Controle da Qualidade de Radiofármacos

CONTROLE DA QUALIDADE DE

RADIOFÁRMACOS

Dra. Priscilla Brunelli Pujatti

Instituto Nacional de Câncer José de Alencar Gomes da Silva

Rio de Janeiro - RJ

Rio de Janeiro, 14 de agosto de 2015

CONTROLE DE QUALIDADE DE

RADIOFÁRMACOS

CONCEITOS FUNDAMENTAIS


RADIOFARMÁCIA


O que é?

Ramo da ciência farmacêutica que se ocupa da pesquisa e desenvolvimento, produção, controle de qualidade, garantia da

qualidade e demais aspectos relacionados aos RADIOFÁRMACOS

DECRETO 79.094 (1977)Conjunto de medidas destinadas a verificar a qualidade de cada lote

de medicamentos, para que satisfaçam às normas de atividade, pureza, eficácia e inocuidade

CONTROLE DE QUALIDADE

RADIOFÁRMACO

Toda substância que por sua forma farmacêutica, quantidade e qualidade de radiação, pode ser utilizada no diagnóstico e

tratamento de enfermidades dos seres vivos, qualquer que seja a via de administração empregada


Estéril

Apirogênico

Atóxico

Isotônico

pH adequado

Isento de impurezas químicas,

radioquímicas e radionuclídicas

Isento de material particulado

Controle de

Qualidade



Diferentes modelos de radiofarmácia produzirão diferentes tipos de radiofármacos e exercerão

diferentes complexidades de Controle de Qualidade



Tipos de Radiofármacos

Gerador de Radioisótopos

RadioisótoposPrimários

Radiofármacos“Prontos pra Uso”

ouMoléculas Marcadas

Reagentes Liofilizados



Modelos de Radiofarmácia

RadiofarmáciaIndustrial

RadiofarmáciaCentralizada

RadiofarmáciaHospitalar

Produz e distribui radiofármacos para uma grande região Produz reagentes para marcação, geradores e radioisótopos

Grande escala de produção Lotes de produção Produção em celas de produção “Celas quentes”

RADIOFARMÁCIA INDUSTRIAL – IPEN/CNEN - SP

RADIOFARMÁCIA INDUSTRIAL



Embalagens e Transporte: Norma CNEN NE-5.01




Gerador de 99mTc + kits para marcação



Áreas limpas para a síntese de reagentes

liofilizados



Radiofarmácia

Centralizada

ClínicaIndústria

Radiofarmácia

Hospitalar



Radiofarmácia

Centralizada

Radiofarmácia

HospitalarClínica


Radiofarmácia Industrial

Geradores


Radioisótopos Primários

Radiofármacos “Prontos pra Uso”

RADIOFARMÁCIA CENTRALIZADA

Centraliza grande parte dos materiais radioativos de uma regiãogeográfica em uma única instalação, comercializando para os

diversos centros de Medicina Nuclear Produção em dose unitária em larga escala com atendimento sob

demanda

Manipulação em bancada Manipulação em glove box



Laboratório de Controle de qualidade

Maletas para Transporte




Modelo de radiofarmácia responsável pelo planejamento, fracionamento, preparo e controle de qualidade dos radiofármacos utilizados na rotina do

serviço de Medicina Nuclear.

De todos os modelos de radiofarmácia, é a ÚNICA em contato direto com o paciente

RADIOFARMÁCIA HOSPITALAR

Radiofarmácia

HospitalarPaciente

Paciente

Paciente

Paciente

Radiofarmácia Industrial

Geradores


Radioisótopos Primários

Radiofármacos “Prontos pra Uso”



Utiliza os reagentes liofilizados, os geradores e os

radiofármacos produzidos pela radiofarmácia industrial

Marca os reagentes liofilizados com 99mTc e realiza o controle

de qualidade

Prepara os radiofármacos para administração ao paciente




RADIOFÁRMACOS

PARÂMETROS AVALIADOS CONFORME A COMPLEXIDADE DA RADIOFARMÁCIA


FÍSICO-QUÍMICOS BIOLÓGICOS

Calibração de Atividade Toxicidade

Características Organolépticas Esterelidade

Medida de pH Apirogenicidade

Isotonicidade Biodistribuição

Tamanho e Número de Partículas

Atividade Específica

Pureza Radionuclídica

Pureza Química

Pureza Radioquímica

Estabilidade

PARÂMETROS AVALIADOS











Pureza Química


Estabilidade






Características Organolépticas Esterilidade






Pureza Química


Estabilidade





RADIOFÁRMACOS

MÉTODOS DE CONTROLE DE QUALIDADE


FARMACOPÉIAS(USP, EP)

Descrição dos MÉTODOS PADRÃO de controle de qualidade de radiofármacos específicos

Dra. Priscilla Brunelli PujattiDra. Priscilla Brunelli Pujatti


MÉTODOS



MÉTODOS: CONTROLES FÍSICO-QUÍMICOS

Calibração de Atividade

Atividade

Concentração Radioativa




Características Organolépticas

Inspeção Visual

Cor

Opacidade

Presença de corpos estranhos




Métodos de análise:

- Papel indicador

- pHmetro

Compatibilidade fisiológica

Conformidade com a literatura

Medida de pH




Medida de pH

Importância do pH na biodistribuição:

Não conformidade do pH pode alterar o pH final de marcação dos kits e prejudicar a

eficiência de marcação do radiofármaco e a sua biodistribuição.

Ex.: DMSA (III)-99mTc

pH 8,0-9,0 DMSA(V)-99mTc Tumores




Isotonicidade


- Osmômetro

285 - 356 mOsm.Kg-1

Radiofármaco quando acabado deve apresentar carga iônica compatível com o meio fisiológico.

Soluções para preparo de Radiofármacos:

Salina

PBS

Tampão acetato




Número e Tamanho de Partículas


Microscopia

Contador automático

Específicos para colóides e agregados.







Microscopia: Câmara de Neubauer







Contador Automático




MAA-99mTc - Perfusão Pulmonar

Partículas/dose: 1,8 a 3,2 x 105

Partículas acima de 150 μm podem causar

bloqueio arterial pulmonar.

Fitato-99mTc - Linfocintilografia

Alteração do padrão de drenagem do

radiofármaco pelo sistema linfático.

Número e Tamanho de Partículas: Importância

Atividade do radionuclídeo relacionada à massa unitária do

elemento ou composto; comumente associada a 1 g ou mol da

substância em questão.

Significativo para radiofármacos receptores-específicos:

Octreotídeo-DTPA-111In

DOTATATE-177Lu







Alta Atividade Específica




Baixa Atividade Específica





Pureza Química

É a razão expressa em porcentagem da massa da molécula do composto de

interesse na forma química desejada, em relação à massa total da preparação. As

impurezas químicas relevantes estão listadas com seus limites nas monografias

individuais.


Cromatografia em Camada Delgada

Cromatografia Gasosa

HPLC

Colorimétrico

Espectrofotometria UV/Vis




Pureza Química

Origem de Impurezas Químicas

Solventes residuais do processo de síntese;

Não conformidade no processo de purificação do radiofármaco.

Spot-test – semi- quantitativo

Espectrofotômetro – quantitativo

5 ppm

10 ppm

20 ppm

Presença de Al+3 no eluato do gerador 99Mo/99mTc




Pureza Química

Presença de Al+3 no eluato do gerador 99Mo/99mTc




Pureza Química

Alteração na biodistribuição de

MDP-99mTc na presença de

[Al+3] > 20 ppm





É a razão, expressa em porcentagem, da atividade do radionuclídeo

determinada espectrometricamente, relacionada com a radioatividade

total da preparação radiofarmacêutica. A tolerância à presença de

impureza radionuclídica é expressa na monografia do radiofármaco.


Emissores γ Espectroscopia γ - Detector Multicanal de NaI(Tl) ou Ge(Li)

Emissores β Espectrometria β ou por absorção em Al

Limite aceitável ≥ 96%





Origem das Impurezas Radionuclídicas:

Impurezas presentes no alvo irradiado;

Reações secundárias produzidas no alvo;

Subprodutos do decaimento radioativo;

Purificação ineficiente de produtos de fissão;

Dano no empacotamento das colunas dos geradores.





Espectro de emissão





Identificação pelo tempo de meia-vida

Lei da Desintegração Radioativa:

A = Atividade no referido tempoA0 = Atividade no tempo zeroλ = Constante de desintegraçãot = TempoT1/2 = Tempo de meia-vida





< 0,015% : 0,15Ci 99Mo/mCi 99mTc (USP)

< 0,1% : 1Ci 99Mo/mCi 99mTc (EP)

Blindagem própria (6 mm de espessura)

Quantificação de 99Mo no eluato de 99mTc:





Presença de 99Mo no eluato de 99mTc

Consequências da não conformidade:

Exposição desnecessária do paciente à radiação ;

Piora na qualidade da imagem devido ao aumento da

radiação de fundo.

Limite/dose:

O limite é estipulado para a dose a ser injetada.

< 0,015% : 0,15Ci 99Mo/mCi 99mTc (USP)

< 0,1% : 1Ci 99Mo/mCi 99mTc (EP)





É a razão, expressa em porcentagem, da radioatividade do radionuclídeo

em questão presente na preparação radiofarmacêutica na forma química

declarada, relacionada ao total da radioatividade do radionuclídeo

presente na fonte.



Cromatografia em Papel

HPLC

Extração por Solvente





Origem das Impurezas Radioquímicas:

Subprodutos da síntese de radiofármacos;

Inconformidade no processo de radiomarcação de reagentes

liofilizados.

CROMATOGRAFIA EM CAMADA DELGADA OU EM PAPEL





Suporte (fase estacionária)

Amostra

Fase móvel (solvente)

Processo cromatográfico






V Curso de Radiofarmácia Hospitalar - HUCFF Novembro, 2010 Dra. Priscilla Brunelli Pujatti





V Curso de Radiofarmácia Hospitalar - HUCFF Novembro, 2010 Dra. Priscilla Brunelli Pujatti





origem

destino

Eluição

PRq verde (%) = 100 – (%vermelho + %azul)

I II

Controle de qualidade em radiofarmácia

Prof. Dra. Priscilla Brunelli Pujatti

É imprescindível que as

impurezas comportem-se

diferentemente entre si nos

sistemas cromatográficos!




Estabilidade

• Estipular um tempo seguro em que se garanta que o radiofármaco

permaneça na forma química desejada.

• Realização do controle de pureza radioquímica em intervalos

crescentes de tempo.



Cramatografia em Papel

HPLC

• Realizado na fase de pesquisa de um radiofármaco.

• Determinação da tolerância toxicológica: Administração endovenosa

de uma massa da molécula radiomarcada de 100-1000 vezes à massa

recomendada para o uso humano. Nenhuma alteração histológica ou

fisiológica aguda ou crônica deve ocorrer.


MÉTODOS: CONTROLES BIOLÓGICOS

Toxicidade


Avaliar a distribuição biológica do radiofármaco

Método invasivo

Método não-invasivo



Biodistribuição


MÉTODO INVASIVO

Administração da molécula radiomarcada

Sacrifício do animal

Retirada de sangue e órgãos de interesse

Contagem em contador gama

Determinação da % dose/órgão



Biodistribuição


MÉTODO NÃO INVASIVO

Administração da molécula radiomarcada

Aquisição de imagens em gama-câmara ou

tomógrafo PET



Biodistribuição


Investigação da presença de bactérias e fungos no produto final.

Incubação de amostras do produto em meios de cultura:

Ágar caseína soja Bactérias aeróbicas e fungos

Tioglicolato Bactérias anaeróbicas

Tempo de incubação: 14 dias

Condições assépticas imprescindíveis:

Área limpa

Capela de fluxo laminar

Esterilidade




Detecção de pirogênios

Endotoxinas metabolizadas por microorganismos que em

animais atuam sobre o centro regulador de temperatura do

hipotálamo, causando febre.

Esterilidade = Segurança

Apirogenicidade




Metodologia de análise:

in vivo – Qualitativo

in vitroQualitativo

Quantitativo

Apirogenicidade




Aumento da temperatura

corporal acima de 1,15 ºC

POSITIVO PARA PIROGÊNIO

Apirogenicidade

ANÁLISE IN VIVO




Reagente:

Limulus Amebocyte Lysate (LAL)

Apirogenicidade

ANÁLISE IN VITRO - Qualitativo




Amostra + LAL

Presença de pirogênio

Ausência de pirogênio

Gel sólido

Nada acontece

ANÁLISE IN VITRO - Qualitativo

Apirogenicidade




Enzima de

coagulação ativada

Pró-enzima de

coagulação

p-Nitroanilina (405nm)

Pirogênio

Substrato cromogênico

[Pirogênio] Absorbância

ANÁLISE IN VITRO - Quantitativo

Apirogenicidade





RADIOFÁRMACOS

CONSIDERAÇÕES FINAIS


CONSIDERAÇÕES FINAIS

RDC 38 (2008)Instalação e funcionamento de Serviços de Medicina

Nuclear

RDC 63 (2009) BPF de Radiofármacos


CQ É FUNDAMENTAL PARA...

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