CÂNCER COLORRETAL CÂNCER COLORRETAL NÃO-POLIPÓIDE NÃO-POLIPÓIDE HEREDITÁRIOHEREDITÁRIO

Apresentação de monografia para Apresentação de monografia para conclusão de residência em cirurgia geralconclusão de residência em cirurgia geral

Hospital Geral de Jacarepaguá Hospital Geral de Jacarepaguá Dra. Renata Pozzi Pereira (R2) Dra. Renata Pozzi Pereira (R2)

www.cirurgiageralcardosofontes.com.br

INTRODUÇÃOINTRODUÇÃO

O câncer colorretal está entre as seis neoplasias O câncer colorretal está entre as seis neoplasias malignas mais comuns no Brasil, e a terceira em malignas mais comuns no Brasil, e a terceira em mortalidade.mortalidade.

20% tem etiologia hereditária, sendo o mais 20% tem etiologia hereditária, sendo o mais comum o HNPCCcomum o HNPCC

Existem duas grandes classes de tumores Existem duas grandes classes de tumores hereditários: aqueles que acometem cólon hereditários: aqueles que acometem cólon proximal e os que acometem cólon distal.proximal e os que acometem cólon distal.

INTRODUÇAOINTRODUÇAO

Cólon distal: polipose adenomatosa familiar. Cólon distal: polipose adenomatosa familiar. Mais agressivos, expressam mutações nos Mais agressivos, expressam mutações nos genes APC, p53, K-genes APC, p53, K-rasras. .

Cólon proximal: HNPCC. Possuem instabilidade Cólon proximal: HNPCC. Possuem instabilidade microssatélite, mutações nos genes de reparo microssatélite, mutações nos genes de reparo do DNA (MMR) . Menos agressivos.do DNA (MMR) . Menos agressivos.

DEFINIÇÃODEFINIÇÃO

É uma sd genética caracterizada por uma É uma sd genética caracterizada por uma susceptibilidade aumentada para certos tipos de susceptibilidade aumentada para certos tipos de câncer: cólon, endométrio, ovário, estômago, câncer: cólon, endométrio, ovário, estômago, pâncreas, hepato-biliar, intestino delgado, rim e pâncreas, hepato-biliar, intestino delgado, rim e uretra.uretra.

Condição autossômica dominante, caracterizada Condição autossômica dominante, caracterizada por mutações nos genes de reparo do DNA. por mutações nos genes de reparo do DNA.

DEFINIÇÃODEFINIÇÃO

Termo HNPCC é incorreto, pois os pacientes Termo HNPCC é incorreto, pois os pacientes podem apresentar pólipos. Quando isso podem apresentar pólipos. Quando isso acontece eles estão em pequeno numero, acontece eles estão em pequeno numero, geralmente menos de 50.geralmente menos de 50.

Também conhecido como Síndrome de LynchTambém conhecido como Síndrome de Lynch

CLÍNICACLÍNICA

Idade do diagnostico em torno de 45 anos;Idade do diagnostico em torno de 45 anos; Risco maior de lesões sincrônicas e Risco maior de lesões sincrônicas e

metacrônicas;metacrônicas; Acomete principalmente cólon proximal;Acomete principalmente cólon proximal; Risco aumentado de desenvolvimento de Risco aumentado de desenvolvimento de

tumores extra- colônicos;tumores extra- colônicos; Síndrome de Muir-Torre: adenomas cutâneos Síndrome de Muir-Torre: adenomas cutâneos

sebáceos, carcinomas sebáceos, sebáceos, carcinomas sebáceos, ceratoacantomas e tumores viscerais em ceratoacantomas e tumores viscerais em pacientes com síndrome de Lynchpacientes com síndrome de Lynch

DIAGNÓSTICO CLÍNICODIAGNÓSTICO CLÍNICO

História familiar História familiar 1991: critérios de Amsterdam I, baseado 1991: critérios de Amsterdam I, baseado

somente na presença de câncer colorretal e na somente na presença de câncer colorretal e na idade do diagnóstico;idade do diagnóstico;

1998: critérios de Amsterdam II, incluindo os 1998: critérios de Amsterdam II, incluindo os tumores extra-colônicos;tumores extra-colônicos;

1997: guideline Bethesda, com o objetivo de 1997: guideline Bethesda, com o objetivo de determinar quando indicar os testes genéticos.determinar quando indicar os testes genéticos.

DIAGNÓSTICO CLÍNICODIAGNÓSTICO CLÍNICO

AMSTERDAM IAMSTERDAM IPelo menos três familiares Pelo menos três familiares

com tumor colorretal com com tumor colorretal com histopatológico, sendo:histopatológico, sendo:

1- um deve ser parente em 1- um deve ser parente em primeiro grau dos outros primeiro grau dos outros doisdois

2- ao menos duas gerações 2- ao menos duas gerações sucessivas afetadassucessivas afetadas

3- ao menos um dos casos 3- ao menos um dos casos diagnosticado antes dos 50 diagnosticado antes dos 50 anosanos

4- excluir polipose 4- excluir polipose adenomatosa familiaradenomatosa familiar

AMSTERDAM IIAMSTERDAM IIAo menos três familiares devem Ao menos três familiares devem

ter um câncer associado com ter um câncer associado com HNPCC ( colorretal, HNPCC ( colorretal, endométrio, estômago, endométrio, estômago, ovário, ureter, rim, intestino ovário, ureter, rim, intestino delgado, hepatobibiar, delgado, hepatobibiar, cérebro, pele)cérebro, pele)

1- um deve ser parente em 1- um deve ser parente em primeiro grau dos outros doisprimeiro grau dos outros dois

2- ao menos duas gerações 2- ao menos duas gerações sucessivas afetadassucessivas afetadas

3- ao menos um dos casos de 3- ao menos um dos casos de câncer associado ao HNPCC câncer associado ao HNPCC diagnosticado antes dos 50 diagnosticado antes dos 50 anosanos

4- excluir polipose adenomatosa 4- excluir polipose adenomatosa familiarfamiliar

GUIDELINE PARA TESTE GUIDELINE PARA TESTE GENÉTICOGENÉTICO

GUIDELINE BETHESDAGUIDELINE BETHESDA1- Indivíduos com tumores em famílias que preencham os critérios de 1- Indivíduos com tumores em famílias que preencham os critérios de

Amsterdam I;Amsterdam I;2- indivíduos com dois tumores relacionados à HNPCC, incluindo 2- indivíduos com dois tumores relacionados à HNPCC, incluindo

câncer colorretal sincrônico, metacrônico ou tumores associados câncer colorretal sincrônico, metacrônico ou tumores associados extra- colônicos;extra- colônicos;

3- indivíduos com câncer colorretal e um parente em primeiro grau 3- indivíduos com câncer colorretal e um parente em primeiro grau com história de adenoma ou câncer colorretal ou tumor extra- com história de adenoma ou câncer colorretal ou tumor extra- colônico associado à HNPCC. Um dos tumores malignos deve ter colônico associado à HNPCC. Um dos tumores malignos deve ter sido diagnosticado antes dos 45 anos e o adenoma antes de 40 sido diagnosticado antes dos 45 anos e o adenoma antes de 40 anos;anos;

4- indivíduos com câncer colorretal ou endometrial diagnosticado 4- indivíduos com câncer colorretal ou endometrial diagnosticado antes dos 45 anos;antes dos 45 anos;

5- indivíduos com câncer colorretal proximal pouco diferenciado 5- indivíduos com câncer colorretal proximal pouco diferenciado diagnosticado antes dos 45 anos;diagnosticado antes dos 45 anos;

6- indivíduos com câncer colorretal com cels em anel de sinete 6- indivíduos com câncer colorretal com cels em anel de sinete diagnosticado antes dos 45 anos;diagnosticado antes dos 45 anos;

7- indivíduos com adenomas diagnosticados abaixo dos 40 anos7- indivíduos com adenomas diagnosticados abaixo dos 40 anos

GENÉTICAGENÉTICA

Instabilidade microssatélite (MSI)Instabilidade microssatélite (MSI)

90-95% dos tumores colorretais em pacientes com 90-95% dos tumores colorretais em pacientes com sd de Lynchsd de Lynch

15% dos tumores colorretais esporádicos15% dos tumores colorretais esporádicos

Aaltonem e colaboradores: 86% dos CCR em pcs Aaltonem e colaboradores: 86% dos CCR em pcs HNPCC; 57% dos adenomas desses pacientes, HNPCC; 57% dos adenomas desses pacientes, sugerindo que o pólipo adenomatoso é a lesão sugerindo que o pólipo adenomatoso é a lesão precursora.precursora.

GENÉTICAGENÉTICA

Genes MMR: produzem proteínas que irão Genes MMR: produzem proteínas que irão corrigir os erros de replicação do DNA (gene corrigir os erros de replicação do DNA (gene supressor tumoral).supressor tumoral).

Principais proteínas: MSH2; MLH1 e MSH6. Principais proteínas: MSH2; MLH1 e MSH6. Outras proteínas: PMS1 e PMS2 Outras proteínas: PMS1 e PMS2 MSH6: mutações são raras nos pacientes com MSH6: mutações são raras nos pacientes com

sd de Lynch. Eles desenvolvem tumores em sd de Lynch. Eles desenvolvem tumores em idade mais avançada e tem maior incidência de idade mais avançada e tem maior incidência de câncer de endométrio. São mais comuns nos câncer de endométrio. São mais comuns nos pacientes com MSI-Lpacientes com MSI-L

TESTES GENÉTICOSTESTES GENÉTICOS

Deve ser realizado baseado no guideline Deve ser realizado baseado no guideline BethesdaBethesda

Pesquisa de instabilidade microssatélitePesquisa de instabilidade microssatélite: Cinco microssatélites são estudados: BAT25, BAT26, DS123, D5S346, D17S250.

MSI- H: instabilidade em dois ou mais (HNPCC)

MSI- L: instabilidade em um

MSS: ausência de instabilidade

TESTES GENÉTICOSTESTES GENÉTICOS

IMUNOHISTOQUÍMICAIMUNOHISTOQUÍMICA: testa as proteínas : testa as proteínas MLH1, MSH2 e MSH6MLH1, MSH2 e MSH6

Nos pacientes com HNPCC há diminuição ou Nos pacientes com HNPCC há diminuição ou ausência dessas proteínas. ausência dessas proteínas.

MSH6: testada somente nos pacientes com MSH6: testada somente nos pacientes com história familiar positiva e MSI- L, e naqueles história familiar positiva e MSI- L, e naqueles com casos de alta incidência de câncer de com casos de alta incidência de câncer de endométrio.endométrio.

Teste de MSI notumor

MSI positivo MSI negativo

Teste MMRMLH1, MSH2 e MSH6

positivoNegativo ou inconclusivo

Aplicar aos parentes de 1° e 2° graus

(MMR)

MMR positivos MMR negativos

Refazer teste genético

Screening para HNPCC

Acompanhamentonormal

Testar MSH6

MSH6 positivo MSH6 negativo

Sem HNPCCAcompanhamento

para HNPCC

CARACTERÍSTICAS CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICASHISTOPATOLÓGICAS

Pouco diferenciadosPouco diferenciados Ricos em mucinaRicos em mucina Presença de cels em anel de sinetePresença de cels em anel de sinete Infiltração linfocitária no tecido e peritumoralInfiltração linfocitária no tecido e peritumoral Reação tipo CrohnReação tipo Crohn Adenomas: vilosos, mais displasicos, processo Adenomas: vilosos, mais displasicos, processo

carcinogênico mais acelerado ( de 2 a 3 anos X carcinogênico mais acelerado ( de 2 a 3 anos X 8 a 10 anos no câncer colorretal esporádico)8 a 10 anos no câncer colorretal esporádico)

TRATAMENTO TRATAMENTO

Colectomia total com anastomose ileo-retal e Colectomia total com anastomose ileo-retal e vigilância anual do reto.vigilância anual do reto.

Fitzgibbons e colaboradores:Fitzgibbons e colaboradores:69% dos tumores são proximais69% dos tumores são proximais23% no retossigmoide23% no retossigmoide18% apresentam tumor sincrônico no diagnóstico18% apresentam tumor sincrônico no diagnóstico40% apresentarão tumor metacrônico em 10 anos40% apresentarão tumor metacrônico em 10 anos

TRATAMENTO PROFILÁTICOTRATAMENTO PROFILÁTICO

Colectomia totalColectomia total

Church: 29% dos pólipos com menos de 5 mm se Church: 29% dos pólipos com menos de 5 mm se perdem na extração endoscópicaperdem na extração endoscópica

Falta de confiança no acompanhamento rigorosoFalta de confiança no acompanhamento rigoroso

Desejo do pacienteDesejo do paciente

Presença de adenomas colônicos, principalmente Presença de adenomas colônicos, principalmente em idade jovemem idade jovem

Adenomas com displasia de moderado a alto grauAdenomas com displasia de moderado a alto grau

Presença de carcinoma Presença de carcinoma in situin situ no pólipo no pólipo

TRATAMENTO PROFILÁTICOTRATAMENTO PROFILÁTICO

Em mulheres com prole constituída, avaliar Em mulheres com prole constituída, avaliar realização de histerectomia com realização de histerectomia com salpingooforectomia bilateralsalpingooforectomia bilateral

SCREENINGSCREENING

Cólon : colonoscopia anual a partir dos 25 anosCólon : colonoscopia anual a partir dos 25 anos Endométrio: aspirado a cada 6 meses e USGTVEndométrio: aspirado a cada 6 meses e USGTV Ovário: USGTV com color Doppler e CA125 Ovário: USGTV com color Doppler e CA125

anualmenteanualmente Estômago: EDA anualmente ( principalmente Estômago: EDA anualmente ( principalmente

em famílias com câncer gástrico, Japão e em famílias com câncer gástrico, Japão e Corea)Corea)

Rins e ureter: citologia urinária, USG ( para os Rins e ureter: citologia urinária, USG ( para os pacientes com HFam e sd de Muir-Torre) pacientes com HFam e sd de Muir-Torre)

IMPORTÂNCIA DO HNPCCIMPORTÂNCIA DO HNPCC Indivíduos afetados tem risco cumulativo para vários Indivíduos afetados tem risco cumulativo para vários

tipos de câncertipos de câncer Parentes também tem risco aumentadoParentes também tem risco aumentado Screening adequado detecta tumores mais Screening adequado detecta tumores mais

precocementeprecocemente Intervenção profilática é eficaz para diminuir risco de Intervenção profilática é eficaz para diminuir risco de

câncercâncer Correta identificação dos familiares não afetados Correta identificação dos familiares não afetados

diminui custos e complicações de screening e/ou diminui custos e complicações de screening e/ou intervenção precoceintervenção precoce

Detecção precoce diminui a mortalidade e melhora Detecção precoce diminui a mortalidade e melhora qualidade de vidaqualidade de vida

BIBLIOGRAFIABIBLIOGRAFIA

TOWNSEND CM, BEAUCHAMP RD, EVERS BM, MATTOX KL. TOWNSEND CM, BEAUCHAMP RD, EVERS BM, MATTOX KL. Sabiston tratado de cirurgia. Rio de Janeiro. Elsevier, 17Sabiston tratado de cirurgia. Rio de Janeiro. Elsevier, 17°ed, 2005°ed, 2005

Hereditary colorrectal cancer. Current problem surgery, maio 2005Hereditary colorrectal cancer. Current problem surgery, maio 2005 COURA RS, PROLLA PA, PROLLA JC. Hereditary non-COURA RS, PROLLA PA, PROLLA JC. Hereditary non-

polipomatous colorectal cancer: hereditary predisposition, diagnosis polipomatous colorectal cancer: hereditary predisposition, diagnosis and prevention. Arq gastroenterologia 2005; 42(2)and prevention. Arq gastroenterologia 2005; 42(2)

PINHO MSL. Cancer colorretal com instabilidade de microssatélites: PINHO MSL. Cancer colorretal com instabilidade de microssatélites: uma doença diferente. Rev Bras Coloproct 2002; 22(2): 139-144uma doença diferente. Rev Bras Coloproct 2002; 22(2): 139-144

MONTARO EP, SALEM JB, TAGLIE EM, ALBUQUERQUE IC, MONTARO EP, SALEM JB, TAGLIE EM, ALBUQUERQUE IC, FORMIGA, GJS. Neoplasia colorretal até 40 anos- experiência em FORMIGA, GJS. Neoplasia colorretal até 40 anos- experiência em cinco anos. Rev Bras Coloproct 2006; 26(2)cinco anos. Rev Bras Coloproct 2006; 26(2)

BONARDI RA, SARTOR MC, JUNIOR AB, NICOLLELLI GM, DUDA BONARDI RA, SARTOR MC, JUNIOR AB, NICOLLELLI GM, DUDA JR, OLANDOSKI M. história familial e cancer colorretal em idade JR, OLANDOSKI M. história familial e cancer colorretal em idade precoce: deve-se indicar colectomia estendida? Rev Bras Coloproct precoce: deve-se indicar colectomia estendida? Rev Bras Coloproct 2006; 26(3) 2006; 26(3)

BIBLIOGRAFIABIBLIOGRAFIA

CUTAIT R, COTTI G, SILVA RV, GARICOCHEA B, CRUZ GMG, CUTAIT R, COTTI G, SILVA RV, GARICOCHEA B, CRUZ GMG, AOKI R. Diagnóstico clínico de HNPCC: caracterização de famílias AOKI R. Diagnóstico clínico de HNPCC: caracterização de famílias “Amsterdam” positivas. Rev Bras Coloproct 2005; 26(1): 6-11“Amsterdam” positivas. Rev Bras Coloproct 2005; 26(1): 6-11

FERREIRA S, CLARO J, FRANCISCO I, SOUSA S, LAGE P, FERREIRA S, CLARO J, FRANCISCO I, SOUSA S, LAGE P, ALBUQUERQUEC, FELIPE B, SUSPIRO A, RODRIGUES P, ALBUQUERQUEC, FELIPE B, SUSPIRO A, RODRIGUES P, CRAVO M, FIDALGO P, LEITÃO CN. Diagnóstico genético na CRAVO M, FIDALGO P, LEITÃO CN. Diagnóstico genético na síndrome de Lynch: implicações da localização de mutações síndrome de Lynch: implicações da localização de mutações germinativas em genes de reparação de ADN. GE- J Port germinativas em genes de reparação de ADN. GE- J Port Gastroenterol 2006; 13: 82-88Gastroenterol 2006; 13: 82-88

SILVA RV, GARICOCHEA B, COTTI G, MARANHO IC, CUTAIT R. SILVA RV, GARICOCHEA B, COTTI G, MARANHO IC, CUTAIT R. Hereditary non poliposis colorectal cancer identification and Hereditary non poliposis colorectal cancer identification and surveillance of high-risk families. Clinics 2005; 60(3)surveillance of high-risk families. Clinics 2005; 60(3)

OLIVEIRA VC, LEITE SMO, GOMES KB, FERREIRA ACS, OLIVEIRA VC, LEITE SMO, GOMES KB, FERREIRA ACS, PARDINI VC. A importância do estudo de instabilidade de PARDINI VC. A importância do estudo de instabilidade de microssatélites na avaliação do câncer colorretal não- polipóide microssatélites na avaliação do câncer colorretal não- polipóide hereditário. Newslabs 2005; 73hereditário. Newslabs 2005; 73

SANTOS BMR, CONCEIÇÃO AS, FONTES D, ANDRADE JUNIOR SANTOS BMR, CONCEIÇÃO AS, FONTES D, ANDRADE JUNIOR JCCG, ANDRADE DC, LACERDA FILHO A. Síndrome de Muir- JCCG, ANDRADE DC, LACERDA FILHO A. Síndrome de Muir- Torre – relato de caso. Ver Bras Coloproct 2002; 22(4): 260-263 Torre – relato de caso. Ver Bras Coloproct 2002; 22(4): 260-263

BIBLIOGRAFIABIBLIOGRAFIA