USF Jardim Peabiru Grupo C Internato 6.º ano Medicina 2009 Alunos: Andrea, Fábio, Fernanda e Talita.
Aula 2 E 3 Hrvp Internato 2009
-
Upload
carlos-frederico-pinto -
Category
Health & Medicine
-
view
2.293 -
download
9
description
Transcript of Aula 2 E 3 Hrvp Internato 2009
Tratamento Sistêmico do Câncer:Impacto na Cura
InternatoHospital Regional do
Vale do ParaíbaCarlos Frederico Pinto
HRVP – IOV 2009
Pacientes Parecidos Doenças Diferentes
Caso Clínico A• 59 anos, masculino, • fumante 1,5 maço
dia há 40 anos• Tosse produtiva
mais intensa, escarro escuro há 15 dias.
• Dor torácica importante recente
• Fadiga.
Caso Clínico B• 62 anos, masculino,
revascularizado há 3 anos.
• Fumante até cirurgia, 1 maço/dia há 35 anos
• Tosse recente e histórico de pneumonia há 2 meses.
Padrões diferentes
Tipos diferentes de câncer têm alterações genéticas diferentes
NSCLC SCLCK-ras 35% 0%p53 45% 80%Rb 15% 95%p16 45% <10%Chance de curaChance de cura 47%47% <5%<5%
UC Davis - 1999
1. Pertencentes ao Imperador2. Domáveis3. Quadrúpedes4. Parecidos com Moscas5. Empalhados6. Mitológicos7. Que não se incluem nas categorias
acima.
Classificação dos animais segundo o Imperador.
China, século VI A.C.
O ideal
Todos com o mesmo diagnóstico
Terapia C
Terapia B Terapia A
Efeito Individual
0.2
0.4
0.3
0.1
Todos com o mesmo diagnóstico
Alguns respondem ao tratamentoAlguns nãoAlguns apresentam reações adversas
O real
Por que as diferenças nas respostas?
TerapiaTerapia padrãopadrãoRespondedores não
Predispostos à toxicidade
Todos com o mesmo diagnóstico
TerapiaTerapia alternativaalternativaSem resposta ouCom toxicidade
Respeitando as diferenças
TerapiaTerapia padrãopadrãoRespondedores não
Predispostos à toxicidade
Todos com o mesmo diagnóstico
TerapiaTerapia alternativaalternativaSem resposta ouCom toxicidade
Farmacogenômica:
GCCCGCCTC
GCCCACCTC
FarmacogenômicaEnzimametabolizadora dadroga
Frequencia do fenótipo de metabolismo pobre
Droga
CYP 2D6 6.8% Suécia1% China
Codeina
CYP 2 C9 3% Reino Unido Warfarin
CYP 2C19 2.7% EUA brancos14.6% China18% Japão
Omeprazol
DPD 1% da população 5FU
Terapêutica Molecular
Intervenção Ideal
PerdaTerapia EmpíricaTerapia Dirigida
Intervenção Excessiva
Intervenção Insuficiente Intervenção
Ótima
Qualidade
Perda porExcesso
Perda por Terapia
insuficiente
O Grande problema da Oncologia Atual: Heterogenicidade Molecular
(com grande impacto no resultado dos estudos fase III)
• Diagnóstico histológico ainda é o critériomais importante de elegibilidade.
• Tumores com histologia indistintademonstram respostas muito diferentes àterapia.
• Os tumores sólidos possuem “destinos” diferentes de acordo com seu perfilmolecular?
Como determinar então a eficácia do tratamento?
• Testes clínicos:– Teste in vitro, in vivo, fase I – II – III ???– Empírico– Tentativa e erro....
• Descoberta de alvo terapêutico:– Mutação específica e droga com ação
específica nesse sítio.– Tentativa e erro
• Outras.....
Causas do câncer: lesões genéticas
• Endógenos– depurinação,
depirimidação, radicais livres de O, metilação, erro de replicação
• Exógenos: físicos– radiação ionizante– ultravioleta
• Exógenos: biológicos– Vírus(hepatite B,C,
HPV– Bacterias( H. pylori)– Parasitas(schistosoma)
• Exógenos: químicos– hidrocarbonetos
policíclicos– compostos nitrosos– Micotoxinas– Mutágenos alimentares– Aminas aromáticas– Pesticidas– Aditivos alimentares– Constituentes
alimentares– Quimioterapia do
câncer
Qual alvo terapêutico?
A CURA DO CÂNCER DOFÍGADO:
Caso Clínico C
• 47 anos, feminino• Histórico de dispepsia crônica,
“gastrite” noturna, acorda de madrugada com dor.
• Histórico familiar de doença péptica• EDA prévia: pangastrite (BIOPSIA ?),
tratada com bloqueador H2
Bloqueador H2 em úlcera malígna
10 dias
30 dias
H. pylori e Câncer de Estômago
A Cura para o Malt-Limphoma :
Tratamento adjuvante em Câncer Gástrico
Qual alvo terapêutico?
Câncer Colorretal
Mutações sequências em Colon
EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU INVASORNORMAL SEVERA
Estágios do Câncer de Colon
SOBREVIDA EM CANCER COLORRETAL
• Doença precoce, localizada: 90% em 5 anos
• Doença com disseminação regional para outros órgãos ou linfonodos:
65% em 5 anos• Doença metastática:
8% em 5 anos
ACS, 2001
Mosaic Update, JCO, 2009
> 75%
X-ACT e MOSAIC: Sobrevida emEstágio III (comparação cruzada)
Twelves et al, ASCO GI 2008and Associated Presentation
População ITT
1,0
0,8
0,6
0,40 1 2 3 4 5 6
Anos
Probabilidade estimadaCapecitabina (n = 1.004)Bolus 5-FU/LV (n = 983)FOLFOX (n = 672)LV5FU2 (n = 675)
X-ACT
MOSAIC
87
Fatores prognósticos
• Estágio patológico• Grau histológico• CEA pré-cirurgia• Expressão de TS
– marcador de sensibilidade aotratamento - esquemas alternativos ?
• Cromossomo DCC/18q (LOH)– estágio II (?) - negativo
Outros Fatores Prognósticos
• Invasão Angiolinfática: – em 10 estudos (análise univariada)
mostrou afetar negativamente o prognóstico, há um certo consenso....
• Invasão perineural:– potencial fator
• MSI – H BOM PROGNÓSTICO– erro de reparo(RER), positivo quando
>30%
Resultados de sobrevidaINT-0089
Linfonodos #dissec SG 5anos Benefício
N0 1-10 73 14%>20 87
N1 1-10 67 23%>20 90
N2 1-10 51 20%>20 71
Modelo derivado de estimativas de sobrevidaem
5 anos com cirurgia + terapia adjuvante
Linfonodos T Baixo Grau Alto GrauC + QT C + QT
0 linfonodos T3 74 82 70 79T4 63 74 57 70T1-2 71 81 67 77
1- 4 lnfds + T3 53 66 46 61T4 37 53 30 46T1-2 51 64 44 59
>4 lnfds + T3 27 44 21 37T4 13 27 9 21
Caso Clínico
• 66 anos, masculino• Constipação crônica, queixa de diarréia
ocasional após período de constipação.• Fezes e gazes fétidos, desconforto
abdominal.• Avaliação médica
colonoscopia flexivel:
–Tumor a 8 cm da borda anal
Rotina diagnóstica
• Suspeita– Toque retal e pesquisa de sangue
oculto nas fezes– Colonoscopia– Biopsia de lesões detectadas
• Pré operatório– Rx tórax– TC de abdome e pelve– EX lab: H/P, função renal/hepática– Urina– CEA
ANATOMIA DO RETOANATOMIA DO RETOValva de Houston superior
esquerda
Valva de Houstonmédia direita
Peritôneo
Borda Anal
Ampolado
Reto
2
7
11
151/3 sup
1/3 médio
1/3 inf
Porçãodo
reto
cm daborda anal
Valva de Houstoninferior esquerda
Definição de Câncer de Reto
• Colon versus RETO– COLON: tumor além de 12 cm do ânus,
por sigmoidoscopia rígida– RETO: tumor com 12 cm ou menos do
ânus, por sigmoidoscopia rígida• Outras definições(?):
– término da taenia colis– deflexão peritoneal
NCI Guidelines 2000, JNCI, 2001
Disseminação de Câncer de Reto
• Ao diagnóstico, 25% dos cânceres de colon se infiltraram através da paredeintestinal. • No câncer de reto, 50-70% dos pacientes terão extensão através daparede e 50-60% terão metástaseslinfonodais
Objetivos Terapêticos em Câncer de Reto
–Controle local–Sobrevida–Preservação e função
esfincteriana–Qualidade de Vida
Margens de ressecção
• Proximal• Distal• Mesentérica• Radial
– aplicável para qualquer segmentointestinal não completamenteencapsulado pela serosa:• colon ascendente • reto alto• colon descendente • reto
Significado Prognóstico do Envolvimento da Serosa
Sobrevida Sobrevida5 anos em meses
pT4a 49% 58,2pT4b 43% 46,2pT4aM1 12% 22,7pT4bM1 0% 15,5
Margem Radial (CRM)
• A CRM deve ser considerada positivaquando:
– a extensão do tumor medir entre 0 a 1 mm damargem cirúrgica
CRM > 2 mm recidiva local : 6%CRM < 2 mm recidiva local : 16%CRM < 1 mm recidiva local : 38%
Cirurgia• Critérios:
– definição anatômica do reto– margem cirúrgica– excisão do mesoreto
• Excisão local• Preservação do Esfíncter• Amputação abdominoperineal• Terapia neoadjuvante
Preoperative RT combined with TME for resectable Rectal Câncer
NEJM 345:638, 2001
• 1805 pacientes, 1653 ressecçõescurativas
TME+RT TME
Sobrevida 82% 81%Recidiva Local 2,4% 8,2%
TME vs TME+RT
Objetivos Terapêticos em Câncer de Reto
–Controle local > Radioterapia (TME)
–Sobrevida> Quimioterapia
–Preservação e funçãoesfincteriana
> RT+QT–Qualidade de Vida
> Tto Neoadjuvante
Terapia Préoperatória em Câncer de Reto com Indicação de ABP
# T3 Conserv. Recidiva SG Função% % Local % Esfinc.%
MSKCC 36 86 77 17 64(5) 85MSKCC 20 100 85 0 100(2) -Montpellier 37 32 63 8 83(2) 71NSABP R03 22 100 2 - - -Valentini 81 100 66 10 - 94Lyon R90-01 34 62 44 12 72(5) 78
Estudos Adjuvantes de RetoEC T3, N1-2, M0
GITSG 277 C x MF x RT+MF RT+MF 59% 5a SG7175 Cont 43%NCCTG 204 MF>RT+FU>MF RT+QT 63% 7a SG79-47-51 vs RT RT 48% 7aNSABP 555 C x RT x MOF MOF 52% 5 a SLDR-01 RT e Ctr 42%GITSG 210 RT+FU> FU x FU 69% 3a DLS7189 RT+MF>MF MF 45%NCCTG 453 MF>RTFU>MF x MF não é superior86-47-51 FU>RTFU>FU FU infusional > bolusINT 0114 1792 FU + LCV x FU lev sem diferenças
Recomendações do NCCN paramonitoramento pós tratamento
• Exame físico + TR + PSOF x 3m, por 2 anos;depois a cada 6 m até 5 anos.
• H/P, Bioq x 3m por 2 anos, X 6m até 5 anos.• Se CEA elevado: repetir a cada 6 meses por
2 anos, anual até 5 anos• Rx tórax: anual por 5 anos• Tc Abdome: x 6 meses por 2 anos,
anual até 5 anos• Colonoscopia: anual x 2. A cada 3 anos se
normal.
CÂNCER COLORRETALPrimeira indicação de recidiva tumoral
CÂNCER COLORRETALCÂNCER COLORRETALPrimeiraPrimeira indicaçãoindicação de de recidivarecidiva tumoraltumoral
InvestigaçãoInvestigação N. de N. de pacientespacientes
Exame Clínico 7 (21%)CEA 22 (67%)TC do abdome 2 (6%)TC do pulmão 1 (3%)Scan de fígado/baço 0 (0%)Pielografia Venosa 0 (0%)Enema Baritado 0 (0%)Scan ósseo 0 (0%)
Kelly CJ, Daly JM. Cancer. 1992;70:1397-1408.
Qual alvo terapêutico?
Caso D1: LHLO, 33 anos, Masc• 10/2002
– Tiroidectomia total + esv funcional– Carcinoma papilífero GII, multifocal, 8lfn+– Supressão adjuvante T4
• 11/2002– RAI 100mCi com captação residual 1,7% cervical
anterior• 06/2005
– RAI Captação cervical anterior 1,5%• 03/2006
– RAI sem captação
Estratificação de Risco Carcinoma Papilífero de Tireóide
Baixo Intermediário AltoIdade <45 a > 45a
Sexo Mulher Homem
Tamanho <4 cm Mix >4 cm
Extensão Intraglandular Extragland
Grau Baixo Alto
Meta dist Ausente presente
Caso D2: LHLO, 33 anos, Masc
• 06/2008– TG 121,0 estimulada– TSH 182,2– Ac anti TG <20
• 06/2008– RAI com estímulo de TSH endógeno negativa
• 08/2008– FDG-PET: negativa, sem áreas metabólicas
anômalas– FDG-PET com estímulo de TSH(??)
PET-CT X RAI & Metástases
Robbins et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(2):498–505
FDG X Estágio Clínico
Robbins et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(2):498–505
FFT: Caso Clínico
• Até onde chegamos?• Quais são as decisões importantes?• Quais as perguntas críticas?• Onde estão as respostas?
• Se eu sei o que perguntar, qual a melhor decisão e onde estão as respostas, o que está faltando?
Câncer de Testículo
Chances de Cura em Câncer de Testículo
• Estágio I ~100%
• Estágio II >90%
• Estágio III 70%
Quimioterapia em Não Seminoma EC I e II(< 5 cm)
Marcador/Cirurgia
-/-
-/+
+/-
Seguimento
Recidiva*
PEB x 2
PEB x 3 ou 4*
Após LRP
Follow up
VIPTIP
Alta Dose
recidiva
Seminoma Recidivado
• Biopsia: Recidiva como não seminoma é possível
• Sarcoidose e câncer de testículo têm associação frequente
• 1% a 4% dos pacientes desenvolvem tumor no outro testículo, síncrono ou metacrônico
Qual alvo terapêutico?
Vírus e câncer• O câncer de colo uterino sempre
foi reconhecido como doença sexualmente transmitida.
• 1976 DNA de HPV em 90% dos casos.
• 2007 Vacina aprovada para uso clínico nos EUA
• O câncer de colo uterino é uma DST !!!!– Muitas mulheres HPV + nunca
desenvolvem carcinoma, sugerindo a necessidade de eventos adicionais no desenvolvimento das neoplasias.
Vacina para o câncer de colo uterino
• Eficaz contra o HPV 6,11, 16, 18• Reduz em 90% o aparecimento de
verrugas vaginais • Reduz em 70% o aparecimento de
câncer de colo do útero• Indicada para jovens e mulheres entre
12 e 26 anos• 3 doses : 0, 2 e 6 meses.
A CURA DO CÂNCER DO
COLO DO ÚTERO:
Evolução da Radioquimioterapia
Anos 80:Hydrea + RT vs RT
Anos 90: RT + :Hydrea vs Misonidasole
Anos 90: RT + :Hydrea vs FU+CDDP
Anos 90/00: RT + CDDP:6 estudos confirmando a
eficácia na redução de recidiva locale de metástases à distância
Mortalidadee recidiva
favorável à CDDP
Vantagem da Hydrea
Sobrevida: 94 vs 53%
Qual o melhoresquema de
CDDP?
Colo de Útero Estágio IB
Volume tumoral, status linfonodal e sobrevida em CEC de colo uterino
Volume % metastases sobrevidamm3 pélvicas 5 anos %
<500 0 100500-1499 12 831500-3499 22 823500-6499 27 806500-10000 40 77Lohe (1978), Zander(1981), Baltzer(1982), Burghardt(1991)
Cisplatin, radiation and adjuvant hysterectomyfor bulky stage IB cervical carcinoma
Keys et al, NEJM 1999
Cisplatina+fluorouracil+ radioterapia e CEC
• Resultados similares em quase todos os CECs
• Tratamento equivalente à cirurgia em:– CEC IB + DE COLO UTERINO– CEC III + DE CABEÇA E PESCOÇO– CEC I + DE CANAL ANAL– CEC II + DE ESÔFAGO– CEC IIB + DE PULMÃO
Fig 1. Improvement in overall survival with concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for head and
neck cancers
Salama, J. K. et al. J Clin Oncol; 25:4118-4126 2007
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Finalmente...
• Quais são as decisões importantes?• Quais as perguntas críticas?• Onde estão as respostas?
• Se eu sei o que perguntar, qual a melhor decisão e onde estão as respostas, o que está faltando?
• O que mais pode dar errado?
Qual alvo terapêutico?
Impacto da Duração do Tratamento
Impacto da anemia
The importance of hemoglobinlevels during radiotherapy for
carcinoma of the cervixMichelle Grogan, M.D. 1, Gillian M. Thomas, B.Sc., M.D. 1
*, Iris Melamed, Ph.D. 2 , Frances L. W. Wong, M.D. 3, Robert G. Pearcey, M.D. 4, Paul K. Joseph, M.D. 5, Lorraine Portelance, M.D. 6, Juanita Crook, M.D. 7,
Keith D. Jones, M.D. Cancer 86(8): 1528-1536; 1999.
Patient survival by hemoglobin(Hgb) level at presentation
Queda da hemoglobina durante o tratamento e sobrevida
Figure 6. The effect on survival of a fall in hemoglobin level during radiotherapy (patients with hemoglobin 120 g/L). Lines labeled A-C indicate patient groups: Group A, hemoglobin < 110 g/L (n = 11 patients); Group B, hemoglobin 110-119 g/L (n = 71 patients); Group C, hemoglobin 120 g/L (n = 226 patients).
Fim
• Quais são as decisões importantes?• Quais as perguntas críticas?• Onde estão as respostas?
• Se eu sei o que perguntar, qual a melhor decisão e onde estão as respostas, o que está faltando?
• O que mais pode dar errado?
Fim
• Quais são as decisões importantes?• Quais as perguntas críticas?• Onde estão as respostas?
• O que é necessário para um tratamento adequado?
• Como garantir que o tratamento está surtindo efeito?
Pacientes Parecidos Doenças Diferentes
Próxima Aula...
Tratamento Sistêmico do Câncer:Quando a cura não é o alvo…
InternatoHospital Regional do
Vale do ParaíbaCarlos Frederico Pinto
HRVP – IOV 2009
Por que o tratamento aindanão funciona como esperado?
Mutações sequências em Colon
EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU INVASORNORMAL SEVERA
Mutações em sucessivas gerações
A Visão Unificada do Câncer
• Dieta saudável• Exercícios físicos • Eliminar TABACO• Reduzir álcool
• Quimioprevenção• Intervenção dietética• Eliminar TABACO• Estilo de vida
saudável
• Quimioterapia e radioterapia
• Intervenção dietética• Eliminar TABACO• Cuidados de suporte
• Cuidados de suporte
Epitélionormal
Displasia moderada
Displasia Moderada/ Severa
Câncer Invasor
Câncer metastático
Fim da Vida
Consequências do uso incorretode um equipamento
USO INCORRETO
Semresposta
Respostacorreta
Lesão no equipamentoLesão ao
usuário
Respostaerrada
Robusta e confiável
Segura (falha segura)
Desgaste ínutil
Muito forte oumuito fraca
Tipo errado ou nahora errada
Temporária ouPermanente
Ou emterceiros
???
Caso Clínico 1• PGC, 40 anos, branca, psicóloga, solteira, tabagista.
G1P1, peso atual 60 kg(normal 66kg)• Primeira visita 08/03/04• Queixa de tumor cervical há 1 mês, com rouquidão +
dispnéia progressivas. • Fixação da laringe ao exame clínico + massa FSCD,
sem outras alterações clínicas ao exame físico• ECOG=2, perda de 6 kg (10%), fadiga, hiporexia• Procurou cirurgião que biopsiou lesão de tireóide:
Carcinoma Indiferenciado de Tiróide.
Caso Clínico 1 – Tomografia inicial
Caso Clínico 1
• Encaminhada para início tratamento em caráter urgente
• Avaliada pelo oncologista e radioterapêuta:
– Proposto quimioterapia semanal com Taxol e Radioterapia concomitante
Caso Clínico 1 – exames inicias
• Hemograma normal• Função
– Renal: Creatinina e uréia normais– Hepática: TGO, TGP, GGT e Bilirrubinas normais– FA e DHL elevadas
• Calcitonina 987,00 ng/ml• Tireoglobulina 7,33 ng/ml• CEA 13,3 mg/ml• Catecolaminas e metanefrinas normais
Caso Clínico 1• Carcinoma Medular de Tireóide
– Esporádico – Hereditário: associado a MEN 2A ou B ou
familiar, associados ao RET• Feocromocitoma
– Marcadores:• Calcitonina: útil no rastreamento de doença
subclinica e seguimento• CEA: seguimento• Somatostatina• Afastar feocromocitoma (metanefrinas e
catecolaminas)
Caso Clínico 1 - Imunoperoxidase
• CAM S2 Positivo• CD 45 Negativo• Cromogranina A Positivo• Sinaptofisina Positivo• Tireoglobulina Negativo• Calcitonina Positivo
• CARCINOMA MEDULAR DE TIREÓIDE
Caso Clínico 1 - Imunoperoxidase
H E
Caso Clínico 1 - evolução
• Resposta clínica ao tratamento• Ganho de peso, ECOG=0, atividade
normal.• Radioterapia completa : 45Gy, mantido
quimioterapia com Taxol semanal • Proposto cirurgia radical julho 2004*• Mantida em quimioterapia isolada de
Março 2004 à Setembro 2005
Caso Clínico 1 – evolução 2
• Setembro 2005: – fadiga, perda de peso(12 kg), ECOG= 2 ½, dor em
hipocôndrio direito, hiporexia e náusea.• Novos Exames (Set/Out 2005):
– Calcitonina: 1.262,0– Tireoglobulina: 8,44– CEA: 14,2– Enolase: 19,4 (12,5)– Tomografia: metástases hepáticas
recidiva locoregional extensa
Caso Clínico 1
• Tratamento quimioterápico:– Dacarbazina– Doxorrubicina– Ciclofosfamida– Fluorouracil– Paclitaxel– Cisplatina
Caso Clínico 1
• Proposta nova quimioterapia:– CBDCA + VP16 x 6 ciclos
• Completou 5º ciclo em fevereiro de 2006– Ganho de peso 5 kg, ECOG = 0-1, melhora
da disposição, atividade ½ período, principal toxicidade: anemia.
– Exames de controle: • Estabilização do volume tumoral mediastinal• Estabilização(redução ?) das lesões hepáticas
Caso Clínico 1 – TCs 2006
• Foto
Caso Clínico 1 – TCs 2006
Caso Clínico 1 - Octreoscan
Caso Clínico 1 – Março 2006
• Captação extensa em mediastino superior sugestiva de PNET ou Carcinoma Medular de Tireóide
• Que Fazer?– Manter quimioterapia– Trocar quimioterapia
• Trocada por 5FU + DTIC com estabilização até dezembro de 2007 !!!
• Insuficiência Respiratória em Jan 2008
Caso Clínico • 82 anos, hipertenso e
obeso, dieta e hábitos de vida irregulares, sem maior comorbidade, ativo e levando vida normal, distúrbios urinários leves.
• PSA = 17,98 ng/ml• Biopsia prostática:
adenocarcinoma,Gleason 4+3
• US: próstata heterogênea, 55g
Will Whitmore, MSKCC1963-1986
Is treatment sufficient for those in whom it is necessary,
And
Is treament necessary for those in whom it is sufficient?
5 condições polêmicas
• Tratamento inicial ideal: – Prostatectomia X radioterapia
• Recidiva bioquímica• Bloqueio androgênico +/- Radioterapia • Quimioterapia • Para quem precisa de tratamento,
o tratamento é seguro o bastante?
Alternativas para a PrivaçãoAndrogênica:
Intermitente vs Contínua
• Opções de tratamento extremamente limitadas para pacientes com doença avançada ou metastática.
• Supressão androgênica– Alivia sintomas; – Reduz PSA; – Associada a toxicidade considerável;– Maior risco de mortalidade cardíaca(>65 anos).
• A duplicação do tumor avançado é lenta, mas a resposta inicial é usualmente
ASCO 2007 # 5015 Terapia Intermitente
Terapia Intermitente:• Terapia intermitente não é inferior ao bloqueio
contínuo na doença avançada• Qualidade de vida melhor?
(~40% do tempo sem tratamento) • Pacientes com massa tumoral menor
beneficiaram-se mais• ASCO 2006 E 2007:
Temos 3 estudos randomizados com >1000 pacientes suportando a terapia
intermitente na doença avançada
Integração terapêutica• ADT adjuvante para alto risco deve ser
superior a 6 meses (36 meses?)• ADT intermitente para doença avançada é
equivalente a ADT contínuo• Cuidado com a síndrome metabólica em
pacientes acima de 65 anos: tratar menos pode ser tratar melhor
• Atenção para a supressão androgênicaefetiva:
≥ 65 anos ou < 65 anos
Qual a alternativa ideal?
ADT X Risco Cardíaco • O período de “supressão androgênica”
após RT + 6 meses de ADT aumenta com a idade do homem
• Podemos selecionar pacientes candidatos a ADT contínua para redução do risco de Mortalidade por Câncer de Próstata se aumento de mortalidade cardíaca:– Jovem, Gleason alto, PSA alto.
TERAPIA DE PRIVAÇÃO ANDROGÊNICA
Complicações metabólicas
da ADT
RESISTÊNCIA À INSULINA
DISLIPIDEMIASÍNDROME METABÓLICA
HIPERGLICEMIA
CaPSURE• Registro de pacientes
com câncer de próstata localizado
• 3636 tratados com cirurgia, RT, braquiterapia, crioterapia, com ou sem ADT
• Protocolo de ADT determinado pelo local de tratamento
• Fup mediano 4 anos• Idade mediana 64
anos• 735 receberam ADT• Duração mediana da
ADT: 4,1 m (de 2 a 33 meses)
CaPSURE
CaPSURE
CaPSURE
Sugestão atual de seguimento para paciente em ADT
Avaliação trimestral
glicose lipídios
100-125 mg/dl >126 mg/dl
Testar tolerância àGlicose
2h > 200mg/dl
REFERIR
REFERIR
Se anormal referir para tratamento
Efeitos tardios cardiovasculares em tumores de testículo
Hipogonadismo– Normozoospermia em
apenas 38%
Quimioterapia
• Síndrome Metabólica– Hipertensão– Dislipidemia– Excesso de cortisol– Resistência à insulina– Ganho de peso
Morbidade cardiovascular
Lesão cardíaca Direta
Endotelial
Diminuição da densidade óssea
Continuum de Tratamento no Câncer de Mama
Continuum de Tratamento no Câncer de Mama
25 meses mediana
Continuum de Tratamento no Câncer de Mama
8 meses mediana
Continuum de Tratamento no Câncer de Mama
Câncer de Mama
Continuum de Tratamento no Câncer de Mama
Caso Clínico
• 60 anos, atividade profissional intensa, boa saúde.
• Consumidor ocasional de Viagra...(???)
• PSA em elevação (120 dias)1,2 1,8 3,6 ng/ml
• Biopsia prostática: adenocarcinoma
Gleason 3+3• US: próstata 22g
Robert De Niro se recusou a mudar seus planos porcausa da doença.BBC 21/10/2003.
Radioterapia ou prostatectomiaradical?
• Vies da idade– Quem vai melhor?
Jovem cirurgiaIdoso ou frágil RT
• Viés do objetivo (endpoint):– Progressão bioquímica favorece RT
• NADIR DA RT: ATÉ 2 ANOS – slope– Progressão da PR mais facilmente
identificada• NADIR DA PR: 2 MESES
RT versus PR
• Estudo Observacional SEER, 59.876 pacientes entre 50 e 79 anos (Yao, Lancet 1993)
• Sobrevida específica em 10 anos após RT ou RP• Sobrevida doença especifica em 10 anos similar
seguindo RP, RT ou seguimento ativo para pacientescom tumores bem diferenciados.
• Para tumores de grau intermediário e alto, a RP foisignificativamente melhor (RT tradicional):
Baixo Intermediário Alto Grau
RP(%) 90 87 67RT (%) 91 76 53WW (%) 93 77 45
Prostatectomia Radical Vantagens• Remoção definitiva do
tumor• Dependente de estágio• Permite estagiamento
patológico• Melhor determinação de
prognóostico• Preservação de nervo,
transplante de nervo• Impacto psicológico
Desvantagens• Cirurgia de grande porte
– Sangramento– Anestesia geral – epidural
• Incontinência• Disfunção erétil• Complicações intestinais• Estenose de anastomose• Pós operatório
Eastham JA, Scardino PT. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3080,3091,3126.Dillioglugil O, et al. J Urol. 1997;157:1760-1767.
BraquiterapiaVantagens• Eficácia similar ao
EBRT e a PR (à 10 anos)
• Procedimentocompleto em 1 procedimento
• Ambulatorial• Alta dose de radiação
em um único período
Desvantagens• Sintomas urinários• Desconforto retal• Edema• Disfunção erétil• Migração das sementes• Variabilidade da duração
do efeito• Anestesia• Resultado de longo prazo
ainda pendente
D’Amico, AV, et al. Campbell’s Urology. 8th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3158.Grimm PD, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;51:31-40.Beyer DC, et al. Radiother Oncol. 2000;57:263-267.Blasko JC, et al. Radiother Oncol. 2000;57;273-278.
Braquiterapia
Qualidade de Vida no Longo Prazo
• Avaliação de QoL do CaPSURE• 1269 pacientes com seguimento de 4 anos• Tipos de tratamento:
– Prostatectomia Radical (RP): n = 757– Braquiterapia (BT): n = 219– Radioterapia Externa (EBRT): n = 154– BT e EBRT: n = 75– Ablação hormonal primária n = 64
Huang GJ, et al. 2007 ASCO Prostate Cancer Symposium. Abstract 111.
Qualidade de Vida no Longo Prazo
• Função urinária pior na RP vs outros nos primeiros anos
• Função urinária com incômodo similar aos 4 anos paraRP, BT e EBRT
• Função urinária e intestinal pior para todos exceto RP nos primeiros anos, recuperação até 4 anos
• Para todos os tratamentos, o impacto é pior em pacientesmais velhos
• Terapia hormonal está associada ao maior impactonegativo na qualidade de vida em geral
Huang GJ, et al. 2007 ASCO Prostate Cancer Symposium. Abstract 111.
Caso Clinico Próstata
• Prostatectomia radical: jovem, ativo, baixa morbidade e risco cirúrgico, retorno a atividade em até 2 semanas
• Laudo Patológico:Tumor confinado à próstata, bilateral (T2c), Gleason final 3+3
• PSA pós operatório: 0,0 ng/dl
Caso Clínico
• Biopsia:– Carcinoma transicional papilífero da bexiga Grau III
com Invasão Muscular• Estagiamento:
– TC abdome com doença intra vesical exclusiva, sem adenomegalias em cadeias para-aórticas
– TC tórax nódulo subpleural (?) PET-CT– Cintigrafia óssea normal
Estagiamento clínico T2N0M0
Caso Clínico PET-CT
Caso Clínico– PET-CT
Caso Clínico
• Proposto tratamento neoadjuvante– Gemzar (1000mg/m2 D1e 8) + Paraplatin
(5AUC D1) a cada 21 dias– Melhora progressiva do clearance:
• 2º ciclo: Ureia = 35,0 Creat = 1,3 Clear = 59 ml/min
• 3º ciclo: Ureia = 37,0 Creat = 1,0 Clear = 78 ml/min
• TC controle do nódulo pulmonar -> PET-CT
Caso Clínico
• Remissão Completa radiológica• Cistectomia radical em 27/12/04
– Amostragem de linfonodos livres de neoplasia – Remissão patológica completa, cistite
crônica, ausência de neoplasia residual– Próstata e vesículas seminais sem alterações– Neo-bexiga
Caso Clínico
• Junho de 2005– Nódulo subcutâneo em dorso com 2cm – Edema de membro inferior direito 2+/4+– Reestagiamento:
• TC tórax inalterada, nódulo subpleural• TC abdome/pelve: aglomerado ganglionar
retroperitoneal e em ilíacos à direita– Biopsia de nódulo subcutâneo: neoplasia
maligna de pequenas células
Caso Clínico : recidiva
• Tc jun 05
Caso Clínico – Lesão Subcutânea
HE Cromogranina
Caso Clínico
• Imunoperoxidase de nódulo subcutâneo:– Citoqueratina 20: Negativo– Citoqueratina 7 : Positivo– Cromogranina: Positivo– Sinaptofisina: Positivo– PSA: Negativo– CD45: Negativo– Ki-67: 45%
Caso Clínico - Revisão A
• Imuno Bexiga
cromogranina
cromogranina
sinaptofisina
Caso Clínico - Revisão B
Caso Clínico
• Tratamento proposto (jul/05):– CDDP + Etoposide + G-CSF– Realizou 4 ciclos
• Regressão de doença em pelve, RP ?• Piora da função renal – CDDP -> CBDCA• Após 2º ciclo de CBCDA + Etoposide
houve progressão local • Seguida de progressão no SNC em
dez/06 e deterioração clínica
A MUTIINSTIT. OUTCOME AND PROGNOSTIC FACTOR ANALYSIS OF RADIOSURGERY FOR RESECTABLE
SINGLE BRAIN METASTASEAuchter R, Lamond JP, Alexander III E,
Int J Radiat Oncol Biol Phys 35: 27-35, 1996
– 122 pcts com metástase única tratado com radiocirurgia e WBR
– Critérios de elegibilidade = Patchell et al – Critérios: ressecavel, KPS > 70 – Boost de RS antes ou depois WBR – Dose periférica mediana 17 Gy– Dose WBR mediana 37.5 Gy
Auchter R, et al
– Resultados : RS + WBRT para metástases Solitárias
– Sobrevida mediana 56 semanas – Sobrevida 1 ano 53%, – Sobrevida 2 anos 30% – Recidiva local 14 % – Recidiva à distancia 22% – Duração mediana do KPS > 50% foi de 11
meses
Recidiva Local e à Distancia recidiva morte sobrevida
local dist neurol mediana WBR 50 % 20 % 50 % 15 - 20 Cirurgia 50 % 40 % 45 % 40 Cirurgia + WBR 10-20% 20 % 15 % 40 Radiocirurgia+WBR 15% 20 % 25 % 55
0 10 20 30 40 50
TRATAMENTO DAS METÁSTASES INTRACRANIANAS
NENHUM ESTEROIDES
RADIOTERAPIACIRURGIA + RADIOTERAPIA
RADIOCIRURGIA + RADIOTERAPIA
Sobrevida em Semanas
Linfomas indolentes
Stanford 1960-2003
• Linfomas Foliculares G1 e G2 tratados entre 1960-2003 em Stanford
• 4 eras de tratamento:– 1960-75– 1976-86– 1987-96– 1997-2003
Tan et al Blood 2007 110: Abs 3428
Stanford 1960-2003• Sobrevida Mediana: 12,6 anos
de 1334 pacientes. • Melhora de SG entre eras :
– 1-2 (1960-1985): 11,2 anos– 3-4 (1986–2003): 18,4 anos, p<0.001.
• Maior benefício em pacientes com menos de 60 anos e em estágios avançados
• Rituximab (pacientes que usaram):1 (1%), 2 (8%), 3 (23%), 4 (42%) .
Tan et al Blood 2007 110: Abs 3428
Sobrevida global para subgrupo: Folicular ou Manto: R-QT OK!!
Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.
Meta-análise: R-QT OK !!
Schultz, et al. JNCI 2007;99:706.
Ganho de Sobrevida com R-CVP vs CVP
Marcus et al. JCO 26:4579-4586; 2008
Resumo da evidência
Benefício absoluto de sobrevida entre 5 e 13%
GIST
STI571 – GIST – paciente “zero”
Joensuu et al NEJM 344(14) : 1052 - 2001
STI571 – GIST – paciente “zero”
Joensuu et al NEJM 344(14) : 1052 - 2001
HE
Ki67
CD117
Valor preditivo das mutações
Estudos “Adjuvantes” em Pacientescom Metástases Hepáticas
• EORTC 40983– FOLFOX + cirurgia vs cirurgia apenas– Endpoit primário: SLR 3 anos, ressecabilidade– 350 pacientes já incluidos
• CLOCC– FOLFOX +/- ARF para doença irressecável
• NCCTG/NSABP– É necessário tratamento HAI com tratamento
sistêmico ótimo?– Cape/OXL adjuvante
+/- FUdR HAI
Alberts: FOLFOX para pacientes com metástases hepáticas (ASCO 2003)
• 42 pacientes com avaliação cirúrgica para“ressecção sub-ótima”
• FOLFOX4• Resposta = 62%• 17 tentativas de ressecção, 14 completas• 59% dos ressecados recidivaram• Sobrevida Mediana = 31,4 meses
Sobrevida Mediana de acordo com a exposição aos 3 agentes principais
Autor Ano % pcts OSc/ 3 drogas (m)
Saltz 2000 5% 14,8Douillard 2000 16% 17,4DeGramont 2000 29% 16,2Giacchetti 2000 60% 19,4Tournigand 2001 68% 21,0Grothey 2002 75% 21,4
Tendência da Sobrevida Mediana no Câncer de Colorretal Avançado
Sequência racional para redução do risco de toxicidade à oxaliplatina
OXALIPLATINA5-FU/LV
BEV
5-FU/LVBEV
BEV
Intervalo de Tratamento*
OXALIPLATINA5-FU/LVCETUX
OXALIPLATINA5-FU/LV
BEV
OXALIPLATINA5-FU/LV
Toxicidade ouPré-planejada
Progressão ouPré-planejada
Fase deindução
Fase deManutenção ou
Livre de tratamentoFase de
Re-indução
* Observar resultados do OPTIMOX2
Grothey, ASCO 2007
A Visão Unificada do Câncer
• Dieta saudável• Exercícios físicos • Eliminar TABACO• Reduzir álcool
• Quimioprevenção• Intervenção dietética• Eliminar TABACO• Estilo de vida
saudável
• Quimioterapia e radioterapia
• Intervenção dietética• Eliminar TABACO• Cuidados de suporte
• Cuidados de suporte
Epitélionormal
Displasia moderada
Displasia Moderada/ Severa
Câncer Invasor
Câncer metastático
Fim da Vida