Eosinofilia sanguínea como marcador de conduta no tratamento:...
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27/04/2016 1 Eosinofilia sanguínea como marcador de conduta no tratamento: utopia acadêmica ou aplicável na prática clínica? Marcia Margaret M Pizzichini Professora de Medicina Universidade Federal de Santa Catarina Núcleo de Pesquisa em Asma e Inflamação das Vias Aéreas - NUPAIVA CNAP, 2016 Eosinofilia sanguínea como marcador de conduta no tratamento 1- Importância dos eosinófilos 2- Eosinofilia sanguínea na asma 3- Eosinofilia na sanguínea na DPOC Paul Ehrlich 1847 Vogel Kay BA. Clinical & Experim Allergy, 45, 575–582 Eosinófilos- descobertos em 1874 por Caro e ”batizados” em 1879 por Ehrlich
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27/04/2016
1
Eosinofilia sanguínea como marcador de conduta
no tratamento: utopia acadêmica ou aplicável
na prática clínica?
Marcia Margaret M Pizzichini
Professora de Medicina
Universidade Federal de Santa Catarina
Núcleo de Pesquisa em Asma e Inflamação das Vias Aéreas - NUPAIVA
CNAP, 2016
Eosinofilia sanguínea como marcador de conduta
no tratamento
1- Importância dos eosinófilos
2- Eosinofilia sanguínea na asma
3- Eosinofilia na sanguínea na DPOC
Paul Ehrlich
1847 Vogel
Kay BA. Clinical & Experim Allergy, 45, 575–582
Eosinófilos- descobertos em 1874 por Caro
e ”batizados” em 1879 por Ehrlich
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Rosemberg HF et al. Nature Reviews Immunol.2013; 9-21.
Tráfico dos eosinófilos da MO- pulmões e VA
George L et al. Ther Adv Chronic Dis 2016, Vol. 7(1) 34– 51
Varrichi G. et al. 2016
Receptors for
lipid mediators
Adhesion
receptors
Cytokine
receptors
Extracellular
PPR
EMR1
Chemoattractant
receptors
Fc receptors
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Varrichi G. et al. 2016
Tailored asthma treatment based on
sputum eosinophils.
Petsky HL et al.Thorax 2012;67:199-208.
Eosinofilia sanguínea como marcador de
inflamação eosinofílicaPREMISSAS:
Fenótipo inflamatório eosinofílico ocorre em 70-80% dos
asmáticos não tratados, em 50% dos asmáticos tratados e
em cerca de 10-40% de pacientes com DPOC.
O fenótipo inflamatório, não pode ser assumido, devendo
ser aferido.
O fenótipo eosinofílico está associada a resposta aos
corticoides na asma e na DPOC.
A eosinofilia no sangue periférico, como marcador de
eosinofilia nas vias aéreas seria interessante pelafacilidade de execução e acesso.
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Pizzichini M, et al. ERJ 1999; 13: 15-21
Livres do
Evento
(%)
0 241684 2012 0 241684 282012
Tempo até exacerbar (semanas)
Eosescarro
100
0
100
0
80
60
40
20
Sintomas
VEF1
80
60
40
20
Eos sangue
Asma prednisona dependente
Os eosinófilos no sangue refletem de
forma acurada a eosinofilia das vias
aéreas?
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
10045.3%
31.3%
23.4%
36.7%
20.0%
43.3%
AC APC
GINA 2010-2012
ANC
8.2%
63.3%
28.5%Car
acte
ríst
icas
do
esc
arro
ind
uzi
do
, %
Paucigranulocítica
Eosinofílica
Neutrofílica
AC n = 49
PC n = 60
ANC n = 64
Dados não publicados
Eosinofilia no escarro de acordo com o controle
da asma
0
80
90
10
20
30
40
50
60
70
0 400 800 1200 1600 2000 2400
Eosinófilos no sangue, células/mm3
Eosi
nófi
los
no e
scarr
o induzid
o,
%
Κappa= 0.59
S = 82.8
SP = 81.8
VPP = 92.3
VVN = 64.3
Exacerbação grave da asma (n= 40)
Dados não publicados
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Eosinofilia no sangue e no escarro na asma
moderada a grave (n=163)
Eos
S
SP
VPP
VVN
≥ 300
60
84
66
81
> 450
49
97
89
79
Asma grave
Asma moderada
Fowler SJ et al JACI. 2015;135(3):822-4.e2
Concordante
Eos
Discordante
Concordante
Eos
discordante
2.0
110 pacientes com asma leve a moderada (coorte de validação externa)
37 pacientes com asma moderada a grave (coorte de replicação)
Ponto de corte para os eosinófilos no sangue ≥0.27x109/L
Wagener AH, et al. Thorax 2015;70:115–120.
Eos
S
SP
VPP
VVN
≥ 220
86
79
60
93
≥ 270
78
91
79
91
Zangh X-Y et al. Clin Experim Allergy.2014
Eosinofilia sanguínea para predizer fenótipo de
asma eosinofílica
Eos > 2.7%
Sensibilidade de 92.2%
Especificidade de 75.8%.
Eos > 0.26/109/L
Sensibilidade de 83.1%
Especificidade de 82.8%.
164 asmáticos com asma não controlada tratada
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Mepolizumab:
efeito nas exacerbações graves
Núm
ero
tota
l de e
xacerb
ações
clinic
am
ente
sig
nif
icante
s
Tempo após início do tratamento
⬇48%
⬇39%
⬇52%
Phase III RCT, DB, n=621
asmáticos graves evidência de asma eosinofílica
Pavord I. et al, Lancet 2012;380:651-9
Ortega H, et al. Ann Am Thorac Soc. 2014;11(7):1011-7.
16% 53% 35% 67%
Fenótipos respondedores ao Mepolizumab
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
Especificidade
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
1.0
Eosinófilos no sangue/μL em adultos
12 estudos, 1967 pacientes
Eos sangue vs. eos no EI ≥ 3.0%
Sensib
ilidade
S – 0.70 (0.65–0.76)
SP – 0.70 (0.70–0.83)
Lancet Respir Med 2015; 3: 290–300
acurácia diagnóstica moderada
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Eosinófilos no escarro %
Brightling CD et al. Lancet 2000; 356:1480-5.
> 4.5
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
1.3 - 4.5< 1.3
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0.00
-0.05
Qualit
y o
f lif
e,
score
VE
F1
Basal
Pizzichini E et al. AJRCCM 1998; 158:1511-17.
Placebo
25
20
15
1.3
1.2
1.1
1.0
Prednisona
< 3%
3%
VE
F1
Qualit
y o
f lif
e,
score
Efeito da prednisona em pacientes com DPOC
0
0.25
0.50
0.75
1.0
Placebo Budesonida
ΔEsc
ore
de D
ispneia
**
Prednisona
**
Eosinofílicos
Não-eosinofílicos
Δ no Escore de Dispneia do CRQ
Leigh R et al. ERJ; 2006; 26:1-8.
Efeitos do controle da eosinofilia do
escarro e exacerbações graves da DPOC
*p=0.037
Siva et al. ERJ 2007
Tradicional n=20
Escarro n=8*
Adm
issõ
es
(núm
ero
)
Tempo (meses)
0
10
15
20
5
0 2 4 6 8 12
Em pacientes com DPOC moderada-grave o tratamento
dirigido para suprimir a inflamação eosinofílica é capaz
de discriminar respondedores aos CIs!
< exacerbações graves
< admissões hospitalares
Mesma dose de esteroides
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% blood eosinophils AUC=0.85
90% sensitivity & 60% specificity
Bafadhel M et al. AJRCCM. 2011;184:662-71
(Post hoc Analysis)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8
Per cent blood eosinophils
Serum IL-5Serum CCL17
Serum VCAM1
Serum TNF-1BSerum C reactive proteinSerum IL-6Serum TNF-1BSerum amyloid A1Reference Line
1- Specificity
Sen
siti
vity
1.0
Blood eosinophils using 2% cutoff
Blood eosinophils as a biomarker of eosinophilic exacerbations in COPD
Exacerbações da DPOC moderada a grave com diferentes tratamentos vs. eos no sangue
Pascoe et al Lancet Respir Med 2015; 3: 435–42
Análise post hoc de 2 RCTs em espelho comparando VIL 25 mcg ou VIL +FF 50, 100 ou
200 mcg [n= 3177, Eos ≥ 2.0% (68%)]
Redução de 29% na taxa de exacerbações
Pascoe et al Lancet Respir Med 2015; 3: 435–42
Higher rate of exacerbations with
higher blood eosinophils(no ICS)
No relationship between blood eosinophils and
exacerbations(with ICS treatment)
Blood eosinophils as a biomarker of exacerbations and ICS effect in COPD
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Siddiqui et al AJRCCM 2015; 192:523-5
Blood eosinophils as a biomarker of exacerbations and ICS effect in COPD
Conclusões
A eosinofilia sanguínea tem acurácia apenas moderada
para refletir a eosinofilia das vias aéreas na asma.
A acurácia da eosinofilia sanguínea como marcador do
fenótipo inflamatório eosinofílico na DPOC ainda é
incerta.
O melhor ponto de corte para a eosinofilia sanguínea
ainda deve ser estabelecido.
Embora seja uma alternativa promissora as evidências
que dão suporte para o uso da eosinofilia sanguínea
ainda são limitadas.
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Obrigado !
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10
Hastie E et al; JACI 2013; 132(1) 72-80.
=134
=123
=71
