Universidade Federal de Mato Grosso

Instituto de Ciências Exatas e da Terra

Departamento de Química

Bioquímica Aplicada

Prof.ª MsC. Mayara Peron

Diabetes Mellitus

Maxsuel Ribeiro

Rafael Viana Alonso

Cuiabá, maio de 2013.

Introdução

Diabetes Mellitus (DM) compreende um grupo heterogêneo de distúrbios crônicos do metabolismo, devido à deficiência absoluta ou relativa de insulina.

É caracterizado por hiperglicemia nos períodos pós-prandial e/ou de jejum que, em sua forma mais grave, se acompanha de cetose e proteólise.

A importância do conhecimento do DM está no fato de ser provavelmente a doença endócrino-metabólica mais importante no Brasil, com grande impacto na saúde publica do país.

A prevalência de diabetes na população brasileira, urbana, adulta (30 a 69 anos) é de 7,6%, comparável à de vários outros países, incluindo aqueles mais desenvolvidos.

A grande maioria dos pacientes diabéticos pertence a uma das duas classes etiopatogênicas: diabetes mellitus tipo1 (DMT1) e diabetes mellitus tipo 2 (DMT2).

No Brasil, como como na maioria dos outros países, o DMT2 é o estado hiperglicêmico mais comum dessas duas classes, constituindo cerca de 90% dos diabéticos.

Classificação

1. Diabetes mellitus tipo 1 (destruição das células β – deficiência absoluta insulina)a. Doença autoimuneb. Idiopático

2. Diabetes mellitus tipo 2 (associação de vários graus de resistência à insulina e de deficiência insulínica)

3. Outros tipos específicosa. Defeitos genéticos da função das células β:

Tipos de MODY; DNA mitocondrial; outros.b. Defeitos genéticos da ação insulina:

Resistência insulínica tipo A; diabetes lipoatrófico.c. Doença do pâncreas exócrino:

Pancreatites (alcoolismo); hemocromatose; fibrose cística; pancreatopatia fibrocalculosa.

d. Endocrinopatias: Síndrome de Cushing; Acromegalia; feocromacitoma; Hipertireoidismo.

e. Induzido por drogas ou agentes químicos: Glicocorticoides; Agonistas β-adrenérgicos; tiazídicos; α-interferon; ácido

nicotínico; difenilhidantoína.

Desenvolvimento

1. Diabetes mellitus tipo 1

O processo autoimune é lentamente progressivo tornando-se o DMT1 clinicamente manifesto somente depois que mais de 90% das células β foram destruídas. Anticorpos a varias proteínas podem ser demonstrados no citoplasma e na superfície das células β antes da manifestação clinica do DMT1.

A insulite que leva à destruição das células β envolve a imunidade celular. Linfócitos T interagem com as células apresentadoras de antígeno, o que culmina coma secreção de citolisinas e apoptose das células β, macrófagos produzem citosinas: interleucina-1 e o fator de necrose tumoral α que têm efeitos destrutivos sobre as células β.

Indivíduos geneticamente susceptíveis iniciam suas vidas sem qualquer alteração detectável. Um evento precipitante (ex. infecção viral), que diretamente causa destruição mínima das células β, desencadeia o processo autoimune. Tal processo é expresso pela detecção de anticorpos.

2. Diabetes mellitus tipo 2

É uma doença ou síndrome frequentemente associada a uma grande predisposição genética, onde 38% dos irmãos e um terço dos filhos de diabéticos tipo 2 tem diabetes ou tolerância à glicose diminuída e a concordância de DMT2 entre gêmeos uni vitelínicos é geralmente de 70 a 80%. Entretanto, a genética desta forma de diabetes é complexa, provavelmente poligênica

e não está bem definida. O DMT2 envolve dois defeitos: resistência à insulina e deficiência de secreção de insulina para compensar a menor ação insulínica. Se um ou ambos os defeitos são primários, e, portanto, geneticamente herdados, permanece controverso.

A manifestação do componente genético está sujeita a importante influência de fatores ambientais. Assim, o risco de desenvolver o DMT2 aumenta com a idade, obesidade e sedentarismo.

3. Fisiopatologia

Os níveis de glicose plasmática são normalmente mantidos numa faixa relativamente estreita, aproximadamente 70 a 150 mg/dL, apesar das grandes variações de entrada e saída de glicose como as que ocorrem após refeições e durante exercícios físicos. A manutenção dos níveis glicêmicos é critica para a sobrevivência porque a glicose plasmática é o substrato energético principal utilizado pelo sistema nervoso central; a hiperglicemia crônica exerce efeitos degenerativos sobre os vasos que culminam coma morte dos tecidos e órgãos envolvidos.

Para a manutenção da glicemia na faixa de normalidade é de fundamental importância o sistema hormonal, assim constituído: de um lado a insulina e do outro, o glucagon, as catecolaminas, o cortisol e o hormônio do crescimento – GH.

A insulina é liberada nos períodos pós-prandiais e o glucagon nos períodos de jejum.As células β são estimuladas pela glicose, principalmente, mas também por aminoácidos,

ácidos graxos livres e medicamentos como as sulfoniluréias e as glinidas. A glicose é transportada de forma eficaz para o interior das células β pelo GLUT2 e imediatamente fosforilada em glicose-6P pela glicoquinase, que é considerada o sensor de glicose para células β. A glicose-6P é oxidada aumentando o a relação ATP/ADP com fechamento dos canis de K+ sensíveis ao ATP das células β. Há então despolarização da membrana destas células com abertura dos canais de Ca ++, aumento da concentração de Ca++ citoplasmático, ativação provável de cinases, com extrusão dos grânulos secretores e liberação da insulina (pró-insulina → insulina + peptídeo C).

Podemos observar os principais passos da secreção da insulina estimulada pela glicose, na figura abaixo:

A secreção de insulina é bifásica. A 1ª fase ocorre nos primeiros 10 minutos após o estimulo, sendo aguda e de curta duração. É constituída pela insulina pré-formada. É de fundamental importância para o controle dos níveis glicêmicos pós-prandiais e é a primeira a ser alterada no DM. Persistindo

o estimulo glicêmico, ocorre a 2ª fase, que é menos intensa e mais prolongada.

A insulina liberada na circulação atinge seus receptores em seus órgãos-alvo sem necessitar de transportador.

O receptor de insulina e um hétero-tetrâmero constituído de duas subunidades α, extracelulares e duas subunidades β, transmembrana celulares e intracelulares: β-α-α-β. A ação da insulina começa com sua ligação às subunidades α, que muda de conformação e ativa a subunidade β, que é tirosina quinase. Assim, inicia-se a fosforilação em cascata de substratos e enzimas, que culmina com as ações da insulina: anabolismo, estimulo do transporte da glicose pelo GLUT4 e crescimento celular.

As principais ações metabólicas da insulina são: estimular a captação de glicose e sua utilização produzindo energia e/ou armazenando-a; estimular o depósito de ácidos graxos livres no tecido adiposo; estimular a captação de aminoácidos e síntese proteica.

As células α são estimuladas quando os níveis glicêmicos estão abaixo do limite inferior de normalidade, por aminoácidos e por vários hormônios: catecolaminas, cortisol, GH, β-endorfina,

vasopressina. Nas ilhotas de Langerhans, as células α localizadas na região cortical, recebem fluxo sanguíneo direto da região medular, rica em células β, com concentração de insulina a mais elevada do organismo. A insulina, pelo contrario, exerce efeito inibitório sobre o secreção de glucagon.

O glucagon é então liberado na circulação e, sem necessitar de transportador, atinge seus receptores nos órgãos. A ligação glucagon-receptor causa acumulo citoplasmático de AMP cíclico (AMPc). Os efeitos do glucagon ocorrem principalmente no metabolismo intermediário hepático por meio dos segundos mensageiros antes citados, que ativam as proteínas quinases A (dependente de AMPc). Estas quinases, por sua vez, afetam um amplo espectro de processos enzimáticos, incluindo ativação da glicogenólise e da neoglicogênese com aumento da produção hepática de glicose, da oxidação de AGL com a produção de corpos cetônicos pelo fígado e da síntese de ureia.

Assim, no estado pós-prandial é importante que os alimentos sejam aproveitados seja para a produção de energia ou para seu armazenamento, seja para fins plásticos, o que ocorre sob as ações da insulina. Por outro lado, no estado pós-absortivo é importante que o organismo produza glicose e que os tecidos periféricos utilizem AGL como principal fonte energética, poupando a glicose, como substrato energético, para o sistema nervoso central, o que é realizado pelas ações do glucagon.

Temos então, os hormônios insulina e glucagon interferindo nas vias metabólicas de formas opostas: Por meio de controle rápido dos complexos enzimáticos por fosforilação-desfosforilação e por meio de controle de longa duração por regulas a síntese das varias enzimas.

Os hormônios liberados em situação de estresse: catecolaminas, cortisol e GH atuam metabolicamente aumentando a lipólise e a produção hepática de glicose e diminuindo a captação e a utilização periférica da glicose. Portanto, intensificam as ações metabólicas do glucagon.

No DM, o mecanismo fisiopatológico fundamental é a diminuição da razão: insulina/glucagon, que é mais intensa no DMT1 que no DMT2. Tal ocorre por diminuição de secreção de insulina, que é grave no DMT1 e menos intensa e associada a resistência a insulina no DMT2, e por secreção aumentada de glucagon. Consequentemente, ocorrerão, em grau variável de intensidade, os distúrbios metabólicos apresentados na tabela 2, que caracterizam um estado catabólico.

Com essas alterações ocorre os seguintes sintomas: poliúria (glicosúria e diurese osmótica),

polidipsia (desidratação pela diurese osmótica), polifagia e emagrecimento (estado catabólico), que frequentemente evoluem para a cetoacidose (descompensação metabólica máxima).

Conclusão

A insulina atua em diversas vias metabólicas: aumento da capitação de glicose no músculo, enzima-alvo transportador de glicose, aumento da capitação de glicose no fígado, enzima-alvo; glicoquinase, aumento síntese de glicogênio, enzima-alvo; glicogênio sintase, aumento da glicolise, enzimas-alvo; fosfofrutoquinase-1 e complexo piruvato desidrogenase, aumento da síntese de acido graxo e triacilglicerol, enzimas alvo; acetil-CoA carboxilase e lipoproteína lípase e a redução da degradação de glicogênio enzima alvo; glicogênio fosforilase, a sua secreção é induzida pelo aumento da concentração de glicose no sangue , provocando sua queda a níveis de concentrações normais. A insulina pode ser vista com um dos integradores das vias metabólicas, no estudo dos efeitos causados pela sua deficiência é necessário uma perspectiva ampla, uma análise integrada das vias de atuação da insulina.

Referencias bibliográficas

Ceriello A. New insights on oxidative stress and diabetic complications may lead to a “causal” antioxidant therapy. Diabetes Care 26:1589-1596, 2003.

Gross JL, Ferreira SRG, Franco LJ, Schimidt MI, Motta DG, Quintão E, Netto AP. Diagnostico e classificação do diabetes melito e tratamento do diabetes melito Tipo 2. Arq Bras Endocrinol Metab 44 (supl 1): 5-32, 2000