CÂNCER DE PULMÃO NÃO PEQUENAS CÉLULAS

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INTRODUÇÃO O câncer de pulmão é um dos maiores problemas de saúde pública da atualidade,

possui alta incidência e, apesar da recente evolução na tratabilidade e cronificação, continua sendo um dos cânceres que mais mata. A dificuldade de erradicação do tabagismo, principal fator de risco, torna o drama ainda maior.

EPIDEMIOLOGIANo Brasil, é o segundo tumor mais incidente em homens e o quarto em mulheres

(exceto pele não melanoma), com risco estimado de 17,49 casos novos a cada 100 mil homens e 10,54 para cada 100 mil mulheres. É, também, a principal causa de morte por câncer em homens (14,27%) e a segunda em mulheres (10,54%)1. Estudo epidemiológico, envolvendo cerca de 35 mil pacientes brasileiros, demonstrou aumento da incidência em mulheres, inversão do perfil histológico com atual predomínio de adenocarcinoma e idade mediana de acometimento de 62,9 anos, sendo 54.9% dos tumores diagnosticados em está-dios localmente avançado ou metastático ao diagnóstico2.

No mundo, combinando ambos os sexos, o câncer de pulmão é o mais diagnosti-cado, (11.6% de todos os casos) e a principal causa de morte por câncer (18.4%), havendo, no entanto, relevante variação geográfica (23.5% das mortes por câncer nos EUA estão ligadas à neoplasia de pulmão)3, dependendo do grau de desenvolvimento econômico e prevalência do tabagismo. As maiores incidências, entre os homens, estão na Polinésia, (52.2 casos por 100.000 habitantes) e Europa ocidental (49.3 casos por 100.000 habitantes), enquanto que, entre as mulheres, estão na América do Norte (30.7 casos por 100.000 habitantes) e Europa do norte (26.9 casos por 100.000 habitantes)4.

O tabagismo é o principal fator de risco associado, porém, 10-15% dos casos ocorrem em não fumantes5. Nos jovens, predomina histologia adenocarcinoma, sexo feminino, não

CÂNCER DE PULMÃO NÃO PEQUENAS CÉLULAS

Janice FariasBem Slotman

Murilo BusoMarcos Santos

2 DIRETRIZES ONCOLÓGICAS

fumante e maior probabilidade de doença metastática, apesar de ter melhor prognóstico que o paciente idoso6.

RASTREAMENTOPara quem? – Indivíduos assintomáticos entre 55 a 74 anos e histórico mínimo de 30

maços-ano de tabagismo e que fumam ou pararam há menos de 15 anos.

Como: TC tórax de baixa dosagem sem contraste anual. Há incerteza sobre a duração apropriada do rastreio, recomendamos realizá-lo até que complete 15 anos sem fumar7. O maior estudo já publicado demonstrou redução relativa na mortalidade de 16% (RR, 0.84; 95% IC, 0.75-0.95) para os pacientes de alto risco que foram submetidos ao programa durante 3 anos versus radiografia de tórax8. Resultados satisfatórios são atin-gidos com uma equipe médica treinada composta de radiologista, pneumologista, cirur-gião torácico e oncologista.

DIAGNÓSTICOO diagnóstico patológico deve ser feito de acordo com a classificação da OMS9.

Pequenas amostras diagnósticas, colhidas por broncoscopia ou biópsia transparietal, devem ser avaliadas de forma racional pela patologia pois há necessidade de preservar material para imuno-histoquímica (análise mínima dos marcadores p40 ou p63 para CEC e TTF1 para adenocarcinoma)10 e para os testes moleculares na doença metastática. Re-biópsia na progressão é recomendada nos subgrupos em que novos testes podem guiar a nova opção terapêutica, como na pesquisa de mutação do T790M11.

ESTADIAMENTO � História clínica detalhada incluindo tabagismo, comorbidades, perda ponderal,

performance status e exame físico meticuloso.

� Laboratório: hemograma, função renal e hepática, cálcio iônico, DHL e fosfatase alcalina. Não há evidência para dosagem de marcadores tumorais (ex.: CEA)12.

� TC de tórax e abdome total com contraste; se metástase visceral múltipla, comple-mentar com cintilografia óssea. Se não houver metástase, realizar PET-CT, que é superior à TC na investigação de metástase à distância e na avaliação de linfo-nodos mediastinais, porém, deve-se atentar para a possibilidade de resultado falso positivo; lesão metastática única (exceto SNC) deve ser confirmada com biópsia sempre que possível13, 14.

� RNM de crânio com contraste.

� Estadiamento invasivo do mediastino: Se linfonodo hilar ou mediastinal positivo no PET-CT ou > 1,0cm na TC ou tumor central15.

3CÂNCER DE PULMÃO NÃO PEQUENAS CÉLULAS

Tabela 1. Estadiamento (AJCC, 8ª edição)(16)

Tumor primário (T)

TxTumor primário não pode ser avaliado ou tumor detectado por citologia maligna no escarro ou lavado broncoalveolar, mas não visível por exames de imagem ou broncoscopia.

T0 Sem evidência de tumor primário.

Tis Carcinoma in situ.

T1T1a (mi)

T1aT1bT1c

Tumor ≤ 3cm no maior diâmetro, circundado por pulmão ou pleura visceral sem invasão proximal além do brônquio lobar. Adenocarcinoma minimamente invasivo.Tumor ≤ 1 cm de diâmetro.Tumor > 1 cm, mas ≤ 2cm de diâmetro.Tumor > 2 cm, mas ≤ 3 cm de diâmetro.

T2T2aT2b

Tumor > 3 cm, mas ≤ 5 cm de diâmetro ou tumor com qualquer das seguintes características: envolvimento do brônquio principal independentemente da distância da carina, mas sem com-prometimento da carina; invasão da pleura visceral; associação com atelectasia ou pneumonite obstrutiva que se estende para a região hilar, envolvendo parcialmente ou todo o pulmão. Tumor > 3 cm, mas ≤ 4 cm de diâmetro.Tumor > 4 cm, mas ≤ 5 cm de diâmetro.

T3Tumor > 5 cm mas ≤ 7 cm de diâmetro ou nódulos tumorais separados no mesmo lobo ou tumor que invade diretamente qualquer das seguintes estruturas: parede torácica (inclui pleura parietal e tumor do sulco superior), nervo frênico e pericárdio parietal.

T4Tumor > 7 cm de diâmetro ou nódulos tumorais separados em lobos diferentes ipsilaterais ou tumor que invade diretamente qualquer das seguintes estruturas: diafragma, mediastino, coração, grandes vasos, traqueia, nervo laríngeo recorrente, esôfago, corpo vertebral e carina.

Linfonodos Regionais (N)

Nx Linfonodos regionais não podem ser avaliados.

N0 Sem linfonodos regionais metastáticos.

N1Metástase em linfonodos peribrônquicos e/ou hilares ipsilaterais e linfonodos intrapulmonares, incluindo envolvimento por extensão direta.

N2 Metástase em linfonodos mediastinais ipsilaterais e/ou subcarinais.

N3Metástase em linfonodos contralaterais mediastinais ou hilares, ipsilaterais ou contralaterais escalenos ou linfonodos supraclaviculares.

Metástases à distância (M)

M0 Sem metástases à distância

M1M1a

M1b M1c

Metástases à distância.Nódulos tumorais separados em lobos contralaterais; nódulos pericárdicos ou pleurais; derrame pericárdico ou pleural maligno.Metástase extratorácica única.Metástase extratorácica múltipla em 1 ou mais órgãos.


AGRUPAMENTO TNMIA1: T1aN0M0

IA2: T1bN0M0

IA3: T1cN0M0

IB: T2aN0M0

IIA: T2bN0M0

IIB: T3N0M0, T1aN1M0, T1bN1M0, T1cN1M0, T2aN1M0, T2bN1M0,

IIIA: T4N0M0, T3N1M0, T4N1M0, T1aN2M0, T1bN2M0, T1cN2M0, T2aN2M0, T2bN2M0

IIIB: T3N2M0, T4N2M0, T1aN3M0, T1bN3M0, T1cN3M0, T2aN3M0, T2bN3M0

IIIC: T3N3M0, T4N3M0

IVA: Qualquer T ou N M1a, Qualquer T ou N M1b

IVB: Qualquer T ou N M1c

Tabela 2. Principais mudanças da 7ª para a 8ª edição AJCC

7ª edição 8ª edição

T1 ≤ 1cm T1a

T1 > 1-2cm T1b

T1 > 2-3cm T1c

T2 > 3-4cm T2a

T2 > 5-7cm T3

T3 > 7cm T4

T3 invasão do diafragma T4

M1b lesões múltiplas extratorácicas M1c

- IIIC (T3N3M0, T4N3M0)

TRATAMENTO:

Doença inicial (estádio clínico I e II): � Ressecção cirúrgica é o tratamento padrão para pacientes que apresentem condi-

ções clínicas (1iiA)17.

� Radioterapia estereotáxica ablativa (SABR) é recomendada para os pacientes inoperáveis ou que recusam cirurgia (1iiA), com taxas de controle do tumor primário e de SG comparáveis à lobectomia18-22. NOTA: SABR na dose mínima de 105Gy BED10 (Ex. 3x18Gy; 5x11 Gy); para tumor central ou com diâmetro >5cm, considerar esquemas mais fracionados (ex.: 8x7.5 Gy); Atenção se o volume target sobrepuser brônquio, traqueia e/ou esôfago;


atenção em pacientes com doença pulmonar intersticial devido ao alto risco de pneumonite actínica23.

� Adjuvância: QT adjuvante nos estádios patológicos II ou III (1iiA); considerar em estádio IB com T≥4cm (análise de subgrupo).

Esquemas: sugerimos 4 ciclos de esquemas de dupla droga baseada em cisplatina: -pemetrexed 500mg/m2 D1 EV e cisplatina 75mg/m2 D1 EV a cada 21 dias (apenas para histologia não escamosa; iniciar 1 semana antes da QT: ácido fólico 1mg/d VO e vitamina b12 1000mcg IM a cada 9 semanas); -vinorelbina 25mg/m2/semana e cisplatina 50mg/m2 D1+D8, a cada 4 semanas; -gencitabina 1000mg/m2 D1+D8 e cisplatina 75mg/m2 D1 a cada 21 dias24.

No Congresso da ASCO de 2019, foi apresentado o estudo JIPANG, que comparava, em pacientes com neoplasia de pulmão não-pequenas células, estádio I a IIIa, a terapia adjuvante com vinorelbina e cisplatina versus pemetrexed e cisplatina. Com 804 pacientes randomizados, não se observou qualquer diferença de sobrevida livre de progressão, com mais de 3 anos de seguimento médio, apesar de haver-se notado uma melhor tolerabilidade com o segundo esquema25.

Considerar radioterapia (RT) adjuvante se margem cirúrgica positiva e/ou doença mediastinal residual (3iiiA)26. Sugerimos tratamento sequencial de QT seguida de RT, quando as duas modalidades forem indicadas na adjuvância.

A metanálise LACE combinou pacientes dos cinco maiores estudos e revelou redução no risco de morte de 5,4% em cinco anos para os pacientes que receberam QT adjuvante comparada com o cenário sem QT (HR 0.89, 95% IC 0.82-0.96). Manter a dose cheia de cisplatina é importante, com tendência a melhores resultados com dose total de cisplatina de no mínimo 300mg/m2 (p = .10 para SG e p = .09 para SLD)27.

Metanálise da Cochrane, com 8447 pacientes, comprovou benefício de adicionar QT depois da cirurgia, com um aumento absoluto de SG de 4% em cinco anos (HR= 0.86, 95; IC= 0.81 - 0.92, p<0.0001). Não houve diferenças entre os pacientes que receberam quimio-terapia antes ou depois da radioterapia28.

Em pacientes estádio IB, o estudo fase III JBR.10 encontrou benefício de SG em análise de subgrupo para pacientes com tumor ≥ 4cm (HR 0.66; 95% IC, 0.39-1.14; p = .13)29.

O estudo CALGB 9633, que incluiu apenas doença estádio IB, demonstrou vantagem significativa na SG para tumores ≥7 cm (HR 0.73, 90% CI 0.27-0.99), aqueles com T ≥ 4cm obtiveram apenas tendência a melhor sobrevida (HR 0.78, 90% CI 0.57-1.05)30.

Em relação à RT adjuvante, estudo com 3395 pacientes que foram submetidos à cirurgia e apresentaram margem positiva, revelou maior SG média para o grupo que recebeu RT pós-operatória (33,5 meses x 23,7 sem RT). Na análise multivariada, ajustada para variáveis demográficas e clinico patológicas, RT também foi superior e alcançou signi-ficância estatística (HR 0.80, 95% CI 0.70-0.92)31.

É controverso o uso da RT adjuvante nos pacientes com dissecção linfonodal positiva. Em metanálise com 2128 pacientes, houve efeito deletério da RT na SG (HR 1.21 [95% IC 1.08-1.34), sobretudo nos pacientes com estádio I/II e N0-N1; para o estádio III N2, não se obteve clara evidência de prejuízo com a RT adjuvante. Algumas limitações podem ter interferido nos resultados dessa metanálise como: as técnicas de RT empregadas incluindo


máquinas de cobalto, e a possível maior toxicidade decorrente de doses totais superiores ao padrão permitidas em um dos estudos da análise32.

Estudo fase III que avaliou QT adjuvante no estádio patológico IB-IIIA, encontrou maior SG média para aqueles pacientes N2 que receberam RT pós-operatória; entre os pacientes com doença N1, RT obteve efeito negativo naqueles que foram submetidos à QT mas efeito positivo nos que não receberam QT33.

Doença localmente avançada (estádio clínico III): Envolve um grupo distinto de pacientes no qual a discussão multidisciplinar34 antes do

tratamento é fundamental.

� IIIC ou IIIBN3 ou N2 cadeia múltipla, sobretudo com linfonodo maior que 3 cm independente do T ou T4 invasivo irressecável: Radioquimioterapia concomitante à QT35 (1iiA) seguido de manutenção com durvalumabe (1iiA)36. Radioterapia na dose mínima de 60 Gy em 6 semanas associado preferencialmente a cisplatina 50 mg/m2 D1, 8, 29 e 36 + etoposídeo 50 mg/m2 D1 a 5 e 29 a 3337; outras opções: carboplatina AUC 2 e paclitaxel 45-50mg/m2 semanal com 2 ciclos adicionais de paclitaxel 200mg/m2 e carboplatina AUC638; carboplatina AUC 5 D1 e peme-trexed 500mg/m2 D1 a cada 21 dias por 4 ciclos (não escamoso)39. Manutenção: durvalumabe 10mg/kg a cada 2 semanas EV por até 12 meses. Na análise inte-rina planejada do estudo de fase III PACIFIC, a introdução do inibidor de PD¬L1 durvalumabe aumentou de forma significativa a SLP em pacientes com doença localmente avançada, irressecável, que não progrediram após RT e QT conco-mitante (HR 0,52; p < 0,001). Os dados de SG ainda não foram liberados, mas há tendência de benefício para durvalumabe. O durvalumabe já está disponível no Brasil36.

Se o paciente não tem condições clínicas para terapia combinada, avaliar esquema sequencial ou radioterapia isolada 60Gy em 6 semanas, podendo chegar a 66Gy em 6.6 semanas (3iiiDiv)40, 41.

� T4N0-1 ressecável – considerar QT neoadjuvante seguida de cirurgia (1iiA)42 ou radioquimioterapia exclusiva35.

� T3N1M0- considerar cirurgia seguida de QT adjuvante (1iiA)27.

� Tumores no mesmo lobo (T3) e nódulos ipsilaterais em lobos diferentes (T4) com avaliação invasiva de linfonodo mediastinal negativa podem ser consi-derados para tratamento cirúrgico (3iiiA)43, 44; indicar tratamento adjuvante conforme estádio patológico.

� Doença N2 potencialmente ressecável tem como tratamento padrão radioterapia concomitante à quimioterapia (1iiA)35. Casos selecionados, N2 cadeia única resse-cável, podem se beneficiar de tratamento de indução com quimioterapia (com ou sem radioterapia) seguido de cirurgia45-48; os autores preferem neoadjuvância com quimioterapia exclusiva49. Esquemas sugeridos (4 ciclos): pemetrexed 500mg/m2 D1 EV e cisplatina 75mg/m2 D1 EV a cada 21 dias (apenas para histologia não escamosa; iniciar 1 semana antes da QT: ácido fólico 1mg/d VO e vitamina b12 1000mcg IM a cada 9 semanas); gencitabina 1000mg/m2 D1+D8 e cisplatina


75mg/m2 D1 a cada 21 dias; docetaxel 75mg/m2 D1 e cisplatina 75mg/m2 EV D1 a cada 3 semanas.

� Tumor de sulco superior -Pancoast: usualmente, apresentam-se como lesões T3 ou T4; se N2 negativo considerar tratamento pré-operatório com radioterapia concomitante à quimioterapia. Seguir com ressecção cirúrgica se não houver progressão metastática ou linfonodal N2 ou N3 (1iiB)50, 51.

No Congresso da ASCO de 2019, foi apresentado o estudo NEOSTAR, de fase II, que comparava, em pacientes com estádio I a IIIa, a estratégia de nivolumabe neoadjuvante versus nivolumabe + ipilimumabe, também neoadjuvante. Os pacientes eram, então, operados e submetidos a tratamento pós-operatório standard. O objetivo principal era obter o que os investigadores definiram como máxima resposta patológica (MRP), ou seja, ≤ 10% de células tumorais viáveis. Terminaram o tratamento neoadjuvante 93% dos pacientes. Dos 44 pacientes incluídos, 39 foram, finalmente, operados. A taxa de MRP foi de 25% (19% dos que receberam nivolumabe isolado e 44% nos que receberam a associação – se conside-rados os pacientes operados)52.

Neste contexto, também foi testada a droga atezolizumabe (estudo LCMC3). Os resul-tados de análise de interim foram apresentados no referido Congresso. De 101 pacientes avaliados, 90 foram submetidos a cirurgia. Excluídos os pacientes com mutações acio-náveis (7 EGFR, 1 ALK), observou-se 18% de MRP, com 4 pacientes apresentando resposta completa. Concluiu-se, então, que a droga, neste contexto, foi bem tolerada, que as taxas de MRP e resposta completa foram encorajadoras e que os limites da futilidade foram supe-rados, optando-se, então, pela manutenção da entrada de pacientes no estudo53.

O número de pacientes desses dois últimos estudos é maior do que o publicado no ano passado por Forde, no New England Journal of Medicine54. Os resultados em termos de resposta, avaliados pelo RECIST ou MPR, são bastante semelhantes aos já publicados por este autor e inferiores aos publicados com combinações de imunoterapia e quimioterapia. A combinação de ipilimumabe e nivolumabe parece aumentar a MPR, mas, até o momento, não há biomarcador para recomendar a imunoterapia pré-operatória. Portanto, é recomen-dável continuar os estudos nesta indicação. Esperamos os resultados do estudo IFCT1601, que avalia a imunoterapia neoadjuvante com durvalumab em pacientes com CPCNP em estágio limitado. Também existem dificuldades na avaliação da eficácia da imunoterapia em certos pacientes cuja progressão do tamanho dos linfonodos pode não ser uma progressão do tumor, mas uma reação granulomatosa ou inflamatória. O mais preocupante, nos resul-tados apresentados, é que a taxa de 19% de pacientes não operados no grupo ipilimumabe--nivolumabe é excessiva, principalmente porque não sabemos, nos pacientes operados, a taxa de pacientes que obtiveram ressecção completa da sua patologia. Aguardemos, então, resultados mais maduros destes estudos.

Doença metastática (estádio IV)Tratamento deve ser oferecido a todos os pacientes PS0-2 e discutido em equipe

multidisciplinar34, considerando tipo histológico, perfil molecular, expressão PDL-1, idade,

PS, comorbidades e preferência do paciente.

� Investigar perfil molecular (mutação do EGFR, translocação ALK e ROS1) em todos os casos de histologia não escamosa, independente do fenótipo14, 55. Consi-


derar também nos casos de CEC em pacientes jovens não fumantes com pequena biópsia56. Realizar pesquisa de mutação do EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico) nos éxons 18 a 21; se limitação de recurso, fazer mínima análise de deleções no éxon 19, mutação pontual no éxon 21 (L858R) e éxon 20 (T790M)55. Pesquisa de rearranjos do gene ALK (incidência de 3-7%)57 e translocação do gene ROS1 (incidência de 1-2%) podem ser realizadas através de IHQ de screening, se negativa ou 0, 1+ ou 2+ proceder com FISH58, 59. Sequenciamento de nova geração (NGS) facilita a pesquisa de múltiplas mutações60. Estas avaliações tendem a ser custo efetivas (embora não existam dados publicados especificamente para a reali-dade brasileira) e reduzem de maneira significativa o intervalo de tempo para a disponibilização do resultado, o que se reverte em benefício inequívoco para o paciente, para o qual é proveitoso o inicio mais rápido possível da terapêutica mais adequada, a depender do perfil molecular que for definido61.

Mutação do EGFR ocorre em cerca de 25% dos casos no Brasil62; regiões asiáticas têm taxas maiores, que variam de 22 a 62%63. Para todos os casos, deve-se solicitar imuno-histo-química para anti- PD-L1 (Dako, clone 22C3)64.

O combate ao tabagismo deve sempre ser estimulado; sugerimos a abordagem dos 5A’s para a primeira consulta: Ask - pergunte sobre o hábito de fumar; Advice - aconselhe a descontinuação do cigarro; Assess – avalie a disposição do paciente em abandonar o cigarro; Assist – use aconselhamento e farmacoterapia; Arrange – agende a consulta de acompanha-mento da terapia anti-tabaco. É importante a integração dos pacientes ao programa inter-disciplinar de cuidados paliativos em até 8 semanas do diagnóstico; Objetiva-se: acolher o paciente e o cuidador; avaliar distress e sintomas associados à qualidade de vida, gerando ações de melhoria; viabilizar demandas geradas pela equipe médica; prover e coordenar a relação com os demais profissionais da equipe; alinhar a compreensão do paciente com os objetivos do tratamento, prognóstico e ações de fim de vida65.

TRATAMENTO DE 1ª LINHA

1. Pacientes com alvos acionáveis (EGFR, ALK, ROS1, PD-L1): considerar inclusive em pacientes com PS3-4(66):

� EGFR mutado: Uso de um dos inibidores de tirosina quinase (TKI) disponíveis (1iiDiii), preferencialmente Osimertinibe 80mg/dia; opções: gefitinibe 250 mg uma vez ao dia VO67, erlotinibe 150 mg uma vez ao dia VO68 ou afatinibe 40 mg uma vez ao dia VO69. O estudo de fase III FLAURA revelou SLP significativa-mente superior para osimertinibe sobre erlotinibe ou gefitinibe (HR 0,46; IC 95% 0,37¬0,57, p < 0,0001). A análise de SG favoreceu osimertinibe conforme dados apresentados na ESMO de 2019, apesar de ¼ dos pacientes do braço controle terem recebido a droga estudada (38,6 vs. 31,8 meses; p=0,04)70.

Metanálise que avaliou 13 estudos fase III comparou TKI com quimioterapia baseada em platina. Sobrevida livre de progressão (HR 0.43, 95% IC 0.38-0.49) foi significativamente prolongada, mas nenhum efeito na SG foi observado (HR 1.01, 95% IC 0.87-1.18). Provavel-mente, o benefício na SG não é evidenciado devido ao crossover permitido e/ou uso desses agentes como tratamento de segunda linha após progressão com quimioterapia71.


Análise não planejada dos estudos fase III (LUX-Lung 3 e LUX-Lung 6), demonstrou SG significativamente superior para os pacientes EGFR mutado com deleção do éxon 19 que receberam afatinibe ao invés de quimioterapia 27,3 X 24,3m (HR 0·54, 95% CI 0·36–0·79, p=0·0015; HR 0·64, 95% CI 0·44–0·94, p=0·023)72.

Estudo ARCHER 1050, fase III, comparou dacomitinibe (não disponível no Brasil) com gefitinibe em pacientes com mutação EGFR no exon 19 ou 21 +/- mutação T790M. Houve taxa de resposta semelhante (p = 0,39) mas com significativo aumento na SLP de 14,7 meses x 9,2 meses (HR- 0.59; p <0,0001), favorecendo dacomitinibe73, 74.

A combinação de erlotinibe com bevacizumabe foi avaliada em estudo fase III. A SLP foi superior para a dupla droga (16.9 meses vs 13.3m p=0.0157; HR 0.605), às custas de aumento significativo de hemorragia, proteinúria e hipertensão. É uma opção em primeira linha, mas deve-se considerar a toxicidade, que a SG que ainda está pendente e, também, a baixa magnitude do benefício clínico75.

No último ASCO, de 2019, foi apresentado estudo que comparava erlotinibe + ramu-cirumabe versus erlotinibe + placebo (RELAY). Observou-se melhora da sobrevida livre de progressão (19.4 vs 12.4 meses) sem, ainda, serem observadas diferenças nos resultados de sobrevida global. Conclusões, no entanto, ainda não podem ser definitivas uma vez que os dados ainda são imaturos76.

A escolha do TKI deve ser realizada a partir da disponibilidade da droga, da experiência do oncologista, e do perfil de toxicidade. São drogas bem toleradas e os eventos adversos mais comuns são rash e diarreia e, menos frequentemente, conjuntivite, estomatite e paro-níquia; doença pulmonar intersticial é um evento raro, mas que pode ser grave. Alguns dados sugerem que gefitinibe apresenta um pouco mais de elevação de transaminases hepáticas; erlotinibe , rash cutâneo77 e afatinibe, diarreia (a última droga confere maior toxicidade grau ≥3. Mas, com redução de dose, apresenta a mesma taxa de descontinuação e mortalidade)78. Estudo com dados de mundo real, recentemente publicado, com uso de afatinibe em primeira linha, demonstrou que a droga é efetiva, com boa taxa de resposta, resultando em longa sobrevida global para os pacientes estudados, mesmo naqueles com características clínicas desfavoráveis. Os efeitos secundários foram manejáveis e o meca-nismo de resistência mais comum foi o aparecimento da mutação T790M79. Estes pacientes apresentam boa resposta à terapêutica de segunda linha com osimertinibe, o que faz com que esta seja uma estratégia de abordagem a ser considerada para estes doentes80, uma vez que, segundo análise recente, considerando-se o limiar de custo-efetividade definido pela organização mundial de saúde, o osimertinibe não foi considerado custo efetivo, quando utilizado em primeira linha, tanto nos Estados Unidos quanto no Brasil81.

Em estudo de custo-efetividade publicado em 2017, no Jornal Brasileiro de Economia da Saúde, sugere-se que o afatinibe pode ser uma opção custo-efetiva quando compa-rado ao pemetrexed, cisplatina, erlotinibe ou gefitinibe no tratamento de primeira linha nos pacientes com diagnostico de neoplasia de pulmão não-pequenas células, metastático, EGFR +. Ainda que esta avaliação comporte, como atestam os próprios autores, limitações inerentes à característica do modelo utilizado, baseado em projeções matemáticas82 com mutação do receptor do fator de crescimento epidermoide (EGFR+.


No estudo observacional de vida real GioTag, a terapia sequencial com afatinibe seguido por osimertinibe demonstrou mediana de tempo até falha de tratamento de 28,1 meses (IC 90%: 26,8–30,3) e uma sobrevida global mediana de 41,3 meses (IC 90%: 36,8–46,3), mostrando-se uma estratégia eficaz. Para pacientes com deleção no éxon 19, este resultado foi ainda melhor: SLP de 30,6 meses (IC 90%: 27,6–32,0) e SG de 45,7 meses (IC 90%: 45,3–51,5). Este estudo incluiu 15,2% de pacientes com ECOG ≥2, geralmente excluídos dos estudos clínicos. Apesar das limitações de um estudo observacional e retrospectivo, esta estratégia mostra-se eficaz em vida real, especialmente para pacientes com deleção no éxon 19, e deve ser considerada no contexto do acesso e custo-efetividade das opções atuais83.

Meta cerebral sincrônica: iniciar TKI e abordar cérebro assim que possível84. Sugere-se evitar administração de TKI durante a radioterapia85.

TRATAMENTO DE 2ª/3ª LINHA Pacientes com progressão lenta e assintomáticos: considerar manter TKI e realizar

observação vigilante (3iiiDiii)86.

Pacientes com progressão radiológica em sítio único: considerar manter TKI e adicionar tratamento local com cirurgia ou radioterapia (3iiiDiii)87.

Pacientes que apresentam progressão relevante em uso de 1ª linha de TKI: consi-derar biópsia líquida e, se presença de mutação T790M, iniciar osimertinibe 80 mg 1x/d VO (1iiDiii)80. Se não identificar mutação, buscar nova biópsia tecidual caso factível, devido a taxa de falso negativo na biópsia líquida, em torno de 30%88-90. Evitar associar TKI com quimioterapia na progressão (1iiDiii)77.

Pacientes sem condição de biópsia ou com mutação T790M não detectada: iniciar QT com dupla de platina semelhante a pacientes que não apresentam alvo acionável. Na progressão, considerar QT monodroga (pemetrexed91 ou docetaxel92, se não usados) ou imunoterapia: nivolumabe93, 94 ou atezolizumabe95 ou pembrolizumabe se expressão de PD-L1 ≥ 1%96.

O estudo IMpower 150 revelou significativo benefício de SG para atezolizumabe + bevacizumabe + QT (carboplatina e paclitaxel) versus bevacizumabe + QT na 1 linha de CPNPC não escamoso. Esse estudo incluiu pacientes com alvos acionáveis (EGFR, ALK) após progressão/intolerância à terapia alvo. Os resultados foram superiores para os subgrupos de metástases hepáticas e de mutações acionáveis97.

Translocação ALK:Alectinibe é a droga de escolha na primeira linha (1iiDiii) mas ainda não está disponível

no Brasil98. Outras opções: crizotinibe (1iiDiii)99; ceritinibe100 (1iiDiii) (indisponível no Brasil) ou brigatinibe (1iiDiii)101.

Pacientes que progridem em vigência de crizotinibe ou apresentam toxicidade limi-tante: considerar ceritinibe (3iiiDiv)102, alectinibe (3iiiDiv)103 ou brigatinibe (1iiDiii)104. Na sequência, seguir com QT como se não tivesse alvo acionável

Estudo fase III ALEX, revelou superioridade do alectinibe sobre o crizotinibe em relação à SLP (25.7 x 10.4 meses, HR 0.50; p < 0.0001) e progressão no sistema nervoso


central (12% x 45%, HR 0.16; p < 0.0001), o que o torna a droga mais atrativa neste cenário (ALK+ com metástase cerebral)98.

O estudo ALTA-1L comparou o brigatinibe com o crizotinibe em primeira linha, em pacientes com mutação ALK. Com 11 meses de segmento, observava-se uma estimativa de sobrevida livre de progressão em 12 meses de 67 % para os pacientes em uso de brigatinibe, versus 43% para os pacientes em uso de crizotinibe, resultando em um hazard ratio para progressão ou morte de 0.49101.

A comparação de crizotinibe com quimioterapia na 1ª linha foi analisada no estudo PROFILE 1014, fase III com 347 pacientes ALK positivo. Crizotinibe foi superior na SLP (10.9x7.0 meses HR 0.45; 95% IC: 0.35 - 0.60; p<0.001) e na taxa de resposta objetiva (74%x45%,

p<0.001). Não houve diferença na SG, possivelmente pela existência do crossover99.

Translocação ROS1: Pacientes que apresentam rearranjo no gene ROS1 se beneficiam do uso de crizotinibe

250mg 2x/d VO, alcançando taxas de resposta de cerca de 70%, duração média de resposta de 17.6 meses e SLP mediana de 19.2 meses (3iiiDiv) (indicação não inclusa na bula brasi-leira)105. Na progressão, seguir com QT como se não tivesse alvo acionável

BRAF mutado (V600E):Ocorre em 1 a 2% dos adenocarcinomas, sobretudo em fumantes e ex-fumantes. Estudo

fase 2 usou a combinação de dabrafenibe com trametinibe nesses pacientes com mutação V600E. A taxa de resposta foi de 64% (23/36; IC 95%, 46-79) com SLP média de 10.9m (IC 95%, 7-16.6m). Eventos adversos grau 3/4 ocorreram em 69% da amostra, incluindo elevação de ALT, febre (11%) e redução da fração de ejeção (8%.)106

� Progressão cerebral exclusiva: até 3 lesões: radiocirurgia e manter TKI; > 3 lesões: RT de crânio total e manter TKI(14). Uma opção é trocar a linha de trata-mento de acordo com o alvo (osimertinibe para EGFR mutado e ceritinibe ou alectinibe para ALK).

� PD-L1 ≥ 50% e EGFR, ALK e ROS1 negativos ou desconhecidos: Oferecer o anti-PD1 Pembrolizumabe 200mg EV a cada 3 semanas na primeira linha (1iiDiii)107. Na progressão, seguir com QT como se não tivesse alvo acionável.

� Estudo Keynote 24, fase III, evidenciou ganho significativo de SG em favor do pembrolizumabe versus QT-platina, sobrevida global em 6 meses foi 80,2% x 72,4% (HR 0.60, 95% IC 0.41-0.89). Também foram superiores a SLP mediana (10.3 x 6 meses; HR 0.50, 95% IC 0.37-0.68) e a taxa de resposta global (45% x 28%). As taxas de toxicidade grau 3-5 foram respectivamente 27% e 53%. A expressão de PD-L1 ≥ 50% ocorreu em 30% dos 1653 pacientes avaliados107.

2. Pacientes sem alvos acionáveis:Fatores a serem considerados: expressão de PD-L1, extensão da doença e histologia.

Se histologia não escamosa:


� PD-L1 ≥ 50%: pembrolizumabe isolado (1iiA)64, 108.

� PD-L1 < 50%: pembrolizumabe e quimioterapia (pemetrexede com carboplatina) (1iA)109, 110. Alguma evidencia sugere que o efeito da quimioterapia é mediado tanto por um efeito citotóxico quanto por um efeito imunológico111. Observou-se que a quimioterapia induz mudanças na prevalência do PD-L1, fornecendo suporte adicional para a utilização combinada de quimioterapia com anti-PD-1 ou PD-L1112.

� Alternativa: carboplatina e paclitaxel associado a atezolizumabe e beva-cizumabe113. O estudo IMpower 150 mostrou ganho de sobrevida livre de progressão e sobrevida global em pacientes com tumores não escamosos, independente da dosagem do PD-L1.

Se histologia escamosa:

� PD-L1 ≥ 50%: pembrolizumabe isolado (1iiA)64, 108;

� PD-L1 < 50%: pembrolizumabe e quimioterapia (paclitaxel ou nab-paclitaxel com carboplatina) (1iA)114.

� O estudo IMpower 131 estudou a adição de atezolizumabe à quimiote-rapia, independente do nível de PD-L1. Não houve diferenças de sobre-vida global na análise de interim, havendo, inclusive, uma tendência a pior sobrevida com atezolizumabe nos pacientes com PD-L1 baixo115.

OBS:

� Nivolumabe não foi associado a um prolongamento da sobrevida livre de progressão ou da sobrevida global em estudo que comparou esta droga com quimioterapia, em pacientes com PD-L1 > 5%. O benefício também não foi observado, se considerado o subgrupo de pacientes com PD-L1 > 50%. Como esta divisão não havia sido planejada anteriormente, por ocasião da redação do protocolo, havia uma quantidade significativamente menor de pacientes nestas condições alocados no grupo a receber nivolu-mabe. E, considerando-se a carga mutacional (TMB), esta desproporção permanecia. Porém, no grupo de pacientes com alto TMB, os pacientes que receberam nivolumabe apresentaram aumento significativo da taxa de resposta (47 vs 28%) e as sobrevida livre de doença (9.7 s. 5.8 meses). Não houve, no entanto, diferenças de sobrevida global, que podem ser expli-cadas pelo alto índice de cross-over observado: 68% dos pacientes com alto TMB tratados com quimioterapia receberam nivolumabe uma vez obser-vado progressão em suas enfermidades. É interessante observar, também, que a taxa de resposta ao nivolumabe nos pacientes com alto TMB e PD-L1 > 50% foi de 75%, versus 16% naqueles com baixos TMB e PD-L1. Esta comparação, no entanto, dado o relativamente pequeno número de pacientes, não foi objeto de análise estatística116.

� Se PD-L1 < 1% e carga mutacional ≥ 10mut/Mb, considerar nivolumabe + ipilimumabe ou nivolumabe + QT. Se PD-L1 < 1% e carga mutacional < 10mut/Mb, é possível considerar QT isolada.

� Se PD-L1 ≥ 50% (qualquer histologia): considerar associação de pembro-


lizumabe e quimioterapia apenas naqueles pacientes sintomáticos com alto volume de doença que necessitem de taxa de resposta maior (1iA). Esquemas de QT: escamoso - carboplatina e paclitaxel; não escamoso - carboplatina e pemetrexede).

Se não houver acesso à imunoterapia, iniciar quimioterapia baseada em platina por 4 a 6 ciclos se bom índice de desempenho117, 118, independentemente do PD-L1 (1iiA). Se histologia não escamosa, favorecemos carboplatina e pemetrexed119. Para pacientes sem hemoptise e com histologia não escamosa é possível adicionar bevacizumabe à QT120, 121. Se histologia escamosa, sugerimos gencitabina e cisplatina122. Pacientes com índice de desem-penho ruim (performance status 2), discutir pembrolizumabe isolado ou carboplatina e pemetrexed123; esses pacientes devem ser avaliados clinicamente com mais frequência.

Esquemas: Pemetrexed, 500 mg/m2 EV D1+ carboplatina, AUC 6 (exclusivo para não escamoso); Cisplatina, 75 mg/m2 EV, D1 + gencitabina, 1.000 mg/m2 EV, D1 e D8, a cada 3 semanas; Carboplatina, AUC 6 EV, D1 + paclitaxel, 200 mg/m2 EV, em 3 h, D1, a cada 3 semanas; Carboplatina, AUC 6 EV, D1 + docetaxel, 75 mg/m2 EV, D1, a cada 3 semanas; Bevacizumabe (exclusivo para não escamoso) 7.5mg/kg ou 15 mg/kg EV a cada 3 semanas associado à QT: carboplatina e pemetrexed ou carboplatina e paclitaxel ou cisplatina e gencitabina. Pembrolizumabe 200mg EV, em 30 minutos, a cada 3 semanas, por até 2 anos (QT por 4 ciclos, quando associada a pembrolizumabe).

O estudo KEYNOTE 24, de fase III, evidenciou ganho significativo de SG em favor de pembrolizumabe versus QT platina na população PD-L1 ≥ 50%. A sobrevida global em seis meses foi de 80,2% vs. 72,4% (HR 0,60, IC 95% 0,41 0,89). Também foram superiores a SLP mediana (10,3 vs. 6 meses, HR 0,50, IC 95% 0,37 0,68) e a taxa de resposta global (45% vs. 28%). As taxas de toxicidade grau 3 a 5 foram, respectivamente, de 27% e 53%. A expressão de PD L1 maior ou igual a 50% ocorreu em 30% dos 1.653 pacientes avaliados.

No estudo fase III, KEYNOTE-042, pacientes com PD-L1 ≥ 1% e sem mutações alvo, pembrolizumabe demonstrou superioridade sobre QT baseada em platina em termos de SG média em todas as histologias (PD-L1 ≥ 1%: HR 0.81; PD-L1 ≥ 20%: HR 0.77; PD-L1 ≥ 50%: 0.69; PD-L1 ≥ 1-49%: HR 0.92); o subgrupo com PD-L1 ≥ 50% foi o que apresentou maior benefício; toxicidade graus 3-5 foram menos frequentes no braço do pembrolizumabe (17.8% x 41.0%)124.

O estudo KEYNOTE 407 randomizou pacientes com histologia escamosa para pembrolizumabe e quimioterapia ou QT isolada. Houve aumento significativo da SLP (HR 0.56) e da SG (HR 0.64), independente do PD-L1, para o braço da associação; taxa de resposta e duração da resposta (7.7mx 4.8m) também foram superiores para esse grupo com toxicidade grau 3-5 semelhante (69.8%x 68.2%)125.

O estudo KEYNOTE-189 randomizou pacientes com CPNPC não escamoso para usar na 1ª linha QT mais placebo versus QT (cisplatina ou carboplatina com pemetrexed) mais pembrolizumabe; houve ganho de SG média favorecendo o braço do pembrolizumabe, independentemente do nível de PD-L1 (HR = 0,49 [IC 95%, 0,38-0,64]; p <0,001) [PD-L1 < 1 HR 0,59 (0,38-0,92); PDL1 >=1 HR 0,47 (0,34-0,66); PD-L1 de 1 a 49%, HR 0,55 (0,34-0,90); PDL1 ≥ 50, HR 0,42 ( 0,26-0,68); taxa de resposta e SLP também foram superiores com a imunoterapia; houve mais nefrite do que o esperado no grupo do pembrolizumabe (5.2 x 0.5%). Pacientes com mutação alvo e/ou com metástase cerebral foram excluídos do estudo. Nos pacientes que expressam PD-L1 ≥ 50%, não está claro se pembrolizumabe associado à quimioterapia é superior a pembrolizumabe isolado109.


Estudo fase III (Check-Mate 227) investigou o papel de nivolumabe + Ipilimumabe versus quimioterapia na 1 linha de tratamento de pacientes com CPNPC metastático que tinham alta carga mutacional (≥10 mutações por megabase). Houve superioridade da combinação de imunoterápicos na SLP 1 ano (HR 0.58; 97.5% IC: 0.41 - 0.81; p<0.001) e na taxa de resposta (45.3% x 26.9%). Esse marcador de carga mutacional deve ser vali-dado em novos estudos. Na ASCO 2018, outra análise desse estudo foi apresentada, dessa vez apenas para pacientes com PD-L1 <1%: aqueles que tinham alta carga mutacional (≥10mut/Mb) obtiveram significativa melhora na SLP com nivolumabe e QT versus QT isolada (HR 0.56); dados de SG ainda são imaturos. Pacientes com PDL <1% e baixa carga mutacional não se beneficiaram da adição da imunoterapia, sendo indicada QT isolada conforme tipo histológico126, 127.

Este estudo foi atualizado na última ESMO, de 2019. E os resultados sugerem que a combinação de nivolumabe ipilimumabe pode oferecer uma opção que mantem o paciente livre de quimioterapia por tempo mais prolongado. Trata-se do primeiro estudo que mostrou ganho de sobrevida com a combinação ipilimumabe + nivolumabe versus quimioterapia em pacientes com pacientes com câncer de pulmão NPC metastáticos, sem tratamentos anteriores. Pacientes com PD-L1>1% tratados com ipi+nivo apresentaram SG mediana de 17,1 meses (IC95%: 15,0-20,1 meses), em comparação a 14,9 meses (IC95%: 12,7-16,7 meses) observada no grupo da quimioterapia. Observou-se, também, melhor SG nos pacientes com PD-L1<1% e quando analisados todos os pacientes randomizados128. Aguar-da-se os resultados de sobrevida em 5 anos para que seja definida qual é a melhor estra-tégia de tratamento neste cenário. O segundo ponto crítico será comparar as toxicidades para que se possa ter uma discussão bem informada e compartilhar-se a decisão com os pacientes. O estudo CheckMate-227 mostrou que os perfis de segurança de ambas as estra-tégias são diferentes, em termos de eventos de toxicidade, grau e prevalência, com diarreia, erupção cutânea e fadiga sendo os eventos adversos mais comuns com nivolumabe/ipili-mumabe; e fadiga, toxicidades gastrointestinais e hematológicas os efeitos observados mais comumente com quimioterapia. Considerando as limitações do estudo, observa-se que este começou antes da quimioterapia/imunoterapia ou imunoterapia isolada ser aprovada para o tratamento de primeira linha do CPNPC metastático, portanto a combinação de imunoterapia com dois medicamentos não foi comparada com os padrões atuais de trata-mento. Infelizmente, não houve inclusão de um braço de tratamento com a combinação de quimioterapia e nivolumabe na coorte PD-L1 positiva, mas apenas na coorte negativa. No entanto, uma análise exploratória sugeriu que o combo nivolumabe + ipilimumabe era mais eficaz que o nivolumabe isolado no grupo PD-L1 +, que foi mais eficaz que a quimio-terapia. Além disso, ipi+nivo demonstrou uma atividade mais alta que o nivolumabe asso-ciado à quimioterapia, em pacientes com DP-L1 negativos.

Duas metanálises mostraram aumento significativo de taxa de resposta, SLP e SG para a combinação de bevacizumabe e QT baseada em platina120, 121. Um estudo associou QT gencitabina/cisplatina a bevacizumabe e revelou maior taxa de resposta e modesto ganho de SLP, mas sem benefício de SG129.

Necitumumabe (não aprovado no Brasil) um anti-EGFR, associado a gencitabina + cisplatina na 1ª linha em CEC com EGFR expresso pela IHQ, produziu ganho na SG quando comparado com QT isolada de 11,7 x 10meses (HR 0,79; p 0,002) e SLP 5,7 x 5,5 meses (HR- 0,84; p 0,018) (1iiA)130. Houve baixa magnitude de benefício clínico14.


Geralmente, pacientes frágeis, com situação clínica ruim devem receber quimiote-rapia com agente isolado ou suporte clínico exclusivo. Estudo fase III, que avaliou apenas pacientes com performance status 2 demonstrou ganho de SG quando a carboplatina foi acrescentada ao pemetrexed (sobrevida em 1 ano: 40.1% para dupla droga x 21.9% para

pemetrexed isolado; p .001)123.

Tratamento de 2ª/3ª linha � Imunoterapia se pembrolizumabe não usado anteriormente.

� Pembrolizumabe: se PD-L1 ≥ 1%, dose de 2mg/Kg IV por 30min 3/3 semanas até progressão ou toxicidade limitante (1iiA)96.

� Nivolumabe: independente da expressão de PD-L1 3mg/kg ou 240mg EV a cada 2 semanas até progressão ou toxicidade limitante (1iiA)94.

� Atezolizumabe: independente da expressão de PD-L1; 1200mg EV a cada 3 semanas (indisponível no Brasil); até progressão ou toxicidade limitante (1iiA)95.

Quimioterapia: pemetrexed (1iiA)91, docetaxel (1iiA)92, gencitabina (1iiC)131 ou docetaxel + ramucirumabe (adeno ou CEC; 1iiA)132; docetaxel e nintedanibe (adeno; 1iDiii)133. O ninte-danibe e o ramucirumabe receberam liberação recente da ANVISA para o tratamento da neoplasia de pulmão. O ramucirumabe passa a ser uma nova opção terapêutica para pacientes adultos com câncer de pulmão de não pequenas células metastático ou local-mente avançado e colorretal metastático que tenham apresentado progressão da doença a esquemas anteriores de tratamento. Já o nintedanibe está aprovado. para o tratamento de adenocarcinoma de pulmão, em combinação com docetaxel, compondo o arsenal tera-pêutico no combate do câncer de pulmão, especialmente para pacientes que apresentam doença agressiva ou que não apresentam marcação positiva para PD-L1. Nintedanibe é um inibidor simultâneo do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) e do fator de crescimento de fibro-blastos (FGFR). A inibição das vias de sinalização desses 3 receptores de angioquinases tem papel relevante não apenas no bloqueio da angiogênese envolvida no desenvolvimento e perpetuação do câncer, mas também sobre o crescimento tumoral e metástases. O ninte-danibe está indicado, em combinação com o docetaxel, para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) localmente avançado, metastático ou recorrente, com histologia de adenocarcinoma, após primeira linha de quimioterapia à base de platina.

O estudo LUME-Lung 1 demonstrou ganho de sobrevida global superior a 1 ano com a associação de nintedanibe + docetaxel (12,6 vs 10,3 meses, HR 0,83, IC 95%: 0,70-0,99; p=0,0359), em pacientes com adenocarcinoma de pulmão, em segunda linha após quimio-terapia. Este benefício foi ainda maior em pacientes com esta histologia e progressão da doença em até 9 meses do início da primeira linha de quimioterapia, em análise pré-es-pecificada, com redução de 25% no risco de morte (mediana de SG de 10,9 vs 7,9 meses, IC 95%: 0,60-0,92; p=0,0073)(133). Mais recentemente, o estudo de vida real VARGADO demonstrou o benefício da associação de nintedanibe + docetaxel após falha a imunote-rapia, com TRO de 58%, e SLP de 5,5 meses, mostrando trata-se, esta, de mais uma opção à disposição do oncologista em paciente de tão difícil manejo(134). Pacientes PS3 ou 4 que progridem em vigência de terceira linha devem adotar cuidados paliativos exclusivo.


Os estudos Checkmate 017 (histologia escamosa) e 057 (histologia não escamosa) levaram à aprovação de nivolumabe (anticorpo monoclonal humano bloqueador do receptor de morte programada PD-1) como terapia de 2ª linha, independente da expressão de PD-L1. A SG foi prolongada nas duas histologias com o uso de nivolumabe em detri-mento da QT (escamoso: 9.2 x 6.0 meses; HR 0.59, 95% IC 0.44-0.79; não escamoso: 12.2 x 9.4 meses; HR 0.72, 95% IC 0.60-0.88)135.

Estudo Keynote-010, fase III, randomizou 1034 pacientes com expressão de PDL-1 >1% previamente tratados, independente da histologia. SG foi superior no braço do pembrolizu-mabe versus docetaxel (10,4m x 8,5m; HR 0,71, p=0.0008)96.

Ramucirumabe, inibidor VEGFR2, associado a docetaxel versus docetaxel + placebo em 2a linha, evidenciou aumento da SG (10,5m x 9,1 m; HR 0,86; p 0,023) e da SLP (4,5m x 3m; p<0,0001)132. É uma opção na 2a linha, independente da histologia, mas com baixa magnitude de benefício clínico14.

Tratamento de manutenção:Pode ser ofertado aos pacientes que obtiveram resposta à 1ª linha de tratamento e

bom perfil de toxicidade. As opções incluem: para histologia não escamosa, bevacizumabe (1iiA)136,137, pemetrexed (1iDiii)138 ou pemetrexed e bevacizumabe (se usados na 1ª linha; 1iiDiii) e para histologia não escamosa, gencitabina (1iiDiii)139 ou docetaxel (1iiA)140.

No ASCO de 2019 foram apresentados resultados maduros de estudo em que pacientes sem tratamento anterior e performance status de 1 ou 2 aeram tratados com carboplatina, paclitaxel e bevacizumabe a cada 3 semanas, por 4 ciclos. Pacientes que haviam obtido, pelo menos, doença estável, eram randomizados para receber bevacizumabe, pemetrexed ou a combinação de ambas as drogas a cada 3 semanas, até progressão de doença. Com mais de 1500 paciente incluídos no tratamento inicial, 874 doentes (57% da amostra) foram subme-tidos à randomização. O seguimento médio superou os 50 meses. Concluiu-se, então, que, na ausência de beneficio de sobrevida global com a combinação das drogas, o uso isolado de qualquer uma delas segue sendo o tratamento padrão, no contexto clínico considerado141.

Avaliação de resposta: Usar critérios de RECIST v1.1142, repetir os exames do diagnós-tico de 6 a 9 semanas após início tratamento. PET-CT não deve ser indicado de rotina.

Seguimento: avaliação clínica a cada 6 meses nos 2 primeiros anos e, depois, anual-mente. CT de tórax anual. Avaliar RNM cerebral de 3 a 6 meses. PET-CT não está indicado no seguimento. O maior estudo randomizado sobre seguimento nessa área foi apresentado na ESMO 2017 e não revelou benefício de SG para os que fizeram TC de tórax e os que não fizeram (HR 0.95, IC 0.82-1.09, p= 0.37). Realizar TC de tórax a cada 6 meses nos 2 primeiros anos não demonstrou benefício de SG143.


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