Aula Receptor Mod II-1 2011
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Receptores de membrana
Bibliografia
Ana Sebastião ([email protected])
28/10/2011
Bibliografia
Rang and Dale’s Pharmacology. Ed. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Chapter 3, Churchill Livengstone 2007
1
Meio extracelular
Meio intracelular
R* Resposta
Receptores de membrana como veículos de comunicação
Receptores de membrana (biomoléculas) como alvo de biomoléculas endógenas e de fármacos 2
Receptores de membrana
Hipertensão - Receptores da noradrenalinaReceptores da angiotensina
Úlcera gastro-duodenal - Receptores da histamina
Ex:
Patologias e alvos terapêuticos relacionados
Úlcera gastro-duodenal - Receptores da histamina
Esquizofrenia - Receptores da dopamina
Asma brônquica – Receptores da noradrenalina
3
Alvos de Fármacos (I)
ion
ion
4
≠?
Alvos de Fármacos (II)
5
Local de ligação
Selectividade
Receptor(em bioquímica e farmacologia): poteína transmembranar que reconhece substância (endógena) de um modo específico(e reversível)
Há vários tipos de receptor mas para todos:
Receptores canais(ionotrópicos)
Levam à prod. de 2ºs mensageiros Selectividade
para o ligandomensageiros
(metabotrópicos)
Receptores cinases
Receptores nucleares
7
Fármacos que modificam resposta celular por activarem os seus alvos (receptores, …)
Agonistas de receptores
Em relação às consequências imediatas da interacção com receptores de membrana distinguimos:
Fármacos que modificam resposta celular por bloquearem os seus alvos (receptores, …)
Antagonistas de receptores
8
Receptores que activam a produção de 2ºs mensageiros
Receptores metabotrópicos
Receptores acoplados a proteínas G (GPCRs)
9
Uma das famílias:Receptores acoplados à AC
10
AC: adenilciclase: enzima que produz cAMP)
cAMP
Activação da PKA
PK: fosforila proteínas
PKA: fosforila proteínas e é activada por cAMP
11
Outra família:Receptores acoplados à PLC
(PLC)
PIP2: phosphatidylinositol bisphosphate
IP3: inositol triphosphate
DAG: diacylglycerol
12
Segundos mensageiros no ciclo do PI
fosfatidilinositol Fosfatos de fosfatidilinositol
diacilglicerol
Trifosfato de inositol
Usado na T de doença bipolar13
Outros intervenientes sobre o fosfatidilinositol (PIP2):
PLA2
PLD
Mediador de inflamação
14
Activação da PLC e da PKC - consequências
sobre o Ca2+
Funções do ciclo do PI
O Ca2+ para além de activar PKC activa a cinase de proteínas dependente de cálcio e calmodulina
15
NO (monóxido de azoto)“Endotelium-derived relaxing
factor”
Nitratos
Outras funções do cálcio e calmodulina: produção de NO (mensageiro difusível)
GMPPDE(V)X
sildenafil
Nitratos(Trinitrato de glicerol)
vasodilatadores
16
Várias vias que levam à alteração do cálcio citoplasmático(dependendo da conc. o Ca2+ pode activar cinases ou fosfatases, etc.)
SOC: Store operated channelsLGA: ligand gated channelsVGCC: voltage gated calcium channelsSERCA: sarcoplasmic/endoplasmic recticulum ATPasePMCA: plasma membrane calcium ATPaseNCX: sodium/calcium exchange transporter
17
Várias isoformas da PLCTrês formas distintas de as activar
18
Receptores positivamente acoplados e receptores negativamente acoplados a sistema efector
Várias proteínas G
αs – permanentemente activada por toxina da Vibrio cholerae
αi – permanentemente inibida por toxina da Bordella pertussis
αq – insensível a ambas
αq
R
βγ
19Sub-unidades βγ idênticas para todas as prot G Diferentes subunidades α
Receptores cinases
20
BDNF TrkB receptor
Vias de transdução associadas a receptores de neuro trofinas
differentiationsurvival Fast signalling
Adapted from Lee et al (2002) Cytokine Growth Factor Rev, 13, 11 21
GPCRs interact with other GPCRs through transducing pathways
Sebastião & Ribeiro (2000) Trends Pharmacol Sci. 21, 341-346
22
Diferentes janelas de tempo
Acções de curta duração
Acções longa duração
23
Activação de transcrição por receptores acoplados à via AC/cAMP
CREB: Cyclic AMP element binding (factor de transcrição)
‘Conversas’ entre membrana e núcleo
+24
Neu
rotr
ophi
n
Lipid raftLipid raft
Ade
nosi
ne
Receptores de famílas diferentes influenciam-se reciprocamente
TrkB
A2A
G
ACPKA
cAMP
PLCγγγγ
Assaife-Lopes – J. Neurosc (2010) 25
Canais iónicos como alvos terapêuticos
Receptores ionotrópicos X
PotenciaisNeuroprotectores
Ansiolíticos
Outras Biomoléculas na membrana, muito relevantesA desenvolver em Neurofarmacologia
Canais dependentes da voltagem
XAntihipertensores
26
Canal iónicos como alvos de venenos e toxinas
A desenvolver em Neurofarmacologia
27
Transportadores e receptores de NT como alvos de drogas de adição
A desenvolver em Neurofarmacologia
28
Diversos tipos
Biomoléculas como alvos de fármacos; a maioria localizada na membrana
ReceptoresCanais iónicos
Transportadores
Enzimas
Ionotrópicos
Metabotrópicos (acoplados a proteínas G ; diversas prot G)
Sumário/palavras chave
29
Diversos tipos de receptores
Metabotrópicos (acoplados a proteínas G ; diversas prot G)
Receptores cinases
Receptores nucleares
Diversos sistemas de transdução;
2ºs mensageiros e seus efectores
Adenilciclase/cAMP/PKA
PLC/IP3/DAG/PKC - [Ca]i Diversas vias de controlo [Ca]i
PLA2
Ca2+/calmodulina dep. cinase NO