Gregor Mendel – Monge Austro-Húngaro e seus experimentos comGregor Mendel – Monge Austro-Húngaro e seus experimentos com

manipulação de cruzamento de ervilhas.manipulação de cruzamento de ervilhas.

Sementes enrugadas ou lisaSementes enrugadas ou lisa

Flores brancasFlores brancas

Caules longos ou curtosCaules longos ou curtos

PÉS DE ERVILHA = HERMAFRODITASAPÉS DE ERVILHA = HERMAFRODITASA

Estame = órgão Estame = órgão ♂♂

Estígma = órgãoEstígma = órgão♀♀

Em seus experimentos, cruzou:Em seus experimentos, cruzou:

Flores púrpuras + púrpurasFlores púrpuras + púrpuras brancas + brancasbrancas + brancas brancas + púrpuras brancas + púrpuras OBSERVOU OS TRAÇOS OBSERVOU OS TRAÇOS

Sementes lisas + lisas Sementes lisas + lisas enrugadas + enrugadas enrugadas + enrugadas enrugadas + lisas FENÓTIPOenrugadas + lisas FENÓTIPO

MANIPULANDO O GENÓTIPOMANIPULANDO O GENÓTIPO

Desenvolveu conceitos fundamentais sobre Hereditariedade dominanteDesenvolveu conceitos fundamentais sobre Hereditariedade dominantee recessivae recessiva

OBSERVAÇÃOOBSERVAÇÃO

Ao cruzar linhagens puras não aparecia uma mistura = Ao cruzar linhagens puras não aparecia uma mistura =

TRAÇOS ERAM SEGREGADOS (Transmitidos de uma forma ou de TRAÇOS ERAM SEGREGADOS (Transmitidos de uma forma ou de

outra)outra)

Na segunda geraçãoNa segunda geração

Sementes lisas ou as flores púrpuras = dominante 3:1 = Sementes lisas ou as flores púrpuras = dominante 3:1 = fenótipofenótipo

Gene Homozigóticos - Gene Homozigóticos - ♂ = ♀♂ = ♀

Genes Heterozigóticos - ♂ = ♀Genes Heterozigóticos - ♂ = ♀

Cada membro do par tem um alelo igual – dominante ou recessivoCada membro do par tem um alelo igual – dominante ou recessivo

Padrões MendelianosPadrões Mendelianos

A –Autossômico DominanteA –Autossômico Dominante

B – Recessivo DominanteB – Recessivo Dominante

C – Ligado a o sexo DominanteC – Ligado a o sexo Dominante

D - Ligado a o sexo RecessivoD - Ligado a o sexo Recessivo

Doenças recessivasDoenças recessivas

Surgem do nadaSurgem do nada

Atacam famílias que não estão esperandoAtacam famílias que não estão esperando

Única forma de se descobrir é através de um antepassadoÚnica forma de se descobrir é através de um antepassado

Recessivas autonômicasRecessivas autonômicas

Tay-SachsTay-Sachs – Judeus de descendência asquenaze – Judeus de descendência asquenaze Franco-canadensesFranco-canadenses

Crianças nascem normais Crianças nascem normais → sinais de degeneração do S.N → sinais de degeneração do S.N → morte→ morteem 3 a 4 anosem 3 a 4 anos..

FenilcetonúriaFenilcetonúria – alteração da enzima que decompõe o AA da – alteração da enzima que decompõe o AA da Fenilalamina (presente nas proteínas).Fenilalamina (presente nas proteínas).

Crianças nascem normais Crianças nascem normais → sinais de agressão do S.N.C → sinais de agressão do S.N.C → limitação→ limitaçãointelectual + mudança de personalidade.intelectual + mudança de personalidade.

Fibrose Cística Fibrose Cística – secreção anormal de muco nos pulmões – secreção anormal de muco nos pulmões →→Insuficiência Respiratória Insuficiência Respiratória → Infecção→ Infecção

AlbinismoAlbinismo – falta do código que dá o comando para produção de – falta do código que dá o comando para produção de melanina melanina

Recessivas ligadas ao sexoRecessivas ligadas ao sexo

Normalmente acontece em homens já que o cromossomo Y é pequeno,Normalmente acontece em homens já que o cromossomo Y é pequeno,transmite pouca informação e, por serem “fracos”, não conseguem transmite pouca informação e, por serem “fracos”, não conseguem combater a determinação do cromossomo X afetado que receberam dacombater a determinação do cromossomo X afetado que receberam damãe.mãe.

Não existe transmissão do pai para o filhoNão existe transmissão do pai para o filho

Todos os filhos de um casal que tem o gene X do pai comprometido são Todos os filhos de um casal que tem o gene X do pai comprometido são portadores pois recebem involuntariamente o X afetado do paiportadores pois recebem involuntariamente o X afetado do pai

Síndrome do X Frágil Síndrome do X Frágil Síndrome de Lesch-Nyhan – retardo mentalSíndrome de Lesch-Nyhan – retardo mentalHemofiliaHemofiliaDistrofia MuscularDistrofia Muscular

Síndrome do X Frágil Síndrome do X Frágil

Causa mais comum de Retardo MentalCausa mais comum de Retardo Mental

Conteúdo do cromossomo X = instávelConteúdo do cromossomo X = instável

Repetição de grande número de trinuceotídeos –CGG – quanto maiorRepetição de grande número de trinuceotídeos –CGG – quanto maior

o número de repetições maior a gravidade da doença.o número de repetições maior a gravidade da doença.

50 a 1500 repetições50 a 1500 repetições

CGC interfere na transferência de informações genéticasCGC interfere na transferência de informações genéticas

HemofiliaHemofilia

Rainha Vitória transmitiu por meio de suas filhas a doença para Rainha Vitória transmitiu por meio de suas filhas a doença para

famílias reais de toda a Europafamílias reais de toda a Europa

Falta um fator de coagulação – ferimento = sangramento initerrupto Falta um fator de coagulação – ferimento = sangramento initerrupto

Síndrome de Lesch-Nyhan – Retardo MentalSíndrome de Lesch-Nyhan – Retardo Mental

Ausência de enzima (hipoxantina quanina fosforribosiltransferase) que Ausência de enzima (hipoxantina quanina fosforribosiltransferase) que

metaboliza as purinas.metaboliza as purinas.

Crianças se mutilam mastigando suas próprias mãosCrianças se mutilam mastigando suas próprias mãos

Agridem a si próprias e a outrasAgridem a si próprias e a outras

TRAÇOS NORMAIS TAMBÉM RECESSIVOSTRAÇOS NORMAIS TAMBÉM RECESSIVOS

Daltonismo para verde e vermelhoDaltonismo para verde e vermelho

Doença Dominante Ligada ao cromossomo XDoença Dominante Ligada ao cromossomo X

Doenças rarasDoenças raras

Ex: raquitismo Resistente a vitamina D (hipofosfatemia)Ex: raquitismo Resistente a vitamina D (hipofosfatemia)

Mulheres portam gene dominante e transmitem a doença:Mulheres portam gene dominante e transmitem a doença:

½ para filhos½ para filhos

½ para filhas½ para filhas

Os homens só podem transmitir a doença para as filhasOs homens só podem transmitir a doença para as filhas

Doença Dominante AutossômicaDoença Dominante Autossômica

Afeta ambos os sexosAfeta ambos os sexos

Ex: Coréia de Hungtington – doença de início tardio (30 a 60 anos)Ex: Coréia de Hungtington – doença de início tardio (30 a 60 anos)

Vivem o suficiente para ter filhos e transmitir a doença para sua proleVivem o suficiente para ter filhos e transmitir a doença para sua prole

Mudanças de personalidade + movimentos anormais + início de Mudanças de personalidade + movimentos anormais + início de

Demência + morte prematuraDemência + morte prematura

Se deve a mutação do braço curto do cromossomo 4 = repetição Se deve a mutação do braço curto do cromossomo 4 = repetição

trinucleotídeatrinucleotídea

Doença Autossômica Influenciada pelo sexoDoença Autossômica Influenciada pelo sexoEx; Calvice – só o homem tem. Ocorre quando aumenta os níveis deEx; Calvice – só o homem tem. Ocorre quando aumenta os níveis de

TestosteronaTestosterona

Na Esquizofrenia a data da manifestação se dá na adolescência e Na Esquizofrenia a data da manifestação se dá na adolescência e

mais freqüente no sexo masculino data esta em que os níveis de mais freqüente no sexo masculino data esta em que os níveis de

testosterona começam a aumentar testosterona começam a aumentar

Será a questão hormonal um dos fatores que contribuem para o Será a questão hormonal um dos fatores que contribuem para o

transtorno ou a sua maior incidência no sexo masculino pode estar transtorno ou a sua maior incidência no sexo masculino pode estar

associada parcialmente a um gene recessivo ligado ao sexo ?associada parcialmente a um gene recessivo ligado ao sexo ?

James Watson e Francis Crick – 1953James Watson e Francis Crick – 1953

Estrutura Molecular do Ácido Nucléico: A Estrutura do Acido Estrutura Molecular do Ácido Nucléico: A Estrutura do Acido

Desoxirribonucléico.Desoxirribonucléico.

DNA – Hélice dupla com uma espinha dorsal açúcar e fosfato unidosDNA – Hélice dupla com uma espinha dorsal açúcar e fosfato unidos

por dois pares de bases: G-C e A-T – como degraus de uma escadapor dois pares de bases: G-C e A-T – como degraus de uma escada

em espiralem espiral

DNA = código genético que dita a estrutura e o desenvolvimento de DNA = código genético que dita a estrutura e o desenvolvimento de

todas as coisas vivastodas as coisas vivas

O QUE É UM GENE?O QUE É UM GENE?

DNA – codifica informações químicas DNA – codifica informações químicas → → cria AA (20) cria AA (20) →→ PROTEÍNAS PROTEÍNAS

Uma das principais características das células eucariontes é a Uma das principais características das células eucariontes é a Presença de um núcleo de forma variável, porém bem individualizado Presença de um núcleo de forma variável, porém bem individualizado e separado do restante da célula: e separado do restante da célula: Os eucariontes são formados por células que apresentam Os eucariontes são formados por células que apresentam

basicamente basicamente membrana plasmática, citoplasma e núcleo, sendo este delimitado pormembrana plasmática, citoplasma e núcleo, sendo este delimitado poruma membrana denominada carioteca.uma membrana denominada carioteca.

O Núcleo tem 30 000 a 40 000 genesO Núcleo tem 30 000 a 40 000 genesDistribuídos e 23 pares de cromossomos Distribuídos e 23 pares de cromossomos

22 semelhantes em ambos os sexos22 semelhantes em ambos os sexos = autossômicos= autossômicos1 diferente entre si = sexual (X e Y)1 diferente entre si = sexual (X e Y)

Conjunto de cromossomos de cada espécieConjunto de cromossomos de cada espécie = cariótipo= cariótipo

Ao Microscópio óticoAo Microscópio ótico

Sob maiores aumentos se comprova Sob maiores aumentos se comprova

que o nucléolo apresenta áreas constituídasque o nucléolo apresenta áreas constituídas

por grânulos e áreas compostas de fibrilaspor grânulos e áreas compostas de fibrilas

A parte fibrilar (F) é constituída de DNAA parte fibrilar (F) é constituída de DNA

a parte granular (G) consiste em partículasa parte granular (G) consiste em partículas

precursoras das subunidades ribossômicasprecursoras das subunidades ribossômicas

no processo de maturação que ao final migram para o citoplasmano processo de maturação que ao final migram para o citoplasma Para formar proteinas nos ribossomaPara formar proteinas nos ribossoma

Estruturas esféricas e densas que se Estruturas esféricas e densas que se

coram intensamente.coram intensamente.

Ao Microscópio EletrônicoAo Microscópio Eletrônico

= massa densa e compacta, com = massa densa e compacta, com

cavidades cheias de cromatinacavidades cheias de cromatina

CROMATINACROMATINA

Porções do núcleo que se coramPorções do núcleo que se coram

A cromatina é constituída por desoxirribonucleoproteína – ÁcidoA cromatina é constituída por desoxirribonucleoproteína – Ácido

Desoxirribonucleico – código genético para criar e destruir a vidaDesoxirribonucleico – código genético para criar e destruir a vida

Apresenta-se em vários graus de condensaçãoApresenta-se em vários graus de condensação..

Grau de condensação está relacionado ao tipo de célula e ao seu Grau de condensação está relacionado ao tipo de célula e ao seu

estado funcionalestado funcional

Heterocromatina = condensadaHeterocromatina = condensada

Eucromatina = difusaEucromatina = difusa

ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOSESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS

O DNA, = constituinte fundamental do cromossomoO DNA, = constituinte fundamental do cromossomoFormado por bases nitrogenadas - purinas (adenina e guanina) Formado por bases nitrogenadas - purinas (adenina e guanina) piridimindas (citosina e timina).piridimindas (citosina e timina).

No mRNA e timina é substituída pela uracilaNo mRNA e timina é substituída pela uracila. .

A molécula de DNA é uma hélice dupla helicóidal, em que o filamento A molécula de DNA é uma hélice dupla helicóidal, em que o filamento externo é constituído por fósforo e açúcar e a parte mais interna pelasexterno é constituído por fósforo e açúcar e a parte mais interna pelasligação por pontes duplas de hidrogênio entre adenina e guanina e ligação por pontes duplas de hidrogênio entre adenina e guanina e

triplas entre citosina e timina.triplas entre citosina e timina.

ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOSESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS DNA = Família de proteinas básicas = histonasDNA = Família de proteinas básicas = histonas Grupo de proteinas ácidas = não histonasGrupo de proteinas ácidas = não histonas

Outro aspecto importante é a associação entre DNA e histonas. Outro aspecto importante é a associação entre DNA e histonas.

As histonas carregadas positivamente formam um complexo As histonas carregadas positivamente formam um complexo juntamente com os grupos fosfatados do DNA carregados juntamente com os grupos fosfatados do DNA carregados negativamente. negativamente.

Aspecto + = Alta concentração de aminoácidos lisina e arginina.Aspecto + = Alta concentração de aminoácidos lisina e arginina.

A complexação das histonas além de causar um aumento do diâmetroA complexação das histonas além de causar um aumento do diâmetrodo DNA, de cerca de 20 a 30 angstron, muda também as do DNA, de cerca de 20 a 30 angstron, muda também as propriedades físicas do DNA. A temperatura de fusão (temperatura na propriedades físicas do DNA. A temperatura de fusão (temperatura na qual os fios de DNA mudam da forma de hélice dupla regular para a qual os fios de DNA mudam da forma de hélice dupla regular para a forma de fio simples, é bastante aumentada.forma de fio simples, é bastante aumentada.

HISTONASHISTONAS

As proteínas histonas, servem como blocos de construção para As proteínas histonas, servem como blocos de construção para empacotar o DNA eucariótico em unidades de nucleosoma empacotar o DNA eucariótico em unidades de nucleosoma repetitivos que são dobrados em fibras de cromatina de alta ordem.repetitivos que são dobrados em fibras de cromatina de alta ordem.

São as principais proteinas que compõem a cromatina . Atuam São as principais proteinas que compõem a cromatina . Atuam como a matriz na qual o DNA se enrola. Têm um papel importante como a matriz na qual o DNA se enrola. Têm um papel importante na regulação dos genes. na regulação dos genes.

As histonas são proteínas simples, solúveis em água.As histonas são proteínas simples, solúveis em água. Nos cromossomos humanos = H1, H2A, H2B, H3, H4. - As quatro Nos cromossomos humanos = H1, H2A, H2B, H3, H4. - As quatro

últimas ocorrem nos cromossomos em proporções semelhantes.últimas ocorrem nos cromossomos em proporções semelhantes.

As histonas H2A e H2B possuem peso molecular bem inferior ao da As histonas H2A e H2B possuem peso molecular bem inferior ao da H1 e apresentam alto grau de lisinas. H1 e apresentam alto grau de lisinas.

As histonas H3 e H4 são ricas em arginina.As histonas H3 e H4 são ricas em arginina.

Proteínas Não-HistônicasProteínas Não-Histônicas

As proteínas não-histônicas dos cromossomos são classificadas, de As proteínas não-histônicas dos cromossomos são classificadas, de

um modo geral, em proteínas acídicas, as quais podem ser removidasum modo geral, em proteínas acídicas, as quais podem ser removidas

por soluções alcalinas fracas, proteínas residuais, que ficam por soluções alcalinas fracas, proteínas residuais, que ficam

remanescentes depois da extração das histonas, e enzimas.remanescentes depois da extração das histonas, e enzimas.

ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS - Condensação- Condensação CromossômicaCromossômica

Duas cópias de cada uma das quatro histonas ( H2A, H2B, H3, H4 )Duas cópias de cada uma das quatro histonas ( H2A, H2B, H3, H4 )

constituem um octâmero, em torno do qual um segmento de dupla constituem um octâmero, em torno do qual um segmento de dupla

hélice de DNA se enrola, como uma linha em torno de um carretel. hélice de DNA se enrola, como uma linha em torno de um carretel.

Cada complexo de DNA com histonas centrais é considerado um Cada complexo de DNA com histonas centrais é considerado um

nucleossomonucleossomo. .

A histona H1 tem papel na organização da cromatina ocupando lugarA histona H1 tem papel na organização da cromatina ocupando lugar

na região espaçadora internucleossômica, forçando o material a outro na região espaçadora internucleossômica, forçando o material a outro

tipo de compactação, em estruturas secundárias helicóides,tipo de compactação, em estruturas secundárias helicóides,

denominadas solenóidesdenominadas solenóides

Com a formação da solenóide, tem-se a ação de proteínas Com a formação da solenóide, tem-se a ação de proteínas não-histonas que formam estruturas em alças ou domínios. As alçasnão-histonas que formam estruturas em alças ou domínios. As alçaspodem ser o início dos espessamentos parecidos com nós, podem ser o início dos espessamentos parecidos com nós, denominados cromômeros. À medida que os cromossomos sedenominados cromômeros. À medida que os cromossomos secondensam mais, os cromômeros adjacentes fundem-se em estruturas condensam mais, os cromômeros adjacentes fundem-se em estruturas maiores e tornam-se depois as bandas cromossômicasmaiores e tornam-se depois as bandas cromossômicas

Cada cromossomo mitótico apresenta uma região estrangulada Cada cromossomo mitótico apresenta uma região estrangulada

= = centrômero centrômero ou ou constrição primáriaconstrição primária ( ponto de referência citológico ( ponto de referência citológico básico dividindo os cromossomos em dois braços)básico dividindo os cromossomos em dois braços)

p p (de (de pettipetti) para o braço curto e,) para o braço curto e,

qq para o longo. para o longo.

Os braços são indicados pelo número do cromossomo seguido de p ouOs braços são indicados pelo número do cromossomo seguido de p ou

q.q.

Ex: 11p é o braço curto do cromossomo 11.Ex: 11p é o braço curto do cromossomo 11.

Constrição secundária são estreitamentos que aparecem sempre no mesmoConstrição secundária são estreitamentos que aparecem sempre no mesmo

lugarlugar

Bases: Adenina - Tiamina Bases: Adenina - Tiamina

Citosina - GuaninaCitosina - Guanina

AA MENSAGEM É FEITA POR TRÊS PARES DE BASEMENSAGEM É FEITA POR TRÊS PARES DE BASE

CÓDIGO – Trinca (três bases) = códonCÓDIGO – Trinca (três bases) = códon

AA = Abreviatura de AminoácidoAA = Abreviatura de Aminoácido

CODON STOP = Final de uma seqüênciaCODON STOP = Final de uma seqüência

Proteínas = 100 ou + aminoácidosProteínas = 100 ou + aminoácidos

Genoma = grande parte de “seqüências inúteis” – DNA Lixo com Genoma = grande parte de “seqüências inúteis” – DNA Lixo com

brechas de regiões codificadoras 2% = brechas de regiões codificadoras 2% = REGIÃO CODIFICADORAREGIÃO CODIFICADORA

O QUE É UM GENE?O QUE É UM GENE?

Seqüência de códons que codificam uma proteínaSeqüência de códons que codificam uma proteína

Como Funciona – Como Funciona – DOGMA CENTRALDOGMA CENTRAL

TRANSCRIÇÃO TRADUÇÃOTRANSCRIÇÃO TRADUÇÃO

DUPLICAÇÃO DNA DUPLICAÇÃO DNA → RNA → PROTEÍNA→ RNA → PROTEÍNA

Filamento que se separa age como uma forma por 2 propósitosFilamento que se separa age como uma forma por 2 propósitos

1º duplicação de todo par do filamento para transferência do banco de1º duplicação de todo par do filamento para transferência do banco de

dados completo para a nova céluladados completo para a nova célula

2º Produção de proteína – somente a parte a ser transportada se separa2º Produção de proteína – somente a parte a ser transportada se separa

RNA Mensageiro é semelhante ao DNA RNA Mensageiro é semelhante ao DNA

DiferençasDiferenças

Só tem uma espinha dorsal de açúcar e fosfatoSó tem uma espinha dorsal de açúcar e fosfato

Timina substituída pelo Uracil Timina substituída pelo Uracil

CONHECIMENTO ATUALCONHECIMENTO ATUAL

GENE NÃO É UMA SÉRIE COMPACTA DE CODONS = PTNGENE NÃO É UMA SÉRIE COMPACTA DE CODONS = PTN

Exons – código para seqüência de AAExons – código para seqüência de AA

CODONS CODONS

Introns – seqüências intercalaresIntrons – seqüências intercalares

- informações regulatórias- informações regulatórias

-serve como base crítica para uniões-serve como base crítica para uniões

alternativas.alternativas.

- um gene único = potencial para formar - um gene único = potencial para formar

vários tipos de ptn vários tipos de ptn

Origem dos IntronsOrigem dos Introns

Os introns foram adquiridos pelos eucariotes ou foram perdidos pelos Os introns foram adquiridos pelos eucariotes ou foram perdidos pelos Procariotes?Procariotes?

Hipoteses:Hipoteses:

Teriam surgido como conseqüência da fusão de pequenas seqüências, Teriam surgido como conseqüência da fusão de pequenas seqüências, possibilitando rearranjo de seqüênciaspossibilitando rearranjo de seqüências codificantes sem necessidade de codificantes sem necessidade de uma exata justaposição.uma exata justaposição.

““Os introns não seriam uma necessidade para sobrevivência, mas sim uma Os introns não seriam uma necessidade para sobrevivência, mas sim uma vantagem evolutiva, permitindo uma evolução mais rápida, vantagem evolutiva, permitindo uma evolução mais rápida,

Identificar um Gene é equivalente a saber exatamente:Identificar um Gene é equivalente a saber exatamente: Em que fita do DNA se encontra o Gene.Em que fita do DNA se encontra o Gene. Onde estão seus ExonsOnde estão seus Exons Splicing é o passo final do processamento do RNAmSplicing é o passo final do processamento do RNAm

Permitir recombinação entre exons de diferentes genes.Permitir recombinação entre exons de diferentes genes.

Permitir a produção de mais de uma proteína a partir do mesmo gene, “splicing Permitir a produção de mais de uma proteína a partir do mesmo gene, “splicing alternativo”, incremento do potencial codificante do genoma.alternativo”, incremento do potencial codificante do genoma. (60% genes apresentam splicing alternativo)(60% genes apresentam splicing alternativo)

Importância do splicing

Principal impedimento para predizer a seqüência de uma proteína a partir de seu gene e conseqüentemente o numero total de seqüências codificantes no genoma

Abertura da HéliceAbertura da Hélice

Processo é iniciado por uma grupo de proteínas reguladoras = fator Processo é iniciado por uma grupo de proteínas reguladoras = fator de transcrição → abertura da hélice em um ponto onde começa um de transcrição → abertura da hélice em um ponto onde começa um genegene

Bases = letrasBases = letras

Códon = palavraCódon = palavra

Exons = parágrafos interrompidos por IntronsExons = parágrafos interrompidos por Introns

Genes = HistóriaGenes = História

Cromossomos = CapítulosCromossomos = Capítulos

Genoma = LivroGenoma = Livro

De 30 000 a 40 000 genes – 500 000 proteínasDe 30 000 a 40 000 genes – 500 000 proteínas

No processo de transcrição os introns são removidosNo processo de transcrição os introns são removidos

RNAm vai lendo o DNA até o exon STOP (UAA UAG UGA)RNAm vai lendo o DNA até o exon STOP (UAA UAG UGA)

O PROCESSO DE SÍNTESE DE PROTRÍNAS SE DÁ FORA DO O PROCESSO DE SÍNTESE DE PROTRÍNAS SE DÁ FORA DO

NÚCLEOS - NOS RIBOSSOMASNÚCLEOS - NOS RIBOSSOMAS

No Ribossoma que um fragmento de RNAmensageiro vai ser lido

MISTÉRIOSMISTÉRIOS

Cada célula contem o mesmo DNA.Cada célula contem o mesmo DNA.

Se diferenciam em inúmeros tecidos e órgãos com funções distintas.Se diferenciam em inúmeros tecidos e órgãos com funções distintas.

Toda degeneração ou crescimento ou todas as respostas físicas e Toda degeneração ou crescimento ou todas as respostas físicas e

mentais são determinados pelo DNA à medida que interage com o os mentais são determinados pelo DNA à medida que interage com o os

eventos externos.eventos externos.

A REGULAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA É O SEGREDO A REGULAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA É O SEGREDO

QUE ESTÁ POR TRÁS DA DIFERENCIAÇÃO E DA QUE ESTÁ POR TRÁS DA DIFERENCIAÇÃO E DA ADAPTABILIDADEADAPTABILIDADE

23 pares produzem uma diversidade de tecidos23 pares produzem uma diversidade de tecidos

O DNA como planta arquitetônica que estabelece um conjunto geral de O DNA como planta arquitetônica que estabelece um conjunto geral de

DiretrizesDiretrizes

Os genes não são autocratas rígidos que ditam o nosso destino. Em Os genes não são autocratas rígidos que ditam o nosso destino. Em

vez disto, eles são um grupo responsivo de legisladores que devem vez disto, eles são um grupo responsivo de legisladores que devem

ouvir as mensagens biológicas e responder a elas ouvir as mensagens biológicas e responder a elas

Nancy AndreasenNancy Andreasen

= ligar e ficar ativo ou= ligar e ficar ativo ou

ficar em silêncio EXPRESSÃO GÊNICA = FLEXÍVELficar em silêncio EXPRESSÃO GÊNICA = FLEXÍVEL

Genes são ligados e desligados em resposta a certos estímulosGenes são ligados e desligados em resposta a certos estímulos

Cada gene é precedido de um “botão” liga/desliga Cada gene é precedido de um “botão” liga/desliga → trabalha e produz→ trabalha e produz

proteína ou permanece desligado - proteína ou permanece desligado - FrancoisFrancois Jacob e Jacques Monod –Jacob e Jacques Monod – 19651965

(estudo com E Coli e capacidade de metabolizar lactose)(estudo com E Coli e capacidade de metabolizar lactose)

Distribuição dos genes e módulos de controle do operon lac. O gene i,  para o repressor lac, expresso constitutivamente, está situado próximo ao conjunto dos genes induzíveis lacZ, lacY e lacA, responsáveis pela síntese das proteínas b-galactosidase, permease e transacetilase. O promotor plac é controlado pelo operador olac, onde se ligam duas moléculas do repressor.

Células Eucariontes – genes são regulados pela combinação de Células Eucariontes – genes são regulados pela combinação de múltiplos promotores e enhancers ( seqüências modulares curtas quemúltiplos promotores e enhancers ( seqüências modulares curtas queconectam fatores de transcrição)conectam fatores de transcrição)

Alguns genes usados com freqüência (housekeeping) – posição ligadaAlguns genes usados com freqüência (housekeeping) – posição ligada

A maioria dos genes permanece desligado, só ligando diante de um A maioria dos genes permanece desligado, só ligando diante de um estímulo.estímulo.

RepressoraRepressoraSubstância Reguladora Substância Reguladora AtivadoraAtivadoraControle da expressão gênica pode ser + ou - Controle da expressão gênica pode ser + ou -

Principal forma de um gene ligar ou desligar = mudança de forma das Principal forma de um gene ligar ou desligar = mudança de forma das proteínas em resposta ao ambiente circundante químicoproteínas em resposta ao ambiente circundante químico

Ex:Ex:

1 – Estresse – Aumento de cortisol 1 – Estresse – Aumento de cortisol → citoplasma → citoplasma → receptores → receptores citoplasmáticoscitoplasmáticos → núcleos → núcleos → sítio regulador → sítio regulador → proteínas para → proteínas para resposta adaptativaresposta adaptativa

2 – Testosterona e Estrogênio na puberdade 2 – Testosterona e Estrogênio na puberdade → receptor → receptor citoplasmático citoplasmático → mudanças em órgãos sexuais→ mudanças em órgãos sexuais

AS MUTAÇÕESAS MUTAÇÕES

Definição Definição Tipo selvagem = alelo encontrado com mais freqüência nas Tipo selvagem = alelo encontrado com mais freqüência nas

populações naturais ou o que é usado como estoque para padrão empopulações naturais ou o que é usado como estoque para padrão em

laboratóriolaboratório

Ex; drosófila (mosca da fruta) – selvagem = olho vermelhoEx; drosófila (mosca da fruta) – selvagem = olho vermelho

MUTAÇÃO = É A MUDANÇA DE UM ALELO OU DE VÁRIAS BASESMUTAÇÃO = É A MUDANÇA DE UM ALELO OU DE VÁRIAS BASES

POR RAZÕES “ESPONTÂNEAS”, RADIAÇÃO, SUBSTÂNCIAS POR RAZÕES “ESPONTÂNEAS”, RADIAÇÃO, SUBSTÂNCIAS

QUÍMICASQUÍMICAS

CONSEUÊNCIAS – Inofensivas para o indivíduoCONSEUÊNCIAS – Inofensivas para o indivíduo

Sobrecrescimento celularSobrecrescimento celular

TAXA DE MUTAÇÃO TAXA DE MUTAÇÃO

Baixa = doenças familiares = HungtigtonBaixa = doenças familiares = HungtigtonAltas = Doenças Mentais, CancerAltas = Doenças Mentais, Cancer

Mutações podem ser:Mutações podem ser:Gênica = 1 alelo é modificado - PontualGênica = 1 alelo é modificado - PontualCrmossômica – grupos de cromossomos – Ex trissomia do 21Crmossômica – grupos de cromossomos – Ex trissomia do 21

Deleção – perda de um segmento de DNADeleção – perda de um segmento de DNAInserção – Curta Inserção – Curta Longa (repetição trinucleotídica) – Ex: Coréia de HungtigtonLonga (repetição trinucleotídica) – Ex: Coréia de Hungtigton repetição de CAG repetição de CAG

ANTECIPAÇÃO = Idade de início de 1 doença tende a se tornar cada ANTECIPAÇÃO = Idade de início de 1 doença tende a se tornar cada vez mais precoce nas gerações subseqüentes e os sintomas tornam-vez mais precoce nas gerações subseqüentes e os sintomas tornam-se mais gravesse mais graves

A GENÉTICA DAS DOENÇAS COMPLEXASA GENÉTICA DAS DOENÇAS COMPLEXAS

Doenças genéticas mais comuns = complexas, poligênicasDoenças genéticas mais comuns = complexas, poligênicasNem todas as pessoas desenvolvem a doença – multifatorial Nem todas as pessoas desenvolvem a doença – multifatorial → → variedade de fatores não genéticos influenciam.variedade de fatores não genéticos influenciam.

Genes = múltiplos que somam ou interagem os seus efeitos.Genes = múltiplos que somam ou interagem os seus efeitos.

PENETRAÇÃO – PENETRAÇÃO – Fenômeno tudo ou nadaFenômeno tudo ou nada Completa – ter o gene = ter a doençaCompleta – ter o gene = ter a doençaIncompleta – ter o gene = pode ter a doença ou não Incompleta – ter o gene = pode ter a doença ou não

EXPRESSIVIDADE – Grau que o genótipo vai se manifestar EXPRESSIVIDADE – Grau que o genótipo vai se manifestar fenotipicamente – muito leve, leve grave, muitofenotipicamente – muito leve, leve grave, muito gravegrave

MODULAÇÃO POR FATORES AMBIENTAISMODULAÇÃO POR FATORES AMBIENTAIS

Esquizofrenia Esquizofrenia

Suposição que poderia manifestar o fenômeno da antecipação o queSuposição que poderia manifestar o fenômeno da antecipação o que

sugeriria a presença de repetições trinucleotídicas como fator desugeriria a presença de repetições trinucleotídicas como fator de

influência.influência.

Suposição que o fator hormonal (testosterona) como um dos fatores Suposição que o fator hormonal (testosterona) como um dos fatores

causativos – Maior prevalência em jovens púberes do sexo masculinocausativos – Maior prevalência em jovens púberes do sexo masculino

Há dois tipos de divisão celular: mitose e meioseHá dois tipos de divisão celular: mitose e meiose

. A mitose é a divisão habitual das células somáticas, . A mitose é a divisão habitual das células somáticas, pela qual o corpo cresce, se diferencia e realiza reparos. pela qual o corpo cresce, se diferencia e realiza reparos. A divisão mitótica resulta normalmente em duas células-A divisão mitótica resulta normalmente em duas células-filhas, cada uma com cromossomos e genes idênticos filhas, cada uma com cromossomos e genes idênticos aos da célula-mãe.aos da célula-mãe.

A meiose ocorre somente nas células da linhagem A meiose ocorre somente nas células da linhagem germinativa e apenas uma vez numa geração. Resulta germinativa e apenas uma vez numa geração. Resulta na formação de células reprodutivas (gametas), cada na formação de células reprodutivas (gametas), cada

uma das quais tem apenas 23 cromossomos.uma das quais tem apenas 23 cromossomos. Meiose I e Meiose IIMeiose I e Meiose II

MEIOSE IMEIOSE I

INTÉRFASEINTÉRFASE - - Os núcleos passam pelo intervalo G1, que precede oOs núcleos passam pelo intervalo G1, que precede o

período de síntese de DNA, período S, quando o teor de DNA éperíodo de síntese de DNA, período S, quando o teor de DNA é

duplicado, e pelo intervalo G2duplicado, e pelo intervalo G2..

PRÓFASE I - PRÓFASE I - Os cromossomos homólogos se associam formando Os cromossomos homólogos se associam formando

pares, ocorrendo permuta (crossing-over) de material genético entrepares, ocorrendo permuta (crossing-over) de material genético entre

eles.eles.

METÁFASE IMETÁFASE I - desaparecimento da membrana nuclear. - desaparecimento da membrana nuclear. Forma-se um fuso e os cromosomos pareados se alinham no plano equatorial da Forma-se um fuso e os cromosomos pareados se alinham no plano equatorial da célula com seus centrômeros orientados para pólos diferentes.célula com seus centrômeros orientados para pólos diferentes.

ANÁFASE IANÁFASE I - Os dois membros de cada bivalente se separam e seus - Os dois membros de cada bivalente se separam e seus

respectivos centrômeros com as cromátides-irmãs fixadas sãorespectivos centrômeros com as cromátides-irmãs fixadas são

puxados para pólos opostos da célula.puxados para pólos opostos da célula.

Os bivalentes distribuem-se independentemente uns dos outros e, emOs bivalentes distribuem-se independentemente uns dos outros e, em

consequência, os conjuntos paterno e materno originais são consequência, os conjuntos paterno e materno originais são separadosseparados

em combinações aleatóriasem combinações aleatórias

TELÓFASE ITELÓFASE I – –

Nesta fase os dois conjuntos haplóides de cromossomos se agrupamNesta fase os dois conjuntos haplóides de cromossomos se agrupam

nos pólos opostos da célula.nos pólos opostos da célula.

PRÓFASE IIPRÓFASE II

É bem simplificada, visto que os cromossomos não perdem a suaÉ bem simplificada, visto que os cromossomos não perdem a sua

condensação durante a telófase I. Assim, depois da formação do fusocondensação durante a telófase I. Assim, depois da formação do fuso

e do desaparecimento da membrana nuclear, as células resultantese do desaparecimento da membrana nuclear, as células resultantes

entram logo na metáfase IIentram logo na metáfase II. .

METÁFASE IIMETÁFASE II

Os 23 cromossomos subdivididos em duas cromátides unidas por um Os 23 cromossomos subdivididos em duas cromátides unidas por um

centrômero prendem-se ao fusocentrômero prendem-se ao fuso

ANÁFASE IIANÁFASE II

Após a divisão dos centrômeros as cromátides de cada cromossomoApós a divisão dos centrômeros as cromátides de cada cromossomo

migram para pólos opostos.migram para pólos opostos.

TELÓFASE II TELÓFASE II

Forma-se uma membrana nuclear ao redor de cada conjunto de Forma-se uma membrana nuclear ao redor de cada conjunto de

cromátidescromátides

GENÉTICAGENÉTICA

GENOMA HUMANO = 2,9 A 3,2 BILHÕES DE NUCLEOTÍDEOSGENOMA HUMANO = 2,9 A 3,2 BILHÕES DE NUCLEOTÍDEOS1,1 a 1,4% com função codificadora de proteínas1,1 a 1,4% com função codificadora de proteínas5% = cadeias grandes de DNA duplicadas recentemente, incluindo 5% = cadeias grandes de DNA duplicadas recentemente, incluindo vários genesvários genes

Número de genes = 22 a 26 mil Número de genes = 22 a 26 mil → → deve aumentar deve aumentar

Genomas são idênticos em 99,9% Genomas são idênticos em 99,9%

0,1% Polimorfismo de DNA que produzem as diferenças:0,1% Polimorfismo de DNA que produzem as diferenças: variedades de respostas entre as pessoas e predisposição genéticavariedades de respostas entre as pessoas e predisposição genética a doenças. a doenças. ocorre em mais de 1% da populaçãoocorre em mais de 1% da população

Responsáveis pelas diferenças individuais (cor de pele, Responsáveis pelas diferenças individuais (cor de pele,

altura, cabelo, etc)altura, cabelo, etc)

Diferença na resposta a um medicamento – farmacogenômicaDiferença na resposta a um medicamento – farmacogenômica

Pelo aumento da suscetibilidade a certas doenças doençaPelo aumento da suscetibilidade a certas doenças doença

(Ex: formando enzimas menos ativas)(Ex: formando enzimas menos ativas)

A maioria das mudanças = apenas 1 nucleotídeo - Single Nucleotide A maioria das mudanças = apenas 1 nucleotídeo - Single Nucleotide

PolymorfismPolymorfism

Alta freqüência de SNP = base das doenças.Alta freqüência de SNP = base das doenças.

Exemplos: variações de número de repetições de seqüênciaExemplos: variações de número de repetições de seqüência

Exemplos: variações de número de repetições de seqüênciasExemplos: variações de número de repetições de seqüências repetições maior ou menor de indivíduo para indivíduo = repetições maior ou menor de indivíduo para indivíduo =

microsatélites de DNAmicrosatélites de DNA

Inserções e Deleções de SequênciasInserções e Deleções de Sequências

SNPs (Single Nucleotide Polimorfism) – ocorre a cada 1000 basesSNPs (Single Nucleotide Polimorfism) – ocorre a cada 1000 basesOBS: Genoma é construído de 2 milhões de bases.OBS: Genoma é construído de 2 milhões de bases.

SNPs Não sinônimo = cgc tat caa acSNPs Não sinônimo = cgc tat caa actt gaa cta gaa cta cgt tat caa accgt tat caa acaa gaa cta - gaa cta - altera a seqüência de aminoácido de uma proteína e as vezes sua altera a seqüência de aminoácido de uma proteína e as vezes sua estrutura e função - formação da proteína varianteestrutura e função - formação da proteína variante

Outros SNPs FuncionaisOutros SNPs Funcionais

SNPS em regiões promotoras – região que vai ativar a expressãoSNPS em regiões promotoras – região que vai ativar a expressão

deste gene, regula o quanto este gene é expresso nas célulasdeste gene, regula o quanto este gene é expresso nas células

SNPs que alteram a organização de s de uma proteína formando SNPs que alteram a organização de s de uma proteína formando

assim diferentes formas de proteínas.assim diferentes formas de proteínas.

ESTUDOS EM ESQUIZOFRENIAESTUDOS EM ESQUIZOFRENIA

Estudos de gêmeos e de adoção têm revelado a importância do Estudos de gêmeos e de adoção têm revelado a importância do componente componente

genético.genético.Reflete uma sintomatologia comum causada por diversas Reflete uma sintomatologia comum causada por diversas

anormalidades anormalidades genéticas distintasgenéticas distintasNa esquizofrenia é preciso que haja mais de um hit genético para Na esquizofrenia é preciso que haja mais de um hit genético para

que haja que haja manifestação clínica. manifestação clínica. Modelo Estresse-Diátese Modelo Estresse-Diátese → Vulnerabilidade específica (genética) → Vulnerabilidade específica (genética)

quando quando Influenciado por fatores ambientais estressantes = Esquizofrenia.Influenciado por fatores ambientais estressantes = Esquizofrenia.

Componente ambiental pode ser biológico (ex: infecção) Componente ambiental pode ser biológico (ex: infecção) psicológico psicológico

(ex: situação familiar estressante, morte de um parente próximo)(ex: situação familiar estressante, morte de um parente próximo)

Base biológica pode ainda se moldada por influências epigenéticas Base biológica pode ainda se moldada por influências epigenéticas (ex: abuso de drogas, estresse psicosocial e trauma)(ex: abuso de drogas, estresse psicosocial e trauma)

GENÓTIPOGENÓTIPO

SQZ = alteração genéticaSQZ = alteração genéticadiversas anormalidade genéticas diversas anormalidade genéticas

distintas distribuída em vários distintas distribuída em vários + + Meio ambienteMeio ambiente

cromossomos incluindocromossomos incluindo 1q21-22, 1q23, 2p13-14, 2q12-13,1q21-22, 1q23, 2p13-14, 2q12-13, 2q37, 6p25, 8p21, 10p14, 13q32, 2q37, 6p25, 8p21, 10p14, 13q32, 18p11, 22q11-13,3q1.3, 18p11, 22q11-13,3q1.3, 4p16.1-p15.3, 5p14.1-13.1, 4p16.1-p15.3, 5p14.1-13.1, 5q32-q33, 5q32-q33, 6p21.3,6p21.3, 6p236p23, , 6q25,6q25, 8p21-p128p21-p12,,

11p15.511p15.5,,11q2311q23

ESQUIZOFRENIAESQUIZOFRENIA

Os estudos familiares e de gêmeosOs estudos familiares e de gêmeos risco para parentes de 1º grau entre 1,4 – 8,9%risco para parentes de 1º grau entre 1,4 – 8,9% risco para a população geral entre 0,2 – 1,1% risco para a população geral entre 0,2 – 1,1% risco relativo 5 – 10risco relativo 5 – 10 concordância em monozigóticos 31 – 78%concordância em monozigóticos 31 – 78% concordância em dizigóticos 0 – 28%. concordância em dizigóticos 0 – 28%.

Os estudos de adoçãoOs estudos de adoção maior prevalência em filhos biológicos de pais maior prevalência em filhos biológicos de pais

esquizofrênicos esquizofrênicos maior prevalência em pais biológicos de filhos maior prevalência em pais biológicos de filhos

esquizofrênicos. esquizofrênicos. Adotados com mãe biológica esquizofrênica tem uma Adotados com mãe biológica esquizofrênica tem uma

chance 10 vezes maior do que aqueles adotados com chance 10 vezes maior do que aqueles adotados com mãe biológica nmãe biológica n

normal.normal.

Os estudos de ligação relacionam várias regiões do Os estudos de ligação relacionam várias regiões do genoma genoma

loci específicos, sendo os principais 6p24-22, 1q21-22, loci específicos, sendo os principais 6p24-22, 1q21-22, 13q32-34, que estão, ainda, embasados por outros tipos 13q32-34, que estão, ainda, embasados por outros tipos de estudosde estudos

disbindina (DTNBP1), com resultados conflitantes sobre disbindina (DTNBP1), com resultados conflitantes sobre seus polimorfismosseus polimorfismos

d-aminoácido oxidased-aminoácido oxidase

AssociaçãoAssociação neuregulina (NRG1)neuregulina (NRG1) gene codificador do receptor D3 da dopamina gene codificador do receptor D3 da dopamina

(homozigozidade do polimorfismo Ser9Gly) (homozigozidade do polimorfismo Ser9Gly) gene codificador do receptor 5HT2a (polimorfismosgene codificador do receptor 5HT2a (polimorfismos

gene regulador de proteína G sinalizadora (RGS4)gene regulador de proteína G sinalizadora (RGS4) gene codificador da prolina desidrogenase (PRODH) gene codificador da prolina desidrogenase (PRODH) gene codificador da catecol-O-metil transferase (COMT)gene codificador da catecol-O-metil transferase (COMT)

• modificação do balanço entre as duas formas dessa modificação do balanço entre as duas formas dessa enzima – S-COMT (encontrada no citoplasma enzima – S-COMT (encontrada no citoplasma celular) e MB-COMT (ligada à membrana celular) – celular) e MB-COMT (ligada à membrana celular) – levando a alteração de sua ação.levando a alteração de sua ação.

NEUROGÊNESE E ESQUIZOFRENIANEUROGÊNESE E ESQUIZOFRENIA

ESQUIZOFRENIA COMO DOENÇA GENÉTICAESQUIZOFRENIA COMO DOENÇA GENÉTICA

Causada por uma série de genes que produzem pequenos defeitosCausada por uma série de genes que produzem pequenos defeitosAditivos.Aditivos.Busca de aberrações cromossômicas;Busca de aberrações cromossômicas;Inversões;Inversões;Perdas de trechosPerdas de trechosEstudos de expressão – avalia-se o gene inteiroEstudos de expressão – avalia-se o gene inteiroEstudos de ligação – uso de marcadores microsatélitesEstudos de ligação – uso de marcadores microsatélites

PROBLEMA: PROBLEMA: SE É UM TRANSTORNO DE NEURODESENVOLVIMENTO ISTOSE É UM TRANSTORNO DE NEURODESENVOLVIMENTO ISTOTERIA QUE SER ESTUDADO NO EMBRIÃO E NÃO NO INDIVÍDUOTERIA QUE SER ESTUDADO NO EMBRIÃO E NÃO NO INDIVÍDUO ADULTOADULTO

Estudos de ligação e associação gênica apontou para a existência deEstudos de ligação e associação gênica apontou para a existência de

32 lócus associados à esquizofrenia.32 lócus associados à esquizofrenia.

Não é possível dizer que genes estão envolvidos na esquizofrenia e Não é possível dizer que genes estão envolvidos na esquizofrenia e

que estão nestes lócusque estão nestes lócus

Uma análise do genoma humano utilizando banco de dados identificou Uma análise do genoma humano utilizando banco de dados identificou

316 genes associados com a neurogeneses (2003)316 genes associados com a neurogeneses (2003)

Quando cruzado com os lócus mais associados conseguiu-seQuando cruzado com os lócus mais associados conseguiu-se

identificar 109 genes envolvidos com a neurogênese que estavam identificar 109 genes envolvidos com a neurogênese que estavam

mapeados nos lócus envolvidos com a esquizofrenia.mapeados nos lócus envolvidos com a esquizofrenia.

Objetivo = encontrar através destes polimorfimos marcadores Objetivo = encontrar através destes polimorfimos marcadores genéticos para a esquizofreniagenéticos para a esquizofrenia

Análise de dados na internet dos 109 genes para identificar os Análise de dados na internet dos 109 genes para identificar os genes candidatos – genes que pudessem estar através de genes candidatos – genes que pudessem estar através de polimorfismo que estivessem uma maior repercussão de estar polimorfismo que estivessem uma maior repercussão de estar alterando a proteína ou a expressão dos genes ou a organização alterando a proteína ou a expressão dos genes ou a organização da proteína. da proteína.

40 genes no total de 42 polimorfismos 40 genes no total de 42 polimorfismos

35 na região codificadora – alterando o polipeptídeo – sem maior 35 na região codificadora – alterando o polipeptídeo – sem maior repercussão funcionalrepercussão funcional

4 na região promotora, podendo alterar a expressão dos genes4 na região promotora, podendo alterar a expressão dos genes 34 genes nunca tinham sido estudados em esquizofrenia34 genes nunca tinham sido estudados em esquizofrenia 38 dos polimorfismos tb não tinham sido estudado38 dos polimorfismos tb não tinham sido estudado

Validação in vitro – identificação de 100 alelos para cada Validação in vitro – identificação de 100 alelos para cada polimorfismos – verificar se análise feita no computador era real na polimorfismos – verificar se análise feita no computador era real na bancadabancada

Validados 37 dos polimorfimos – análise de freqüência mínima deValidados 37 dos polimorfimos – análise de freqüência mínima de

5 % (freqüência menor necessitaria de um número de amostras maior 5 % (freqüência menor necessitaria de um número de amostras maior

do que 200)do que 200)

Excluído 3 polimorfismosExcluído 3 polimorfismos Análise estatísticas individuais - Análise estatísticas individuais -

Quando encontrado polimorfismo associados comparar com uma Quando encontrado polimorfismo associados comparar com uma amostra diferente da população brasileira – dinamarquesa – pode-amostra diferente da população brasileira – dinamarquesa – pode-se replicar estes achadosse replicar estes achados

Final = análise conjunta – SQZ genes interagem na doençaFinal = análise conjunta – SQZ genes interagem na doença

Por fim dados clínicos e morfometria cerebral para correlacionar os Por fim dados clínicos e morfometria cerebral para correlacionar os dados genéticosdados genéticos

Gene da via Wnt – define na embriogênese que células vão se Gene da via Wnt – define na embriogênese que células vão se diferenciar em que tecidosdiferenciar em que tecidos

Estudos de Knock out em camundongos – nestas vias Estudos de Knock out em camundongos – nestas vias Distúrbio de transmissão sinápticaDistúrbio de transmissão sináptica Perda total do hipocampoPerda total do hipocampo

Protocaderina = mais de 50 membros = importante no Protocaderina = mais de 50 membros = importante no desenvolvimento das conexões sinápticas da rede neuronaldesenvolvimento das conexões sinápticas da rede neuronal

Filaminas – migração neuronalFilaminas – migração neuronal

Gene FZD3 = Envolvido na via WNT – encontra-se em um dos Gene FZD3 = Envolvido na via WNT – encontra-se em um dos

lócus mais importantes e mostrados na esquizofrenialócus mais importantes e mostrados na esquizofrenia

= 8p22 21(controle do neurodesenvolvimento)= 8p22 21(controle do neurodesenvolvimento)

Polimorfismo no promotor poderia estar alterando alterando a Polimorfismo no promotor poderia estar alterando alterando a

expressãoexpressão

Maior freqüência de homozigotos na amostra brasileira e Maior freqüência de homozigotos na amostra brasileira e

DinamarquesaDinamarquesa

Análise funcional promotor que contem o FZD3 É 60% que o Análise funcional promotor que contem o FZD3 É 60% que o

Selvagem – alterações cerebrais ou no neurodesenvolvimentoSelvagem – alterações cerebrais ou no neurodesenvolvimento

NUMBL 19q13.13 – 13.2NUMBL 19q13.13 – 13.2 Possui micro satélites CAG/CAA (GLN)nPossui micro satélites CAG/CAA (GLN)n

Maior freqüência de indivíduos que possuem duas repetições Maior freqüência de indivíduos que possuem duas repetições destes micro satélitesdestes micro satélites

Importante para controlar o número de células dos progenitores Importante para controlar o número de células dos progenitores neurais durante a neurogêneseneurais durante a neurogênese

O NUMBL é provavelmente só um dos vários genes envolvidos na O NUMBL é provavelmente só um dos vários genes envolvidos na predisposição à esquizofrenia. Já ficou claro, porém, que ele tem predisposição à esquizofrenia. Já ficou claro, porém, que ele tem papel em uma cadeia de interações moleculares importante para o papel em uma cadeia de interações moleculares importante para o

desenvolvimento cerebral do embriãodesenvolvimento cerebral do embrião..

AKTI 14q-32AKTI 14q-32

MAP1B 5q-13 SNIP G/A (VAL4G8ILE)MAP1B 5q-13 SNIP G/A (VAL4G8ILE) Importante na formação dos axônio neuronaisImportante na formação dos axônio neuronais

Análise de efeito aditivo entre os polimorfismos na etiologia da Análise de efeito aditivo entre os polimorfismos na etiologia da esquizofreniaesquizofrenia

Método – set assossiationMétodo – set assossiation

MAP1B, AKT1, FZD3, SENA5C, ADAM 28MAP1B, AKT1, FZD3, SENA5C, ADAM 28

Os dados sugerem que o envolvimento das vias WNT/ NOTCH na Os dados sugerem que o envolvimento das vias WNT/ NOTCH na etiologia da esquizofrenia.etiologia da esquizofrenia.

Estas duas vias interagem e são antagônicas entre si. Sua ativação Estas duas vias interagem e são antagônicas entre si. Sua ativação controla o processo de diferenciação das células progenitores controla o processo de diferenciação das células progenitores durante a embriogênese para ver quando as células vão ou não se durante a embriogênese para ver quando as células vão ou não se diferenciardiferenciar

O papel destas vias no desenvolvimento do SNC é bem conhecidoO papel destas vias no desenvolvimento do SNC é bem conhecido

Correlação de alteração genética com morfologia cerebralCorrelação de alteração genética com morfologia cerebral

Relina está reduzida pela metade tanto em cérebro quanto em soro Relina está reduzida pela metade tanto em cérebro quanto em soro de paciente em esquizofrenia – regula o volume ventricular cerebralde paciente em esquizofrenia – regula o volume ventricular cerebral

Protocaderina – formação sinápticas – altera os índices do Protocaderina – formação sinápticas – altera os índices do consciente de assimetria do índice de girificaçãoconsciente de assimetria do índice de girificação

DISC1 - AATG trocado por CCTG = significativa redução de DISC1 - AATG trocado por CCTG = significativa redução de substância cinzenta em cortex frontal. - (NUDEL, FEZ1 and LIS1) substância cinzenta em cortex frontal. - (NUDEL, FEZ1 and LIS1) que funcionam em consonância com a DISC1 encontram-se que funcionam em consonância com a DISC1 encontram-se reduzidas nos indivíduos acometidos pela doença e que esta redução reduzidas nos indivíduos acometidos pela doença e que esta redução está estreitamente relacionada ao transtorno por alteração no está estreitamente relacionada ao transtorno por alteração no transporte celular, na arquitetura neuríticas e na migração neuronal.transporte celular, na arquitetura neuríticas e na migração neuronal.

COMT - produz uma enzima que metaboliza dopamina cerebralCOMT - produz uma enzima que metaboliza dopamina cerebralDuas formas - COMT marginal (val) mais encontrada em SQZ = fator Duas formas - COMT marginal (val) mais encontrada em SQZ = fator

de riscode riscopara o transtorno e COMT (met). para o transtorno e COMT (met). Indivíduos com as duas formas de COMT (met) = pouco efeito na saúdeIndivíduos com as duas formas de COMT (met) = pouco efeito na saúde mentalmentalIndivíduos com COMT (met) + COMT (val) = Risco aumentado de Indivíduos com COMT (met) + COMT (val) = Risco aumentado de

psicose psicose Indivíduos com as duas COMT (val) = Aumenta a probabilidade em 10 Indivíduos com as duas COMT (val) = Aumenta a probabilidade em 10

XX

CANABISCANABIS

Um U “invertido” modela a relação entre os genes COMT, atividade do córtex pré-frontal e seus Um U “invertido” modela a relação entre os genes COMT, atividade do córtex pré-frontal e seus níveis de dopamina. O córtex funciona de forma ótima quando a atividade de dopamina não é nem níveis de dopamina. O córtex funciona de forma ótima quando a atividade de dopamina não é nem muito baixa nem muito alta – topo da curva – muito baixa nem muito alta – topo da curva – A versão val/val leva a menor concentração de DA em córtex pré-frontal e menos atividadeA versão val/val leva a menor concentração de DA em córtex pré-frontal e menos atividade

A neuregulina apresentaria propriedade no estabelecimento de conexões do tálamo dorsal com o córtex cerebral em fases pré-natais, por criar “corredores neurais” para

os axônios (propriedades sinaptogênicas e de mielinização)

Segundo Ghashghaei, T. a neurogulina 1, 2 e o

ErB4 estabelecem as regras de proliferação e

migração dos neuroblastos na zona

subventricular cerebral. Estes três hit genéticos

também são encontrados em astrócitos e células

epidermóides mais intensamente.

O’Dovonon Michael et colO’Dovonon Michael et col descobriram que a combinação de um polimorfismo descobriram que a combinação de um polimorfismo específico dos genesespecífico dos genes

neuregulina and ErbB4 aumentavam a suscetibilidade para esquizofrenia.neuregulina and ErbB4 aumentavam a suscetibilidade para esquizofrenia.

Na foto da esquerda, migração normal dos precursores neurais, formando um Na foto da esquerda, migração normal dos precursores neurais, formando um rio verde luminoso que flui da zona de subventricular e direção rostral para rio verde luminoso que flui da zona de subventricular e direção rostral para

o bolbo de olfactorio. Na foto a direita, apóso bolbo de olfactorio. Na foto a direita, após

aplicaçãoaplicação de neuregulina 1, rompe este fluxo de neuregulina 1, rompe este fluxo..

Na foto à esquerda, astrocito normal processa extensão das Na foto à esquerda, astrocito normal processa extensão das fibras longe da fibras longe da

superfície ventricular. Na foto à esquerda, ErbB4 -deficiência, superfície ventricular. Na foto à esquerda, ErbB4 -deficiência, as fibras parecem as fibras parecem

ter se perdido.ter se perdido.