui A, Di Nicola M, Sorio M, Caracciolo D, Gianni AM, Rambaldi A

Após um seguimento mediano de 7 anos, a so-brevida global (SG) mediana foi de 16,2 anos. Nos pacientes com linfoma de células B, a SG foi significativamente superior quando associou-se o rituximabe à QT-TMO. A incidência acumulada de mielodisplasia secundária/leucemia aguda (SMD/LA) em 5 e 10 anos foi de 3,09% e 4,52%, respectivamente, e de tumores sólidos foi de 2,54% e 6,79%, respectivamente.Os fatores associados com SMD/LA foram o sexo masculino e o uso de duplo transplante. Já os fa-tores relacionados ao aparecimento de tumores sólidos foram a idade avançada, realização de

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radioterapia após a QT-TMO e a adição do rituxi-mabe à QT-TMO. No entanto, apesar do aumento do risco de tumores sólidos, a prescrição do ritu-ximabe junto com a QT-TMO ainda esteve asso-ciada com vantagens em sobrevida.ComentárIos

Esta análise tem implicações relevantes para o de-senho e o uso de imunoquimoterapia com o trans-plante autólogo de medula óssea em pacientes com linfoma. Além disso, este estudo forneceu in-formações úteis para o entendimento e a preven-ção de neoplasias secundárias nestes pacientes.


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12 * Tabela adaptada do artigo original.

LISA MORIkAwA

J Clin oncol. 2011;29(34):4510-4515.Prostate brachytherapy and second primary cancer risk: a competitive risk analysis

[email protected]

Hinnen KA, Schaapveld M, van Vulpen M, Battermann JJ, van der Poel H, van Oort IM, van Roermund JG, Monninkhof EM

Introdução Nos últimos anos, a implantação da braquiterapia utilizando iodo 125 se tornou uma das principais modalidades no tratamento do câncer de próstata de baixo risco e de risco intermediário.Foram avaliados 1.888 pacientes com câncer de próstata que receberam monoterapia com braqui-terapia (n=1187; 63%) ou prostatectomia (n=701; 37%), e as incidências de segundo câncer primário (SCP) foram identificadas utilizando-se o Dutch Cancer Registry. As taxas de incidência padroniza-da (SIRs) e os riscos absolutos em excesso (AERs) foram calculados para comparação.Neste estudo avaliou-se o risco de SCP depois da braquiterapia com iodo como monoterapia para câncer de próstata. As incidências de SCP nos pacientes de braquiterapia foram identificadas e comparadas ao risco de SCP em uma população semelhante de pacientes submetidos à prostatec-tomia, assim como na população em geral.

resultados

Um total de 223 pacientes foram diagnosticados com SPC, 136 (11%) após a braquiterapia e 87 (12%) após prostatectomia, com uma mediana de seguimento de 7,5 anos. Em braquiterapia, a SIR para todas as malignidades, câncer de bexiga Tabela: caracTerísTicas clínicas dos pacienTes.

e câncer do reto foram respectivamente 0,94 (IC 95%:0,78-1,12), 1,69 (IC 95%:0,98-2,70) e 0,90 (IC 95%:0,41-1,72). Em prostatectomia, as SIRs para esses mesmos grupos foram de 1,04 (IC 95%:0,83-2,28), 1,82 (IC 95%:0,87-3,35) e 1,50 (IC 95%:0,68-2,85), respectivamente.O risco para SCP da bexiga aumentou significati-vamente após a braquiterapia em pacientes com 60 anos ou menos (SIR, 5,84; IC 95%:2,14-12,71; AER, 24,03) e nos primeiros 4 anos de seguimento (SIR, 2,14; IC 95%:1,03-3,94; AER, 12,24). Ajustado para idade, a taxa de risco (prostatectomia vs bra-quiterapia) para todos os SCPs combinados foi de 0,87 (IC 95%:0,64-1,18).

ComentárIos

O efeito carcinogênico da radiação é um fenôme-no já descrito anteriormente. Estudos mais an-tigos estimavam um período de latência maior entre exposição à radiação e o desenvolvimento de um segundo câncer primário (SCP) em torno de 10 a 15 anos. No entanto, publicações mais recentes estimam que este período é mais curto, sendo o reto e a bexiga os órgãos com maior ris-co por estarem próximos à área irradiada através de radioterapia externa: 2D, 3D conformacional e radioterapia com intensidade modulada (IMRT). A braquiterapia mantém a radiação restrita à próstata e com nenhuma dose penetrando além de poucos milímetros dos limites do órgão. Desta forma, possui o menor risco de produzir um SCP. Neste estudo holandês concluiu-se que não hou-ve diferença na incidência de SCP em pacientes tratados com prostatectomia ou braquiterapia. Os autores acreditam que o aumento da incidência de câncer de bexiga nos pacientes avaliados não se correlacionou à braquiterapia, pois também houve uma incidência elevada no grupo contro-le (cirúrgico). Provavelmente, este fenômeno foi devido ao lead-time e screening bias. Apesar das li-mitações, como o número pequeno de pacientes analisados e o curto seguimento, este é o primeiro estudo a avaliar a relação da braquiterapia exclu-siva (monoterapia) e a incidência de SCP.

BRAQUITERAPIA PROSTATECTOMIA

CARACTERÍSTICA

Idade durante otratamento, anos

Status vital

Número de pacientes

�60

�60

Seguimento, anos

�5

5-9

�10

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100,0

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N°

1187

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%

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283

418

95

355

251

614

87

5889

N°


Introdução

Este estudo de fase III foi conduzido em 63 insti-tuições americanas com a finalidade de comparar a eficácia e a segurança das combinações gemcita-bina-carboplatina e paclitaxel-carboplatina (GC vs PC) em tratamento de primeira linha para câncer de ovário. O objetivo inicial do estudo foi a avalia-ção da sobrevida global (SG), com posterior modi-ficação para sobrevida livre de progressão (SLP), após emenda em 2006.Pacientes com câncer de ovário em estágio IC a IV foram aleatoriamente distribuídos para rece-ber GC (gemcitabina 1000 mg/m2, nos dias 1 e 8 + carboplatina AUC 5, no dia 1) ou PC (paclitaxel 175 mg/m2 + carboplatina AUC 6, no dia 1) a cada 21 dias, durante 6 ciclos. Pacientes com resposta completa (RC) foram autorizados a realizar tera-pia de consolidação opcional com paclitaxel 135 mg/m2 a cada 28 dias por ≤ 12 meses. Pacientes sem RC receberam terapia com agente único por crossover nas doses de indução até RC, progressão da doença (PD) ou toxicidade inaceitável. resultados

Oitocentas e vinte pacientes foram tratadas com terapia de indução, sendo que 352 com RC rece-beram terapia de consolidação com paclitaxel. Cento e cinquenta e cinco pacientes sem RC foram

Gynecol oncol. 2011;123(3):479-485. Phase III trial of induction gemcitabine or paclitaxel plus carboplatin followed by paclitaxel consolidation in ovarian cancer

HELAINE PELLUSO

[email protected]

Gordon AN, Teneriello M, Janicek MF, Hines J, Lim PC, Chen MD, Vaccarello L, Homesley HD, McMeekin S, Burkholder TL, Wang Y, Zhao L, Orlando M, Obasaju CK, Gill JF, Tai DF

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13figuras: sobrevida livre de progressão (a) e sobrevida global (b) de acordo com TraTamenTo.

tratadas com agente único após crossover. A maio-ria das pacientes apresentava histologia serosa, doença de estágio III e tumor residual menor que 2cm após citorredução cirúrgica.A SLP foi semelhante para GC e PC (mediana, 20,0 e 22,2 meses, respectivamente; P=0,199). Ape-sar das altas taxas de censura, a SG foi mais longa para PC (mediana, 57,3 vs 43,8 meses; P=0,013). Controlando para características dos pacientes, incluindo status de desempenho, tamanho do tu-mor residual e estágio do tumor, não houve di-ferença estatística em uma análise multivariada (HR=1,22; IC 95%: 0,99-1,52; P=0,067). A toxicidade se comportou conforme o esperado, com maior incidência de trombocitopenia e anemia graus 3 e 4 no grupo GC (67,7% vs 11,8% e 27,4% vs 7,6%, respectivamente). Já a alopécia foi mais incidente no grupo tratado com paclitaxel (51% vs 7,3%), bem como a neuropatia grau ≥ 2 (14 vs 2,2%).ComentárIos

Este é mais um estudo que embasa um protoco-lo alternativo de combinação com carboplatina em pacientes com limitação ao uso de taxane. O MITO-2, publicado recentemente, também corro-bora o uso de adriamicina lipossomal associada à carboplatina em primeira linha de câncer de ová-rio como uma opção ao paclitaxel e carboplatina.

Abreviações: GC, gemcitabina+carboplatina; SLP, sobrevida livre de progressão; SG, sobrevida global; PC, paclitaxel + carboplatina

(a) (b)

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0,0 –

GCPC

SLP GC (n= 417) PC (n= 414) P-valor

Pacientes 122 (29,3) 134 (32,4) censurados, n (%)

Mediana, 20,0 (17,9;22,2) 22,2 (19,0;25,7) 0,1999 meses (IC 95%)

SG GC (n= 417) PC (n= 414) P-valor

Pacientes 220 (52,8) 254 (61,4) censurados, n (%)

Mediana, 43,8 (38,8;48,4) 57,3 (48,5; 64) 0,013 meses (IC 95%)

GCPC

* Fig

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14

* Fig

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Es

CLARISSA BALDOTTOLUIZ HENRIQUE ARAÚJOCARLOS GILMAURO ZUkIN

lancet oncol. 2011;12:1004–1012.Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis

Tó[email protected]

Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ, Riely GJ, Gainor J, Engelman JA, Shapiro GI, Costa DB, Ou SH, Butaney M, Salgia R, Maki RG, Varella-Garcia M, Doebele RC, Bang YJ, Kulig K, Selaru P, Tang Y, Wilner KD, Kwak EL, Clark JW, Iafrate AJ, Camidge

desenho do estudo

Este estudo retrospectivo, teve por objetivo prin-cipal analisar a sobrevida global (SG) de pacien-tes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC), portadores do rearranjo do gene ALK (anaplastic lymphoma kinase), tratados com crizo-tinibe (um inibidor de ALK), comparando-a com a SG dos pacientes ALK-positivo que não recebe-ram o crizotinibe. Para a análise foram incluídas 3 populações distintas: 82 pacientes ALK-positivo, que receberam crizotinibe durante o estudo fase I (NCT00585195), 36 pacientes ALK-positivo que não receberam crizotinibe (grupo controle) e 320 pacientes ALK-negativo (destes 253 eram chama-dos wild-type, porque também não possuíam mu-tação de EGFR). A partir destas populações foram feitas várias análises estatísticas.resultados e ComentárIos

O primeiro dado que chama atenção é, mais uma vez, a constatação de que pacientes ALK-positivo tendem a ser mais jovens (idade mediana de 51 anos), portadores de adenocarcinoma e não-fu-mantes. A sobrevida mediana dos 82 pacientes ALK-positivo, que receberam crizotinibe, ainda não foi alcançada (figura 1), sendo de 74% em 1 ano e 54% em 2 anos, números bem impressionan-tes. Uma importante comparação foi a SG apenas de pacientes ALK-positivo tratados com crizotini-be em 2a ou 3a linha, com o grupo controle que não recebeu crizotinibe, mas fez alguma terapia de 2a linha. No 1º grupo, mais uma vez, a SG mediana figura 1: sobrevida global de pacienTes alk-posiTivo TraTados

com crizoTinibe.figura 2: sobrevida global de pacienTes alk-posiTivo TraTados

versus não-TraTados com crizoTinibe.

não foi alcançada, enquanto que no 2o grupo foi de apenas 6 meses (IC 95%: 4-17) (figura 2). Entre os 320 pacientes ALK-negativo, um subgru-po de 67 pacientes eram portadores de mutações de EGFR preditivas de sensibilidade a inibidores de tirosina-quinase (TKI). Quando foram compa-rados pacientes ALK-positivo tratados com crizo-tinibe, com pacientes EGFR-positivo tratados com TKI, não foi observada diferença de SG. Este dado mostra que, no caso do EGFR e ALK, pacientes com alterações moleculares que recebem a terapia-alvo, passam a apresentar prognóstico semelhante. Uma dúvida importante que existia era a respeito do va-lor prognóstico de se possuir o rearranjo de ALK. Esta análise também foi feita no estudo. A compa-ração entre pacientes ALK-negativo (do grupo con-trole), com pacientes wild-type não mostrou dife-rença estatisticamente significativa (6 vs 11 meses; P=0,175). Desta forma, parece que possuir a trans-locação de ALK não confere nenhum benefício ou malefício em termos de sobrevida. O número de pacientes que desenvolveram metástases cerebrais também não foi diferente entre os grupos.Esta análise sugeriu, portanto, que pacientes com CPNPC ALK-positivo possuem o mesmo prog-nóstico que a população em geral, mas podem se beneficiar muito do tratamento com crizotinibe. Apesar de retrospectivo, com pacientes prove-nientes de populações distintas, este estudo com certeza contribuiu para a rápida aprovação da droga nos EUA.

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J Thor oncol. 2012;7(1):260-265. Recent advances in lung cancer: summary of presentations from the 47th annual meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2011CLARISSA BALDOTTO

LUIZ HENRIQUE ARAÚJOCARLOS GILMAURO ZUkIN

Tó[email protected]

Subramanian J, Waqar SN, Morgensztern D, Govindan R

figura 1: frequência de muTações enconTradas no lung cancer muTaTion consorTium. foram muTuamenTe excludenTes em 97% dos casos.

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Introdução

No primeiro número de 2012 do Journal of Thora-cic Oncology, alguns importantes especialistas em câncer de pulmão destacaram o que consideraram os principais avanços apresentados no Congres-so da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), em 2011. Aproveitamos o último número de 2011 do nosso periódico para apresentarmos os comentários sobre câncer de pulmão não-pe-quenas células metastático. Foram selecionadas apresentações que tiveram impacto clínico direto e algumas promessas futuras. Este foi, sem dúvida, um ano muito produtivo para os especialistas em câncer de pulmão.ComentárIos

O maior destaque foi a apresentação dos primeiros resultados do Lung Cancer Mutation Consortium, desenvolvido com o intuito de levar a terapia per-sonalizada ao maior número possível de pacientes com adenocarcinoma de pulmão. Foram mil pa-cientes analisados em 14 instituições acadêmicas para os seguintes marcadores: KRAS, EGFR, HER2, PIK3CA, AKT1, NRAS, genes MEK1, fusão do gene EML4-ALK e amplificação de MET. Os resultados são apresentados na figura 1. Pacientes portado-res de mutação de EGFR receberam erlotinibe, en-quanto os outros foram encaminhados para estu-dos clínicos. Foi muito interessante a observação de que a presença de alterações moleculares quase sempre influenciou a decisão terapêutica.Com relação à 1a linha de tratamento, mereceu des-taque o estudo de fase III OPTIMAL, que rando-mizou pacientes portadores de mutação de EGFR para receber erlotinibe versus quimioterapia, em populações ocidentais. Mais uma vez houve um consistente ganho de sobrevida livre de progres-são (SLP), com o uso do inibidor de tirosina quina-se (TKI). Os resultados de todos os estudos relacio-nados estão na tabela 1.Na 2a linha de tratamento, a “sensação” foi a inibi-ção do gene C-MET. Este gene está superexpresso em mais de 75% de todos os adenocarcinomas res-secados, e a ativação da via tem atividade oncogê-nica. Um estudo de fase II randomizado mostrou que pacientes que receberam, em 2a ou 3a linha,

Tabela 1: esTudos de fase iii uTilizando inibidores de Tirosina quinase como 1a linha para o TraTamenTo de pacienTes com câncer de pulmão não-pequenas células.

Estudos Pacientes com

Droga utilizada

SLP (m) SG (m) mutação de EGFR QT TKI QT TKI EURTAC 174 Erlotinibe 5,2 9,4 - - OPTIMAL 165 Erlotinibe 4,6 13,7 - - IPASS 261 Gefitinibe 6,3 9,5 21,9 21,6 NEJ 002 200 Gefitinibe 5,4 10,8 23,6 30,5 WJTOG 3405 177 Gefitinibe 6,3 9,2 - -

Mutação encontrada em 54% (280/516) dos tumores completamente testados (IC 50-59%)

Mutação nãoencontrada KRAS

22%

EGFR17%EML4-ALK

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Mutação encontrada em 54% (280/516) dos tumores completamente testados (IC 50-59%).

Abreviações: SLP, sobrevida livre de progressão; SG, sobrevida global; QT, quimioterapia; TKI, inibidor de tirosina -quinase.

erlotinibe combinado ao MetMab (anticorpo mo-noclonal antiMET), obtiveram maior SLP (2,9 vs 1,5 meses; P=0,042) e sobrevida global (12,6 vs 3,8 meses; P=0,002), quando apresentavam superex-pressão de Met por imuno-histoquímica.Com relação ao rearranjo de ALK tivemos 2 des-taques. Um estudo (apresentado nesta edição do periódico) demonstrou aumento de SLP para pacientes ALK-positivo, que usaram crizotinibe. Além disso, um pequeno estudo de fase II, com um inibidor de Hsp90 (uma proteína de heat sho-ck), sugeriu que este pode ser uma nova possibili-dade para este subgrupo de pacientes.Por último, mas não menos importante, foi muito discutida a terapia de manutenção. O maior es-tudo foi o PARAMOUNT, que mostrou ganho de SLP para pacientes que usaram pemetrexede em 1a linha e manutenção, a chamada terapia de con-tinuidade (3,9 vs 2,6 meses; P=0,0002). O estudo INFORM, desenvolvido na Ásia, confirmou tam-bém o benefício de SLP do TKI (no caso, gefitini-be) como terapia de manutenção.Aguardamos ansiosamente os seguimentos des-tes estudos, principalmente os relacionados à te-rapia personalizada.


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ALExANDRE BOUkAI

N Engl J Med. 2011;365(14):1273-1283.Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer

[email protected]

Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Press M, Mackey J, Glaspy J, Chan A, Pawlicki M, Pinter T, Valero V, Liu MC, Sauter G, von Minckwitz G, Visco F, Bee V, Buyse M, Bendahmane B, Tabah-Fisch I, Lindsay MA, Riva A, Crown J; Breast Cancer International Research Group

Introdução

Neste estudo americano de fase III 3.222 mulheres com câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial foram randomizadas para receber doxor-rubicina e ciclofosfamida seguidas por docetaxel a cada 3 semanas (AC-T), este mesmo regime com 52 semanas de trastuzumabe (AC-T mais trastuzuma-be), ou docetaxel e carboplatina com 52 semanas de trastuzumabe (TCH). O desfecho primário do estudo foi sobrevida livre de doença. Os desfechos secundários foram sobrevida global e segurança.resultados

Com um seguimento mediano de 65 meses, as ta-xas de sobrevida livre de doença em 5 anos foram de 75% entre os pacientes que receberam AC-T, 84% no grupo AC-T mais trastuzumabe e 81% no grupo TCH. As taxas de sobrevida global nesses grupos foram de 87%, 92% e 91%, respectivamen-te. Não houve diferenças significativas em relação à eficácia (sobrevida livre de doença ou global) entre os dois grupos tratados com trastuzumabe.ComentárIos O beneficio do uso de trastuzumabe adjuvante em pacientes HER2-positivo já foi avaliado em outros estudos anteriormente publicados, porém este foi o primeiro de fase III a associar um protocolo sem antracíclicos (carboplatina e docetaxel) ao trastu-zumabe. Isto é bastante relevante, pois ao asso-ciarmos protocolos com base em antracíclicos ao trastuzumabe há registro de aumento dos casos de queda da fração de ejeção e disfunção cardía-ca grave. As pacientes submetidas ao tratamento com TCH apresentaram menos queda da fração de ejeção e menor incidência de insuficiência car-díaca congestiva do que as pacientes tratadas com AC-TH. O benefício da adição de doxorrubicina ao tratamento adjuvante do câncer de mama já é bem conhecido há mais de uma década, porém estudos recentes demonstraram que as pacientes que mais se beneficiariam do uso de antracicli-nas seriam aquelas com a coamplificação do gene TOP2A, e isto ocorre em 35% das pacientes HER2--positivo. Foi demonstrado que o protocolo TCH teve eficácia similar ao AC-TH (figura 1) até mes-mo em pacientes de alto risco. Isto pode estar

figura 1: Taxas relaTivas de sobrevida livre de doença enTre Todas as pacienTes do esTudo (a), nas sem coamplificação do gene que codifica a Topoisomerase ii alfa (Top2a) (b), e naquelas com coamplificação de Top2a (c).

relacionado ao possível sinergismo entre a qui-mioterapia com base em platina e o trastuzuma-be, compensando por sua vez a omissão da an-traciclina no esquema terapêutico. Além disso, as pacientes submetidas ao protocolo TCH apresen-taram menos neutropenia, neuropatia sensitiva e motora, alterações ungueais e mialgia, quando comparadas com as tratadas com o protocolo AC--TH. Este estudo conclui que o protocolo TCH é uma opção na adjuvância de pacientes com HER2--positivo, principalmente quando há interesse em evitar a toxicidade cardíaca por doxorrubicina.

Abreviações: AC-T, doxorrubicina e ciclofosfamida seguidas por doce-taxel; TCH, docetaxel, carboplatina e trastuzumabe.

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(a) Todos os pacienTes

(b) sem Top2a

(C) com Top2a


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cológico cirúrgico, e da Dr. Maria Cristina Gon-záles sobre triagem nutricional no paciente onco-lógico. Ocorreu uma mesa redonda sobre fadiga no paciente oncológico, onde vários profissionais de diferentes áreas da saúde, como enfermagem, fisioterapia, nutrição e psicologia discutiram suas condutas para este sintoma tão comum e de tra-tamento tão difícil, pois cada paciente relata sua fadiga de forma diferente. O simpósio satélite sobre mucosite oral causada por radioterapia na região de cabeça e pescoço teve como um dos pa-lestrantes a nutricionista Georgia Bentes. Os espe-cialistas Ricardo Rosenfeld, Eduardo Rocha, Va-léria Abraão, entre outros, participaram de uma discussão de caso sobre abordagem terapêutica no paciente crítico oncológico. A nutricionista Vi-viane Rodrigues apresentou sua palestra sobre as abordagens nutricionais nos diferentes mode-los de transplante de medula óssea, área em que tem vasta experiência e capacitação. Finalizando o Congresso, o Dr. Robson Freitas de Moura dis-cursou sobre “Nutrição e Câncer: Aspectos Clíni-cos e Metabólicos”, fechando brilhantemente esta segunda edição.A presença de convidados internacionais como Luiza Kent-Smith (Canadá), Paula Alves (Portu-gal) e Luiz Alberto Alvarez (Uruguai), entre ou-tros, enriqueceu, com suas apresentações, diver-sos temas em nutrição oncológica. Mais de 100 trabalhos científicos foram sele-cionados para apresentação e julgamento pela banca avaliadora. O trabalho vencedor de Cos-ta, H.C.B.A.L e colaboradores intitulava-se “Re-sultados da implantação do Protocolo ACERTO no Hospital de câncer de Mato Grosso” e tinha como objetivos a redução do tempo de jejum pré--operatório, infusão de fluidos no peri-operatório e tempo de internação.A próxima edição do Congresso de Nutrição On-cológica do Inca será realizada em Salvador no segundo semestre de 2013.

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LuCIAnA F. FERnAndES

O II Congresso de Nutrição Oncológica do INCA aconteceu na cidade do Rio de Janeiro nos dias 13 e 14 de outubro de 2011 com a participação de convidados nacionais e internacionais.O tema central do encontro foi: “Avanços na As-sistência, Ensino e Pesquisa em Nutrição Oncoló-gica.” Neste mesmo evento foi feito o lançamento e divulgação do II Volume do Consenso Nacional de Nutrição Oncológica. Esta nova edição do Con-senso agora conta com as propostas para o uso de antioxidantes, fitoterápicos, dietas imunomodula-doras, propostas para idosos e sobreviventes de câncer. Juntamente com o Congresso e a divulga-ção do Consenso, também é realizada a Jornada Internacional de Nutrição Oncológica.Durante os dois dias foram realizadas várias pa-lestras, miniconferências, mesas redondas e ses-sões de temas livres. Após a abertura, ocorreu a primeira palestra com o Dr. Luiz Augusto Maltoni (INCA) na qual foi abordado o Controle do Câncer no Brasil.Como destaques do primeiro dia, podemos citar a miniconferência da nutricionista Yara Baxter, que discursou sobre as recomendações consen-suadas para o uso de dietas imunomoduladoras em oncologia. Também tivemos a palestra sobre benefícios, indicações e contra-indicações de an-tioxidantes, ministrada pela nutricionista Lúcia Sampaio. Em seguida, houve o painel sobre linhas de pesquisa em oncologia, com apresentação de vários pesquisadores como a professora Rosilene Pinheiro, que abordou a obesidade como fator de risco para o câncer de mama na pós-menopausa e a palestra do Dr. Dan Waitzberg sobre nutrige-nômica e nutrogenética. Também foi abordado o sobrevivente do câncer: Quem é? E como tratá-lo? E por fim, o idoso oncológico e suas condutas te-rapêuticas consensuadas.No segundo dia de Congresso, outras apresen-tações interessantes como a do Dr. José Eduardo Aguilar, sobre a nutrição precoce no paciente on-

DESTAQUES

II Congresso Brasileiro de Nutrição Oncológica do INCAV Fórum Nacional do Consenso de Nutrição OncológicaV Jornada Internacional de Nutrição Oncológica


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ANALISANDO OS NÚMEROS DOS ARTIGOSJULIANE MUSACCHIO Gerente de Hematologia da COI – Clínicas Oncológicas Integradas

Mestre em Hematologia pela UFRJDoutora em Medicina pela UFRJ

Doenças genéticas e o risco de câncer

figura 1: carióTipo Típico na síndrome de klinefelTer, com um cromossomo x em excesso (46 xxY). associação com maior risco de câncer de mama.

Nas outras edições do periódico científico, discu-timos sobre o papel dos fatores ambientais no de-senvolvimento de determinados tipos de câncer. Porém, para prevenir alguns tipos de neoplasia, devemos levar em consideração, além da influên-cia do ambiente, os fatores genéticos. O risco de câncer é geralmente dado pela interação entre a predisposição genética e o ambiente.Isto pode ser entendido com o seguinte exemplo: para produzir um novo Wolfgang Amadeus Mo-zart, precisaríamos não somente de seu genoma, mas do útero da sua mãe, das lições de música

do seu pai, dos amigos de seus pais, do tipo de música tocada no século XVIII na Áustria e da tute-la de Haydn. No entanto, sem o genes de Mozart, o resto não se-ria suficiente para “produzí-lo”.Quando investigamos a etiologia de uma doença, estamos, na ver-dade, perguntando quanto da in-cidência da doença é devido aos fatores ambientais, quanto é de-

vido aos fatores genéticos e quanto da interação entre estes fatores leva a um aumento ou dimi-nuição do risco da doença.Porém, determinadas doenças têm um forte com-ponente genético. Então, a primeira pergunta a ser feita é se a doença está associada com ou-tras condições que sabidamente têm uma forte correlação genética. As crianças com síndrome de Down (trissomia do cromossomo 21) têm um risco aumentado de desenvolver leucemia aguda e doença de Alzheimer. O câncer de mama apre-senta uma incidência aumentada em homens com síndrome de Klinefelter (síndrome XXY). A poli-pose adenomatosa familiar está associada com câncer de cólon e a homocistinúria está ligada à trombose e aterosclerose.Se identificarmos determinadas associações entre a condição de interesse e a doença que tem uma etiologia genética conhecida, não significa que a doença seja geneticamente determinada, e sim que, no mínimo, alguns componentes causadores

da doença ou alguns casos desta doença são devi-do a fatores genéticos.

síndrome de KlInefelter

Desde 1942, as manifestações clínicas da síndro-me de Klinefelter são reconhecidas. No entanto, a existência de um cromossomo X extranumerário como fator etiológico foi elucidada apenas a partir de 1949, com a descoberta do corpúsculo de Barr.A síndrome de Klinefelter é uma anormalidade cromossômica numérica altamente prevalente em indivíduos do sexo masculino. Incide em cerca de 1 entre cada 500 a mil nativivos masculinos e em 1 entre cada 300 abortos espontâneos, sendo que somente 40% dos conceptos afetados sobre-vive ao período fetal. A prevalência é 5 a 20 vezes maior em pessoas com retardo mental. Não há preferência por grupos étnicos específicos.Os achados clínicos são variáveis. Os sinais mais específicos encontrados são hipogonadismo, gine-comastia, azoospermia, evidências de deficiência androgênica, estatura elevada, anormalidades de maturação física e disfunção cognitiva. O desen-volvimento na infância processa-se normalmente, pois as manifestações iniciais tornam-se aparentes durante a puberdade.

* Fonte: medgen.genetics.utah.edu

O risco de câncer é geralmente dado pela interação entre a predisposição genética e o ambiente.


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1. Grant BF. The impact of a family history of alcoholism on the relationship between age at onset of alcohol use and DSM-IV alcohol dependence: results from the National Longitudinal Alcohol Epidemiologic Survey. Alcohol Health Res World. 1998;22(2):144-147.

2. Vandenbroucke JP, Koster T, Briët E, Reitsma PH, Bertina RM, Rosendaal FR. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet. 1994;344(8935):1453-1457.

3. Brennan JA, Boyle JO, Koch WM, Goodman SN, Hruban RH, Eby YJ, Couch MJ, Forastiere AA, Sidransky D. Association between cigarette smok-ing and mutation of the p53 gene in squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 1995;332(11):712-717.

4. Ozturk M. p53 mutation in hepatocellular carcinoma after aflatoxin exposure. Lancet. 1991;338(8779):1356-1359.5. Aguilar F, Harris CC, Sun T, Hollstein M, Cerutti P. Geographic variation of p53 mutational profile in nonmalignant human liver. Science.

1994;264(5163):1317-1319.6. Harris CC. p53: at the crossroads of molecular carcinogenesis and risk assessment. Science. 1993;262(5142):1980-1981.

figura 2: o carióTipo revela a presença da Trissomia do cromossomo 21. há maior risco de leucemia aguda, classicamenTe leucemia mieloide aguda m7.

* Fonte: Rev. Ciênc. Méd. 2008;17(3-6):201-206.

A síndrome de Klinefelter é a doença genética que mais ocasiona infertilidade masculina na nossa es-pécie, sendo responsável por 3% de todos os casos.O diagnóstico é feito por meio da análise do carió-tipo, que revela a presença de um ou mais cromos-somos X, sendo a forma mais frequente o 47 XXY.síndrome de down

A síndrome de Down ou trissomia do 21 é, sem dúvida, o distúrbio cromossômico mais comum e a mais frequente forma de deficiência mental congênita. Geralmente, pode ser diagnosticada ao nascimento ou logo depois por suas caracterís-ticas dismórficas, que variam entre os pacientes, mas produzem um fenótipo distinto.Os pacientes apresentam baixa estatura e braqui-cefalia, com o occipital achatado. O pavilhão das orelhas é pequeno e dismórfico. A face é acha-tada e arredondada, e os olhos mostram fendas palpebrais com manchas de Brushfield ao redor da margem da íris. A boca é aberta, muitas vezes mostrando a língua sulcada e saliente. As mãos são curtas e largas, frequentemente com uma úni-ca prega palmar transversa ("prega simiesca"). Os pés têm um amplo espaço entre o primeiro e o se-gundo dedos.

No próximo periódico, falaremos sobre alterações genéticas “silenciosas” sabidamente relacionadas a alguns tipos de câncer.

Em caso de comentários, entre em contato:[email protected].


RADARJULIANE MUSACCHIO Gerente de Hematologia da COI – Clínicas Oncológicas Integradas

Mestre em Hematologia pela UFRJDoutora em Medicina pela UFRJ

Desde os relatos de Hodgkin, Sternberg e Reed, houve grande controvérsia sobre a natureza neo-plásica ou infecciosa do linfoma de Hodgkin (LH). Diversos aspectos epidemiológicos e clínico-pato-lógicos do LH sugeriram que um agente infeccioso estivesse por trás de sua origem. O marco dos estu-dos epidemiológicos sobre o LH foi a observação da existência de uma curva bimodal de idade com dois picos de incidência, feita por MacMahon em 1957. Ao avaliar os registros de 573 pacientes com LH residentes no Brooklyn, em Nova York, foi ob-servado um primeiro pico de incidência dos 25 aos 29 anos, e o outro após os 50 anos.Foi levantada, portanto, a hipótese da existência de etiologias distintas que justificassem a ocorrência de dois pi-cos de incidência da doença. Os casos em crianças e jovens poderiam estar associados a um agente infeccioso, o que levou a um questionamento da natureza neoplásica do LH nesta faixa etária.Outra contribuição para a hipótese da relação en-tre infecção e LH foi nos anos 1970, com um es-tudo de coorte de pacientes com mononucleose infecciosa, no qual foi demonstrado um aumento do risco global de câncer, particularmente de lin-fomas, e em especial de LH.Em 1964, três virologistas, Epstein, Achong e Barr, descreveram, pela primeira vez, um novo tipo de vírus, que ficou conhecido como vírus Epstein--Barr (Epstein-Barr virus – EBV) através do estudo da cultura de linfoblastos dos pacientes com lin-foma de Burkitt. No LH, o EBV foi encontrado pela primeira vez por Weiss, em 1987. A detecção de títulos eleva-dos previamente ao diagnóstico do LH contribuiu para a evidência de que o EBV esteja envolvido na patogênese do LH. Por outro lado, o EBV não é encontrado em todos os casos de LH. Este fato pode ser explicado por pelo menos 4 hipóteses. Uma hipótese seria a existência de outras vias pa-togênicas da doença independentes do EBV. Uma segunda hipótese seria a presença de outro vírus. Porém, vários estudos falharam em identificar ou-tros vírus implicados na etiologia da LH.Outra explicação seria a limitação da técnica em-pregada, por meio da qual não se conseguiria de-

tectar pequenas quantidades de genoma viral. A última hipótese seria que o EBV infecta a célula, altera o DNA de alguma forma e é então elimina-do, o que deixaria a célula transformada ou sus-ceptível à transformação neoplásica, mecanismo este conhecido como hit-and-run. No entanto, por meio de técnicas sorológicas e moleculares com-binadas, foi demonstrado que os casos de LH EBV-negativos têm uma soropositividade para o EBV menor do que o grupo controle e que esses pacientes nunca entraram em contato com o EBV. Portanto, o EBV parece não estar relacionado ao LH em uma proporção dos pacientes. Além da associação com o LH e o linfoma de Burkitt, o EBV tem sido descrito em associação com outros linfomas não-Hodgkin (LNH). O EBV está presente nos linfomas associados à síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), nos lin-fomas pós-transplante, nos linfomas primários do sistema nervoso central, nos linfomas de ca-vidades, nos linfomas difusos de grandes células B, nos linfomas linfocíticos/leucemia linfocítica crônica, nos linfomas anaplásicos, nos linfomas de células natural killer/T angiocêntrico nasal, lin-fomas nodais T periféricos e na micose fungoide sem imunodeficiência. O EBV também foi encontrado em neoplasias não linfoproliferativas como o carcinoma nasofarín-geo, o carcinoma de cabeça e pescoço, o carcino-ma indiferenciado de língua, o carcinoma epider-moide de orofaringe, o carcinoma de esôfago, o adenocarcinoma gástrico, o hepatocarcinoma, os tumores colorretais, o adenocarcinoma de pul-mão, o carcinoma de pulmão linfoepitelioma-like, o leiomiossarcoma associado à imunossupressão, o carcinoma avançado de mama e as lesões de alto grau de colo uterino. Caso se confirme que o EBV tem um papel como agente causador ou facilitador do desenvolvimen-to das referidas neoplasias, sua eliminação poderá propiciar a diminuição da incidência destes tumo-res. Sendo assim, os esforços no combate ao EBV, entre eles o desenvolvimento de uma vacina, são plenamente justificados para a possível prevenção de diversas doenças neoplásicas.

Linfoma de Hodgkin e sua associação com o vírus Epstein-Barr

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SEÇÃO MULTIDISCIPLINAR

O câncer é um tipo de doença que, na maioria das vezes, provoca emagrecimento involuntário além de diversas alterações fisiológicas que prejudicam a alimentação e, consequentemente, o estado nutricional do paciente.A dietoterapia é uma das etapas do tratamento que objetiva melhorar, manter ou recuperar o estado nu-tricional do paciente, a partir da avaliação nutricional, do planejamento dietético e do monitoramento. Entretanto, nem sempre é possível alcançar esses objetivos, pois dependem de uma intervenção precoce e da adesão do paciente, aumentando, dessa forma, o risco de desnutrição e caquexia.A caquexia é uma síndrome metabólica complexa, associada a uma doença de base crônica e inflamatória, cuja principal característica é a perda involuntária, acentuada e contínua de tecido muscular, associada ou não à perda de tecido adiposo. Quando associada ao câncer, a prevalência pode atingir entre 50 a 80% dos casos, refletindo na diminuição da capacidade física, da tolerância ao tratamento anticâncer e da sobrevida. Recentemente, a caquexia do câncer (CC) foi diferenciada das outras formas de caquexia e classificada em 3 estágios de relevância clínica: pré-caquexia, caquexia e caquexia refratária (tabela). O risco de progressão depende do tipo e estágio do tumor, bem como da presença de inflamação sistêmica e baixo consumo de alimentos, por isso nem todos os pacientes passam pelos três estágios. Os mecanismos de ação da CC envolvem principalmente as citocinas pró-inflamatórias e os fatores cata-bólicos derivados do tumor, provocando alterações no sistema imunológico e metabólico. As consequên-cias dessas alterações são refletidas nos aspectos físicos (emagrecimento, atrofia muscular, perda de força física, redução da atividade física) e psicossociais (isolamento social, perda de autonomia, depressão), com aumento das comorbidades, redução da sobrevida e piora na qualidade de vida do paciente.Considerada uma síndrome refratária e com fisiopatologia de difícil compreensão, diferentes autores concordam que a prevenção é a melhor forma de evitar ou postergar a CC. Apesar de muitas propostas terapêuticas – nutricionais e farmacológicas – terem sido pesquisadas, ainda não há evidência de eficácia no ganho de massa magra. Por isso, torna-se indiscutível a avaliação precoce do risco nutricional e inter-venção para postergar ou reduzir os efeitos da caquexia.

MôNICA BENARROZ 1, 2

LUCIANA FIALHO FERNANDES 1, 3, 4

Dietoterapia na caquexia do câncer

NuTRIÇão 1- Nutricionista da COI – Clínicas Oncológicas Integradas2- Mestrado em Ciências da Saúde pela UFRN 3- Especialista em Nutrição Clínica pela UGF 4- Especialista em Nutrição Oncológica pelo INCA


1. Fearon K, et al. Definition and classification of câncer caquexia: an international consensus. Lancet Oncol, 2011.2. Hall DT, et al. Inducible nitric oxide synthase (iNOS) in muscle wasting syndrome, sarcopenia, and cachexia. Aging, 2011.3. Kumar NB, et al. Cancer cachexia: traditional therapies and novel molecular mechanism-based approaches to treatment. Curr Treat Options

Oncol, 2010.4. Muscaritoli M, et al. Consensus definition of sarcopenia, cachexia and pre-cachexia: Joint document elaborated by Special Interest Groups (SIG)

‘‘cachexia-anorexia in chronic wasting diseases’’ and ‘‘nutrition in geriatrics’’. Clinical Nutrition, 2010.

dEfINIÇão E dIAGNóSTICo

1. Perda de peso >5% nos últimos 6 meses (sem desnutrição associada a fome) ou2. IMC <20 e perda de peso > 2% ou3. Índice de massa muscular apendicular compatível com a sarcopenia e perda de perda de peso > 2%*

ClASSIfICAÇão

pré-Caquexia Caquexia Caquexia refratária

Perda de peso >5%, anorexia e alterações metabólicas

Perda de peso >5% ou IMC <20 e perda de peso >2% ou sarcopenia e

perda de perda de peso > 2%Frequente redução alimentar e

inflamação sistêmica

Grau de caquexia variável Baixa capacidade funcional

Expectativa de vida < 3 meses

Tabela: definição, diagnósTico e classificação da caquexia do câncer.

IMC, índice de massa corporal | * Varia conforme sexo

* Ada

ptad

o de F

earo

n, et

al.,

2011

.


CASO CLÍNICO

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LEANDRO G. OLIVEIRA1, 2

FáBIO AFFONSO PEIxOTO3

Neoplasias de células germinativas do mediastino – caso clínico e revisão de literatura

1- Ex-Residente Oncologia Clínica do INCA2- Oncologista Clínico – Instituto Goiano de Oncologia e Hematologia (INGOH)3- Oncologista Clínico – COI / INCA

resumo do Caso

Paciente masculino, 23 anos, admitido com quei-xa de tosse seca e dispneia nos últimos 3 meses. A tomografia computadorizada (TC) de tórax apre-sentou massa mediastinal de 18x18 cm, heterogê-nea e associada a derrame pericárdico volumoso. O paciente foi submetido à drenagem pericárdica. O laudo histopatológico (LHP) da massa foi com-patível com tumor de células germinativas com componente de teratoma. Os marcadores séricos estavam elevados: alfafetoproteína = 5592 ng/ml, beta HCG = 80,8 U/ml e DHL=536 U/I. A ultras-sonografia da bolsa escrotal e a TC de abdome e pelve não apresentavam alterações. Com o diagnóstico de tumor de células germina-tivas primário de mediastino (TCGPM) de alto risco, o paciente recebeu quimioterapia (QT) com esquema BEP, composto de bleomicina, etoposide e cisplatina, por quatro ciclos. Após a QT, a TC de tórax apresentava persistência da massa mediasti-nal (18x18x12cm), porém com menor captação de contraste e grande componente de necrose, sem invasão vascular adjacente. A nova dosagem dos marcadores tumorais, 30 dias após o término da QT, revelou valores crescentes de alfafetoproteína (AFP), configurando refratariedade à platina. A partir desses resultados foi realizada a ressecção cirúrgica da massa mediastinal, com LHP de tera-toma residual em meio a áreas com células fusi-formes compatíveis com sarcoma, com margens livres. Após a cirurgia, houve trombocitopenia, que apresentou melhora com corticoterapia. Os resultados de mielograma e biópsia de medula ós-sea foram normais. No nono mês de seguimento figuras: Tomografia de Tórax anTes (1) e após (2) TraTamenTo com quimioTerapia e cirurgia.

pós-toracotomia, quando apresentava marcadores tumorais normais (alfafetoproteína < 1,08 ng/ml e beta HCG <10 U/ml) e excelente performance sta-tus, o paciente apresentou dor intensa em dorso associada a redução de força muscular em mem-bros inferiores. A TC de coluna evidenciou massa paravertebral, com invasão medular adjacente, as-sociada à destruição óssea da quinta e sexta vér-tebras torácicas. A biópsia da massa paravertebral foi compatível com sarcoma pleomórfico. O paciente apresentou piora rápida do estado ge-ral, com ascite, choque séptico, coagulopatia e óbito.revIsão

As neoplasias de células germinativas (NCG) sur-gem predominantemente nos testículos ou ová-rios, porém, em 2 a 5% dos casos, sua origem é extragonadal.1 Em adultos, o mediastino é o sítio extragonadal mais comum (50 a 70%). Apesar de compartilhar características histológicas, soroló-gicas e citogenéticas com as NCG de origem go-nadal, diferenças no comportamento clínico su-gerem que NCG gonadais e extragonadais sejam biologicamente distintas.2 As NCG mediastinais podem ser classificadas como benignas (terato-mas maduros ou teratoma com componente ima-turo menor que 50%) ou malignas. Os tumores malignos são classificados como seminomas ou não seminomas (carcinoma embrionário, corio-carcinoma, tumores do saco vitelino, teratomas imaturos e tumores mistos).Para estabelecer o diagnóstico de NCG extra-gonadal, um tumor primário gonadal deve ser excluído por ultrassonografia ou tomografia.3 As NCG mediastinais, quase em sua totalidade,

(1) (2)


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23REFERÊNCIAS BIBLIOGRáFICAS

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8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2008:981-983

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4. Luna M et al. Am J Clin Pathol. 1976;65:450.5. Bokemeyer C et al. J Clin Oncol. 2002;20:1864.6. Bosl GJ et al. J Natl Cancer Inst. 1994;86:349.7. Mullen B, Richardson JD. Ann Thorac Surg. 1986;42:338-

345.8. Hainsworth JD, Greco FA. Semin Oncol. 1992;19:119-127.9. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J

Clin Oncol. 1997;15:594.10. Radaideh SM et al. Ann Oncol. 2010;21:804.11. Ganjoo KN et al. Cancer. 2000;88:1051.12. Saxman SB et al. J Clin Oncol. 1994;12:1390-1393.13. Hartmann JT et al. J Clin Oncol. 2001;19:1641.

estão localizadas no mediastino anterior. A pre-sença de NCG no mediastino médio ou posterior é pouco frequente e leva a suspeita de tumor me-tastático de origem gonadal, sobretudo quando há envolvimento retroperitoneal concomitante.4 TC ou ressonância nuclear magnética (RNM) de tórax são importantes na avaliação da extensão da doença, suas características e seus planos de clivagem com estruturas vizinhas. TC de abdome e pelve são úteis para excluir metástases hepáti-cas e acometimento retroperitoneal. Caso existam suspeitas de metástases ósseas ou cerebrais, cinti-lografia óssea e RNM de encéfalo devem ser con-sideradas, respectivamente. A realização de pun-ção aspirativa percutânea por agulha fina (PAAF) guiada por imagem, frequentemente estabelece o diagnóstico de NCG, porém a obtenção de te-cido para diagnóstico definitivo é recomendado. A determinação de marcadores tumorais séricos é de fundamental importância para diagnóstico, classificação e seguimento das NCG. Pacientes com teratomas possuem marcadores séricos nor-mais, e aqueles com seminomas puros podem ter beta HCG discretamente aumentada em até 50% dos casos, com AFP caracteristicamente normal.5 A análise citogenética de amostras de NCG go-nadais ou extragonadais frequentemente revela a presença de um isocromossomo do braço curto do cromossoma 12 (i(12p)),6 que pode ser útil no diagnóstico diferencial de neoplasias pouco dife-renciadas com sítio primário oculto.NCG não seminomas (NCGNS) representam no adulto, aproximadamente 15% dos tumores do mediastino anterior7,8 e são caracteristicamente radior- resistentes, agressivos e sempre categorizados como doença de alto risco pela International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) independen-te de qualquer outra variável.9 São tratados com QT (BEP ou VIP por 4 ciclos) seguido por cirurgia para ressecção de qualquer doença residual, des-de que tecnicamente possível. A presença de mas-sa residual pós QT se faz presente na maioria dos pacientes. A ressecção radical dessas massas é re-comendada, pois elas podem conter tumor viável residual, podendo crescer e causar sintomas com-

pressivos ou mesmo sofrer transformação secun-dária em tumores não germinativos, principalmen-te naqueles que contêm elementos de teratoma.A presença de marcadores elevados é usualmen-te considerada contraindicação à cirurgia de res-secção, porém vem sendo realizada em alguns serviços devido aos pobres resultados com os es-quemas de QT de salvamento para doença per-sistente.10,11 Pacientes refratários ou recidivados possuem prognóstico sombrio, com sobrevida livre de doença a longo prazo com regimes-pa-drão inferiores a 8%, comparado a cerca de 30% naqueles com primário retroperitoneal.12,13 Análi-se retrospectiva de 35 pacientes com marcadores elevados no momento da ressecção de doença residual mostrou presença de NCG viável em 24 (69%), teratoma em 8 (22%) e necrose em 3 pacien-tes (9%). Do total, 77% normalizaram os marca-dores no pós-operatório. Com o seguimento me-diano de 64 meses, 9 (25%) estavam vivos, sendo 7 (20%), sem evidência de doença.10 A ressecção cirúrgica, portanto, na presença de marcadores em elevação, não seria um impeditivo para a ob-tenção de bons resultados a longo prazo. Nenhu-ma terapia complementar é necessária se a massa residual contiver somente teratoma ou necrose. Se uma malignidade viável for identificada, 2 ciclos adicionais de QT podem ser considerados.

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Outubro / Novembro / Dezembro de 2011 • Ano IV • Número 18

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