Câncer: “caranguejo”

Não é uma doença única

Grande variedade de tumores malignos

Formam-se por um processo de crescimento descontrolado

Proliferação celular: massa (neoplasia ou tumor) que invade os tecidos vizinhos e pode enviar metástases para locais mais distantes

Crescimento autônomo, cada vez mais maligno se não tratado.

Invariavelmente fatal

Diagnóstico e tratamento precoce: essenciais

Identificação de indivíduos susceptíveis

Maioria: idade avançada

Maior grau de malignidade em jovens

Tumor: composto por um parênquima de células em

proliferação, com um estroma de tecido conjuntivo e vasos sangüíneos

Principais formas: sarcomas carcinomas neoplasias hematopoéticas e linfóides

Formas de tumores:

Sarcomas: origem no tecido mesenquimal

Carcinomas: origem no tecido epitelial

Neoplasias hematopoéticas e linfóides: leucemias e linfomas

Classificação dos tumores:

Por local Por tecido Por grau de malignidade

Causa: mutação gênica

Agentes carcinogênicos: causam mutação

As mutações que provocam câncer afetam os genes responsáveis pela proliferação e desenvolvimento celular

Alteração da regulação celular normal → crescimento desordenado → tumor maligno

Evidência:

“ O tumor é um clone de células provenientes de uma única célula ancestral na qual ocorreu o evento

desencadeante (mutação somática).”

Tumores em mulheres heterozigóticas para a enzima glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) ligada ao X;

Inativação do X: um de um par de alelos ligados ao X num heterozigoto do sexo feminino se expressa numa célula somática;

As linhagens celulares originárias de tumores (mulheres) expressam um alelo G6PD ou o outro, mas não ambos, indicando que cada tumor cresce a partir de uma única célula.

Dois tipos distintos: Oncogenes Genes de supressão tumoral

Apresentam efeitos opostos na carcinogênese

Oncogenes: facilitam a transformação maligna

Genes de supressão tumoral: bloqueiam o desenvolvimento do tumor por genes reguladores envolvidos no crescimento celular

São genes que afetam o crescimento e desenvolvimento celulares normais.

Se um oncogene for alterado ou expresso em excesso, a célula onde ocorreu a alteração pode sofrer um crescimento descontrolado, tornando-se maligna.

Alteração do oncogene: - Em decorrência de uma mutação do gene - Por alteração do controle externo

São formas modificadas (“ativadas”) de genes normais.

Envolvidos no controle da proliferação e diferenciação das células.

Transferência de DNA

Capacidade de transformar uma linhagem de células de camundongo não-tumorigênicas, em culturas, em focos de células com propriedades tumorigênicas

Até hoje: + de 50 oncogenes humanos

Oncogenes de tumores humanos: oncogenes virais previamente isolados de vírus tumorais de RNA

Um vírus pode transformar uma célula normal em maligna

Os genes podem atuar como controladores centrais de conversão maligna

Os vírus de RNA (retrovírus) têm a propriedade de transcrever RNA em DNA utilizando a transcriptase reversa

O DNA viral pode ser incorporado ao DNA cromossômico do hospedeiro e expressado.

Muitos proto-oncogenes são aparentados a vírus tumorais de RNA.

Diversamente dos oncogenes de retrovírus, os oncogenes de vírus tumorais de DNA não são proto-oncogenes transduzidos, e sim, genes virais.

Atuam através de proteínas

Codificadas pelos proto-oncogenes em condições normais e pelo oncogenes no câncer.

São: Fatores de crescimento Os receptores de membrana para estes fatores As proteínas intracelulares (transdutoras de sinal) Os fatores nucleares que regulam a transcrição do DNA

para RNA

Mecanismo Tipo de gene ativado

Resultado

Mutação reguladora Genes de fatores de crescimento

Aumento da expressão ou secreção

Mutação estrutural Receptores de fatores de crescimento, proteínas de transdução de sinais

Permite autonomia da expressão

Translocação, inserção retroviral amplificação do gene

Oncogenese celulares Expressão excessiva* Adaptatdo de Thompson & Thompson, 1993.

Oncogenes: efeito dominante ao nível celular

Quando ativados, um único alelo mutante, basta para alterar o fenótipo de uma célula de normal para maligno

Mutação reguladora

Mutação estrutural

Translocação: Inserção retroviral Amplficação do gene

Mutação estrutural

Mecanismo comum de ativação de proto-oncogenes em diversos cânceres

Leucemias

Expressão aumentada

Translocação 9;22

Translocação do proto-oncogene abl de sua posição normal no cromossomo 9 ao ponto de quebra no cromossomo 22 numa célula primordial hematopoética

Processo raro

Inexistente em células normais

Às vezes comum em células cancerosas

Os segmentos do DNA amplificados são detectados como dois tipos de alteração citogenética:

- Minúsculos duplos – cromossomos acessórios muito pequenos

- Regiões de coloração homogênea (HSRs) – regiões que não são bandeados normalmente e contêm múltiplas cópias ampliadas de um determinado segmento do DNA

Não se compreende como e porque os cromossomos minúsculos duplos e as HSRs ocorrem

Sabe-se: as regiões amplificadas incluem cópias extras de proto-oncogenes com efeitos sobre o crescimento celular

Ex: proto-oncogene N-myc → é amplificado até 200x em 40% dos neuroblastomas

Bloqueiam o crescimento anormal e a transformação maligna

Contribui para o câncer apenas quando a função de ambos os alelos se perde

As mutações são recessivas

Década de 1960 – DeMars

Existência de mutações recessivas que levavam ao câncer.

Uma célula, em pessoa heterozigótica para mutação recessiva da linhagem germinativa, sofre uma segunda mutação, somática, assim tornando a célula homozigótica e originando um tumor.

1971-Knudson: ampliou esta hipótese

Tipos como retinoblastoma → forma hereditária e esporádica:

- Forma hereditária – a 1° mutação ocorre na linhagem

germinativa

- Forma esporádica – ambas as mutações são somáticas

Os genes normais são conhecidos como genes de supressão tumoral.

Desempenham papéis reguladores na proliferação e diferenciação celulares.

“ A inativação dos genes supressão tumoral por mutação ou algum outro mecanismo leva à perda da regulação, sendo, portanto, oncogênica. “

A perda ou alteração de ambas as cópias do gene de supressão tumoral responsável é essencial para o surgimento do tumor.

Explicação: Uma única cópia funcionante de um gene

de suspensão tumoral basta para fornecer

um fenótipo celular normal.

Uma célula na qual uma cópia já esteja alterada ou perdida.

Perderá sua capacidade de impedir o desenvolvimento do tumor.

Se acaso sofrer mutação somática no alelo remanescentes

Como os tumores têm origem clonal

Este evento pode causar um tumor mesmo quando acontece em apenas uma das numerosas células de um tecido.

Formas mendelianas de câncer (retinoblastoma)

Tumor de Wilms

Polipose familial do cólon

Neurofibromatose, tipo 1

Síndrome de Li-Fraumeni (familial – rara)

* Adaptado de Junqueira e Carneiro

Alteram DNA → câncer

Atuam como mutágenos causadores de mutações somáticas

Mutações somáticas: responsáveis pela carcinogênese

Variação significativa em ambientes distintos

Interesse: A natureza dos carcinógenos ambientais

A avaliação do risco adicional associado à exposição

Meios de proteger a população dos perigos

“ O câncer é uma doença genética mas não há nenhuma contradição em considerar o paepl do

ambiente na carcinogênese.”

Radiação ionizante: eleva o risco de câncer

Período de latência

Risco: idade (+ alto em crianças < de 10 anos e idosos)

+ lesiva para pessoas com defeitos inatos do reparo do DNA do que para a população em geral

Exposição: todo mundo

- Radiação ambiental - Exposição médica - Energia nuclear

Século XVIII – efeito carcinogênico das substâncias químicas

↑ incidência de câncer escrotal em jovens limpadores de chaminés

Hoje:

Possíveis carcinógenos químicos:

Ingredientes de dieta

Carcinógenos industriais

Resíduos tóxicos

O câncer é um distúrbio genético no qual o controle normal do crescimento celular se perde.

O mecanismo básico em todos os cânceres é a mutação.

A mutação pode ser na linhagem germinativa ou células somáticas.

Há ainda muito a aprender sobre os processos genéticos da carcinogênese e sobre os fatores ambientais que alteram o DNA → conseqüência: CÂNCER.

Novas descobertas: prevenção e tratamento as doenças

malignas.

Fim !