CITOCINAS
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CITOCINAS
18/04/07 A 24/04/07
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CITOCINAS
Substâncias secretadas pelas células do Sistema Imune que têm como função mediar as funções do
Sistema Imunológico, servindo também como mecanismo de comunicação entre as células
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PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS
• A produção de citocinas é rápida e autolimitada• Suas ações podem ser locais ou sistêmicas• Podem agir na mesma célula que a produziu ou
em outras• Para agir, ligam-se a receptores específicos na
membrana das células-alvo. A expressão desses receptores tb é regulada por outras citocinas
• A resposta à ação das citocinas ocorre como uma expressão de genes nas células-alvo, resultando na produção de novas moléculas, novas funções e até mesmo na proliferação destas.
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PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS
PleiotropismoQuando uma citocina tem diferentes ações em
diferentes tipos celulares
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RedundânciaQuando diferentes citocinas possuem um mesmo
efeito sobre determinado tipo celular
PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS
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SinergiaDuas ou mais citocinas agem em conjunto para
Induzir determinada função na células
PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS
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AntagonismoDuas ou mais citocinas possuem efeitos
Contrários entre si em determinado tipo celular
PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS
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CATEGORIAS DE CITOCINAS
• Mediadores e reguladores da Imunidade Inata
• Mediadores e Reguladores da Imunidade Adquirida
• Estimuladores da Hematopoiese
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COMPARAÇÃOCITOCINAS DA RI INATA X RI ADQUIRIDA
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Citocinas da Resposta Imune Inata
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TNF-alpha(Tumor necrosis factor)
• Principal mediador da resposta inflamatória aguda• Produzida por fagócitos mononucleares ativados, NK e
mastócitos em resposta a antígenos bacterianos (LPS)• Estimulam neutrófilos e monócitos a migrarem para o
sítio de infecção• Induz a expressão de moléculas de adesão pelas
células do endotélio vascular, permitindo assim a migração de células para os tecidos
• Induz macrófagos e células endoteliais a produzirem quimiocinas
• Induz a produção de IL-1 por fagócitos momonucleares
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TNF-alpha(Tumor necrosis factor)
• Quando produzido em larga escala, em infecções severas, leva a alterações patológicas severas
• Induz aumento da temperatura corporal no hipotálamo
• Aumenta a síntese de proteína amilóide A e fibrinogênio pelos hepatócitos (proteínas de fase aguda)
• Altas quantidades: perda de tônus muscular, bradicardia, trombose vascular, hipoglicemia
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TNF-alpha(Tumor necrosis factor)
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IL-1(Interleucina 1)
• Funciona em conjunto com TNF-a na inflamação
• Células produtoras: fagócitos mononucleares, neutrófilos, células epiteliais, células endoteliais
• Sua produção é induzida por moléculas bacterianas (LPS) e por TNF-a.
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IL-1(Interleucina 1)
• Mediador da inflamação local – atua sobre endotélio aumentando a expressão de moléculas de adesão.
• Assim como TNF-a, pode ter efeitos sistêmicos em altas concentrações, como indução de proteínas de fase aguda e febre, mas por si só não causa choque séptico.
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QUIMIOCINAS
• Família de citocinas homólogas estruturalmente possuem ação principalmente quimiotática, regulando a migração dos leucócitos para os tecidos.
• Classificam-se de acordo com sua estrutura molecular: se os resíduos de cisteína que participam das pontes dissulfeto estão juntos (CC)ou separados por n aminoácidos (CXnC)
• CC atuam principalmente sobre neutrófilos, e CXC atuam sobre monócitos, linfócitos e eosinófilos.
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QUIMIOCINAS
![Page 18: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/18.jpg)
QUIMIOCINAS
• Recrutam células de defesa para o sítio de infecção – aumenta mobilidade celular e afinidade dos receptores para moléculas de adesão
• Regulam o trânsito dos linfócitos através dos órgãos linfóides periféricos
• Envolvidas na linfopoiese e na angiogênese
![Page 19: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/19.jpg)
QUIMIOCINAS
• Recrutam células de defesa para o sítio de infecção – aumenta mobilidade celular e afinidade dos receptores para moléculas de adesão
• Regulam o trânsito dos linfócitos através dos órgãos linfóides periféricos
• Envolvidas na linfopoiese e na angiogênese
![Page 20: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/20.jpg)
QUIMIOCINAS
![Page 21: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/21.jpg)
QUIMIOCINAS
![Page 22: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/22.jpg)
IL-12 (Interleucina 12)
• Principal mediador da RI Inata a microorganismos intracelulares e a ponte entre o SI Inato e o Adquirido
• Produzida pelas células dendríticas e macrófagos ativados, em resposta à identificação de antígenos de microorganismos, quando da apresentação destes à linfócitos T auxiliares
![Page 23: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/23.jpg)
IL-12 (Interleucina 12)
![Page 24: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/24.jpg)
IL-12 (Interleucina 12)
• Estimula a produção de IFN-gamma pelas células NK e pelos linfócitos T.
• Estimula a diferenciação de linfócitos T CD4 em células Th1 produtoras de interferon.
• Aumenta a capacidade citotóxica de células NK e de linfócitos CD8 citotóxicos.
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INTERFERONS TIPO I
• Dois tipos principais: IFN-alpha e Interferon-beta
• Produzidos por fagócitos mononucleares (IFN-a) e fibroblastos (IFN-b em resposta à infecção viral.
• Agem inibindo a replicação viral e aumentando a expressão de MHC Tipo I, na própria células que o produziu e nas células vizinhas.
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INTERFERONS TIPO I
![Page 27: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/27.jpg)
IL 10 (Interleucina 10)
• Produzida por macrófagos ativados.
• Função principal de inibir a atividade dos próprios macrófagos (feedback negativo)
• Inibe a produção de IL-12 e TNF
• Inibe a expressão de co-estimuladores e de MHC II nos macrófagos
• CITOCINA REGULADORA DA R.I.
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Outras Citocinas de Importância
• IL-6 – produzida por macrófagos, endotélio e fibroblastos, em resposta a IL-1 e TNF, induz a produção de proteínas de fase aguda e serve de fator de crescimento e estímulo em Linf. B
• IL-15- produzida por macrófagos, é homóloga a IL-12, promove proliferação de NK, servindo de fator de crescimento para Linf. T CD8
• IL18- Análoga a IL-1, estimula a produção de IFN pelos Linf. T e NK, indutor da imunidade mediada por células. Produzida por macrófagos.
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Observe como o SI Inato chama as células de defesa para auxiliá-las a combater as Infecções nos tecidos, e após chamá-las com TNF e IL-1, principalmente,
produz IL-12 com intuito de ativar essas células.
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CITOCINAS DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
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![Page 32: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/32.jpg)
IL-2
• Produzida pelos LT CD4, e em menor extensão, pelos LT CD8
• Sua síntese é induzida pela apresentação de antígenos e por co-estimuladores
• Responsável pela expansão clonal de linfócitos específicos para o antígeno que está sendo apresentado (mitose)
• Proliferação e diferenciação de NK• Proliferação e expansão de Linf. B
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IL-2
![Page 34: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/34.jpg)
IL-4
• Produzida por linfócitos subpopulação Th2, mastócitos e basófilos
• Induz o linfócito B a produzir IgE
• Estimula Linf. CD4 a se diferenciarem para a subpopulação Th2
• Serve como fator de crescimento autócrino para Th2
• Antagoniza os efeitos de IFN-gamma nos macrófagos
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IL-4
![Page 36: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/36.jpg)
IL-5
• Produzida por Linf. T CD4 subpopulação Th2 e por mastócitos
• Ativa e estimula o crescimento de eosinófilos, estando então envolvida na imunidade contra helmintos.
• Estimula o crescimento de Linf. B e induz a produção de IgA.
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Interferon Gamma
• Produzida pelos Linf. T CD4 subpopulação Th1, Linf. T CD8, NK
• Linfócitos secretam IFN-g em resposta a apresentação de antígenos e a IL-12
• NK secreta IFN-gamma em resposta a reconhecimento de antígenos microbianos e em resposta à estimulação por IL-12
• PRINCIPAL CITOCINA ESTIMULADORA DE MACRÓFAGOS E DA IMUNIDADE CELULAR
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Interferon Gamma
![Page 39: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/39.jpg)
Interferon Gamma
• Aumenta a fagocitose, a produção de óxido nítrico e reativos intermediários do oxigênio.
• Estimula a expressão de MHC Classe I e II, e dos co-estimuladores.
• Promove a diferenciação de LT CD4 em Th1 efetores e inibe Th2.
• Induz a produção de anticorpos fixadores do complemento IgG1 e IgG3 em humanos
• Ativa neutrófilos e aumenta ação citotóxica de NK.
![Page 40: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/40.jpg)
Interferon Gamma
![Page 41: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/41.jpg)
Fator de Crescimento e Transformação β (TGF-β)
• Produzida principalmente por Linf. .T ativados e por macrófagos estimulados
• Os Linf. T que produzem TGF-b sintetizam também IL-10 e IL-4, os quais agem sinergicamente.
• Inibe a proliferação e a diferenciação de Linf. T e a ativação de macrófagos – CITOCINA REGULADORA
• Induz a produção de IgA por Linf. B.
![Page 42: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/42.jpg)
• Linfotoxina – produzida por LT, é análoga ao TNF-a (sendo tb chamada de TNF-b)
• Ativa células endoteliais e neutrófilos, servindo de ponte entre a RI Adquirida e a inflamação. Implicada também no desenvolvimento dos órgãos linfóides.
• IL-13- Análoga a IL-4, é produzida por LT Th2, e age sobre macrófagos, inibindo sua ativação e fagocitose, sendo antagônica ao IFN-g
![Page 43: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/43.jpg)
Desenvolvimento e Funções das Subpopulações de Linfócitos T
Auxiliares Th1 e Th2
![Page 44: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/44.jpg)
Quando os linfócitos T são ativados, na apresentação de antígenos por células APC, estes recebem diversos estímulos
![Page 45: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/45.jpg)
Esses linfócitos, dependendo do estímulo que recebem quando recebem a apresentação de antígeno, podem se diferenciar em
subpopulações diferentes, com diferentes funções
![Page 46: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/46.jpg)
As citocinas produzidas por essas subpopulações determinam suas funções efetoras, e também participam do desenvolvimento e da
ativação de mais células para sua própria subpopulação.
![Page 47: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/47.jpg)
A via de diferenciação Th1 é a resposta aos microorganismos que infectam ou ativam macrófagos e aos que ativam NK. É ativada por
microorganismos intracelulares, vírus e protozoários. È induzida por IL-12
![Page 48: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/48.jpg)
A via de diferenciação Th2 ocorre em resposta a helmintos e alérgenos, que causam estimulação crônica de LT, com pouca ativação de
macrófagos. É induzida por IL-4. Participa de respostas mediadas por IgE e pelos eosinófilos e mastócitos.
![Page 49: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/49.jpg)
CITOCINAS HEMATOPOIÉTICAS
• IL-7 – secretada pelas células estromais da medula óssea, estimula a sobrevivência e a expansão dos precursores da linhagem linfóide.
• IL-3 – produzida por LTh, atuam sobre os progenitores imaturos da medula, promovendo a expansão das células.
• GM-CSF (fator estimulador de monócitos e granulócitos) – produzida por LT ativados, macrófagos, células endoteliais e estromais da medula óssea, que atua sobre os progenitores para aumentar a produção de leucócitos, principalmente quando da necessidade de repô-los em processos infecciosos e quando da depleção destes em quimioterapias.
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CITOCINAS HEMATOPOIÉTICAS
![Page 51: CITOCINAS](https://reader035.fdocumentos.com/reader035/viewer/2022062720/5681345b550346895d9b4001/html5/thumbnails/51.jpg)
CITOCINAS HEMATOPOIÉTICAS