Etiologia Del Cancer 1

ETIOLOGIA DEL CANCER

García Fajardo Adriana

Gómez Mendoza Gertrudis del Pilar

Guevara Gutiérrez Cesar Augusto

Valle Chantack Ruben


VIRUS RNA

INTRODUCCION

1:7 cánceres humanos son producidos por infecciones viricas.

80% secuela de infección de DNA virus: virus hepatitis B y VPH.

RETROVIRIDAE:

FLAVIVIRUS: cirrosis y CHC

• Oncovirinae

• Spumavirinae

• Lentivirinae

HTLV-I

HTLV-II

Virus tumorales de tipo de C de mamiferos

Virus de la leucemia

Sarcoma aviarHIV

GENETICA DE LOS RETROVIRUS: ACCESO SELECTIVO A LOS GENES QUE CONTROLAN EL

CRECIMIENTO CELULAR

Genoma de RNA que se replica a traves de un intermediario de DNA.

RNAMonocatenario

DNABicatenario

Transcriptasa Inversa

HUESPEDHUESPED

Integración

PROVIRUSPROVIRUS

MECANISMO DE ONCOGÉNESIS

Dos tipos de mecanismos transformadores:

Transformación aguda: RSV

Transformación lenta: HTLV-I y leucosis aviar.

*Los retrovirus transformadores no son citopáticos.

Los viriones infecciosos producen un solo provirus: PSEUDODIPLOIDIA

La inserción genómica estable favorece los tres principales mecanismos que

utilizan los retrovirus para participar en el proceso de malformación maligna:

CAPTURA DE PROTOONCOGENES Los retrovirus con capacidad de

transformación aguda incorporan y transfieren o transducen dentro de la célula, material

genético celular.

MUTAGENESIS POR INSERCION Alteración de la cis de la expresión de genes

celulares.

Los productos proteícos víricos median la actividad transformadora en trans por su

acción sobre genes distantes

RETROVIRUS TRANSDUCTORES (CON CAPACIDAD DE TRANSFORMACION AGUDA)

Virus del sarcoma de Rous

• único retrovirus con capacidad de replicación autónoma y portador de oncogenes competentes

PROTOONCOGENES: regulan el crecimiento y desarrollo de la célula.

*RSV (v-src)

Captura de genes por retrovirus transductores

Los v-oncs retrovíricos:

• son indispensables para la replicación del virus.

Los retrovirus proporcionan acceso a los genes.

La transducción retrovirica es un mecanismo por el cual se producen cambios oncogénicos en los

protooncogenes.

70 protooncogenes

ONCOGENES

productos oncoproteicos

Actúan

Carácter dominate

GENES ONCOSUPRESORES

Carácter recesivo

PROTOONCOGENES

Codifican

Factores de crecimientoProteína quinasas

Reguladores de transcripciónProteínas transmisoras de señales

Mecanismo de la transducción

Formas aberrantes

RETROVIRUSRETROVIRUS

Genes celulares

PIRATERIA MOLECULAR ACCIDENTAL

fenotipo maligno dominante

CELULACELULA

Tasas de mutación del virus de RNA

La transferencia de secuencias celulares del genoma huésped al genoma de un virus de RNA

tiene consecuencias graves.

Las tasas de mutación puntual de los virus RNA son mayores un millón de veces aprox. que las

del DNA celular.

Los org eucariotes y virus DNA han adquirido mayor fidelidad de copiado para evitar errores

catastróficos.

RETROVIRUS ACTIVADORES EN CIS (TRANSFORMANTES LENTOS): MUTAGENESIS

POR INSERCION

La inserción genómica de unLa inserción genómica de un PROVIRUS:PROVIRUS:

• carcinogénica

• originar actividad aberrante de los genes celulares adyacentes.

Capacidad oncogenicaPROTOONCOGENESRETROVIRUSRETROVIRUS

•Proceso mas comun de transformacion en la naturaleza.

Los retrovirus son llamados:VIRUS TUMORALES CRONICOS O

DE ACCION LENTA

Se caracterizan por largos períodos de latencia entre la infección y la carcinogénesis.

Activan

RETROVIRUS ACTIVADORES HUMANOS EN TRANS

HTLV-I aislado en un paciente con Leucemia de células T de adulto (ATL)

Posible etiología infecciosaDemostrando seropositividad en un 100%

Transmisión: • uso de jeringuillas• lactancia• transmisión sexual del hombre a la mujer

* El riesgo no se relaciona con factores ambientales de las zonas endemicas.

Ciclo de vida del HTLV-I y leucemogénesis

HTLV-I:

Estructura genética compleja.

No codifica oncogenes derivados del huesped.

Codifica factores transactivos no presentes en los viriones.

Trópico para los linfocitos TCD4+.

Induce la formación de sincitios en cultivos de cel T.

Se asocia a neuropatologías.

Presenta mecanismos de transmisión similares al HIV.

No se asocia a una marcada deficiencia inmunocelular.

El virus utiliza un receptor no identificado y distinto al CD4 para penetrar en las células.

HTLV-I:

Lentivirus:

Se duplican a niveles muy altos dentro de los huéspedes.

Evitan los sistemas inmunes.

Infectan linfocitos y macrófagos.

Son citopaticos o degenerativos que transformantes para las células diana.

Producción diaria media 1010 viriones.

Tiempo de generación vírica de 2,6 días.

Las mutaciones puntuales pueden ocurrir una o más veces al día en una persona infectada.

Variabilidad genética es dentro de un mismo paciente como en distintos pacientes y regiones geográficas.

HIV-I:

HTLV-I:

Transmisión acelular

Eficiencia de transmisión endémica

Transmisión a traves de la placenta:

HIV 30% : HTLV-I 1%

Transmisión postnatal:

• Leche materna.

Transmisión sexual:

• Semen.

HTLV-I:

Defensas inmunes

Evación

ESTADO LATENTE Duplicación del Provirus

Favorece la amplificación acelerada de cel que

contienen DNA provirico

Carga de viriones

Carga virica con la edad

HTLV-I:

En algunos casos el proceso da a lugar una leucemia.

Estado de PORTADOR ASINTÓMATICO.

La ATL afecta 1-4% de los individuos infectados.

Período de incubación de 20-30 años.

Modelos de transformación por el HTLV-I

2 ORF gag pol env TaxRex

• Acumulación citoplasmatica de mARNs.

• Inhibe a sí mismo y a Tax.

• Importante para la latencia.

Transactiva a promotores celulares. Estimulación de replicación autoclonal. Transactiva la expresión de gran numero de genes:

• IL-2• GM-CSF• Protooncogenes c-fos y c-sis• HLA I• vimentina• TNF

Tax:

Inhibe la expresión DNA polimerasa

Ruta de transmisión de señales Jak-Stat.

Estimulación mitógenica por las proteínas de los viriones.

Caracterísitcas clínicas, diagnóstico y tratamiendo de las ALT

Infiltración a diversos órganos:

Supervivencia media: meses

Edad media de afectación: 58 años

Hombre:mujer 1,4:1

Predomina linfoma de cel T leucémico o no hodkiniano.

• Ganglios linfaticos• Hígado• Bazo• Piel• Pulmones

Estadios:

Diagnostico Diferencial:

Tratamiento:

• Agudo• Crónico• Ardiente• Linfomatoso

HIPERCALCEMIA

• Micosis fungoide• Sx de Sezary•Enfermedad de Hodking• Leucemia Linfocitica crónica de cel T

• Zidovudina • Interferon .

HTLV-II:

Emparentado con el HTLV-I.

Trópico para el grupo CD8+.

No hay relación con enfermedad humana.


VIRUS DNA

Virus relacionados

Hepadnavirus (HBV)

Papilomavirus (HPV)

Virus de Epstein Barr (EPV)

Familia Tipo Tumor Humano Cofactores

Hepadnavirus HBV CHCAflatoxina, alcohol,

tabaco

Hepatotropicos HCV CHC -

Herpes virus EBV

Linfoma de Burkit

Linfoma inmunoblastico

Carcinoma nasofaríngeo

Enf. De Hodgkin

Malaria

Inmunodef.

Nitrosaminas

HHV 8Sarcoma de Kaposi

Linfoma de cav. corporalInfección por HIV

PapilomavirusHPV

16, 18, 33, 39

Cánceres anogenitales y cánceres de vías respiratorias sup.

Tabaco

HPV 5, 8, 17

Cáncer de piel

Trastornos genéticos,

radiación solar inmunosupresión

Virus humanos con propiedaes oncogénicas

Hepadnavirus

Virus de la Hepatitis B crónica

Infección crónica con BHV: 100 veces mas riesgo de

Carcinoma Hepatocelular (CHC)

Hepadnavirus

Infecciones por HBV 95% remiten espontáneamente

Desaparece el virus del hígado y sangre Inmunidad duradera

5% no remite

Infección hepática persistente

Viremia

Mas riesgo de CHC

El daño a los hepatocitos

Es por las respuestas inmunes del huésped

Desencadenadas por el reconocimiento de los antigenos víricos presente en la superficie

de las células infectadas

Hepadnavirus

Lesiones hepatocelulares

Clave en patogénesis de CHC

Desencadenan

RESPUESTA PROLIFERATIVA

Hepadnavirus

Req

uisi

to p

ara

la

carc

inog

enes

is

Aumenta la probabilidad de errores durante la

replicación

Perdida de control normal de crecimiento celular

Virus de mamíferos

Región codificadora adicional (ORF X)

Codifica una pequeña proteína reguladora (proteína x)

En ratones transgénicos

Células con expresión de ORF X la frecuencia de CHC es mayor

HepadnavirusEstudios...

Necesita cambios genéticos para la perdida

del control normal de crecimiento

El CHC aparecía hasta la edad adulta

ORF codifica una pequeña proteína reguladora (proteína x)

Se une al producto del gen oncosupresor p53 e inactivarlo (NO CONFIRMADO)

Parece estimular rutas de transducción de señales

Activador nuclear de la transcripción

HepadnavirusEstudios...

Papilomavirus

Presente en muchas especies Virus DNA 77 tipos de HPV Son muy específicos Inducen tumores epiteliales y

fibroepitetiales de cel escamosas

HPV tiene un tropismo específico por las células escamosas epiteliales y

solamente estas células les permiten desarrollar todo su ciclo productivo

Papilomavirus

Estrato basal Membrana basal

Estrato superficial

Estrato intermedia

Estrato parabasal

HPV tiene un tropismo específico por las células escamosas epiteliales y

solamente estas células les permiten desarrollar todo su ciclo productivo

Papilomavirus

Células básales

Únicas capaces de soportar la síntesis de DNA celular y

sufrir división

El virus tiene que infectar a las células

basales

Lesión persista

GENOMA DE HPV

Papilomavirus

Región temprana (E)

• Codifica proteínas víricas

• Regulación de la trascripción

• Transformación celular

Región tardía (L)

• Codifica proteínas de la cápsida vírica

Estudios de la capacidad transformadora de HPV se centran en el 16 y 18

(relacionado con el CA CU)

Papilomavirus

Expresión simultanea de E6 y E7

Inmortalización de cel humanas

(queratinocitos humanos) que son los huéspedes normales de HPV

HPV Cánceres Otros factores

HPV 5, 8Cáncer de piel en

pacientes con EV o inmunosuprimidos

-

HPV 16, 18, 31, 33

Cánceres anogenitales Tabaco

HPV 6, 11 de bajo riesgo

NO CANCER

Verrugas genitales

Papilomas faringeos

Displasias bajo riesgo

-

HPV asociado a lesiones que pueden progresar a Cáncer

Papilomavirus

EV: Epidermodisplasia verruciforme

Primeras evidencias de que los HPVs estaban relacionados con CA procedierón

de estudios en paciente con Epidermodisplasia verruciforme (EV)

Papilomavirus

Desarrollaban múltiples cánceres de piel

Se relacionaba con:

Deterioro de la inmunidad celular

Zonas expuestas al sol

HPV 5 y 8

Verrugas genitales

Condiloma acuminata (CAc)

Lesiones intraepiteliales escamosas (SIL)

Papilomavirus

Los genomas de estos están en el 90% del CAc

La conversión a Carcinoma de cel escamosas es rara

HPV 6 y 11

La mayoría de los carcinomas cervicales y otros carcinomas del tracto genital

son negativos a HPV 6 y 11

Papilomavirus

Carcinoma

cervical

Papilomavirus

Demostró cambios morfológicos en el frotis vaginal

En donde se diagnostico la célula característica

COILOCITO

HPV

Promiscuidad sexual

Inicio precoz de actividad sexual

Mala higiene

La biopsia muestra un epitelio escamoso con presencia de coilocitos con nucleos irregulares (encuadre).

HPV DE BAJO RIESGO

6 y 11

Verrugas venereas

Papilomavirus

HPV DE ALTO RIESGO

16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 56

Lesiones intraepiteliales escamosas

(NIC y NIP)

Carcinona de cervix

Papilomavirus

Papilomavirus

Existen alrededor de 20 HPV relacionados con CA Cervical

HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58

Se relacionan con el 90% de los NIC de grado alto y CA (1)

HPV 16 es el tipo más frecuente en el CA invasivo y NIC 2 y 3

(1) BEREK JONATHAN, GINECOLOGIA DE NOVAK 13° ED. 2004 PAG:390

Papilomavirus

Los genes E6 y E7 se expresan siempre en los cánceres cervicales positivos para HPV

Alteración en los genes E1 y E2 que inhiben la expresión de los genes E6 Y E7

Aumenta la expresión de E6 Y E7

Aumenta la capacidad de inmortalización de genoma vírico

Papilomavirus

Las proteínas E6 y E7 son oncoproteinas que contribuyen a transformación celular por unión a proteínas reguladoras p53 y pRB (oncosupresor

del retinoblastoma)

Inmortalización eficiente de queratinocitos

Inestabilidad cromosomica de las células

Degradación del p53 por proteolisis

ubiquitina

Papilomavirus

Los modelos animales indican que es probable que un carcinoma de cualquier epitelio escamoso o un epitelio que sufra metaplasia escamosa sean candidatos a

su relación con HPV

Virus de Epstein Barr (EBV)

Se descubrio en micrografias de cel de Linfoma de Burkitt (LB)

Linfoma inmunoblastico

Carcinoma nasofaríngeo

Enf. De Hodgkin

La infección primaria por EBV

Inicia en el epitelio orofaríngeo (mononucleosis)

Pasa a Linfocitos B

Y expresan proteinas de membrana (EBNAS y LMPs)

Proliferacion

Mutaciones

Aumentar la expresión de de genes NFkB, c-myc ,

RAG

Evitar la apotosisActivación c-myc

Causa más descontrol de crecimiento

Mayor malignidad

Alteración en células T CD8

células T CD8

Restringe el crecimiento

LATENCIA

Virus de Epstein Barr

En África la elevada predisposición de LB por EBV parece deberse a la MALARIA

Estimula la proliferación de cel B

Deprime la función citotóxica de la cel T

Virus de Epstein Barr


FACTORES QUIMICOS

Origen químico de cánceres humanos

Elevadas tasas asociadas a ciertas profesiones

Relación con consumo de tabaco Variación en grupos étnicos migrantes

EVIDENCIAS:

Conducta personal y cultural

Susceptibilidad genética del

individuo+

Carcinógenos químicos:

•Especificidad por órganos

•Actúan contra cél. epiteliales

•La mayoría son genotóxicos

Cánceres humanos

Factores Químicos

Daño en DNA

Directo por exposición

Indirecto por activación de rutas mutagénicas endógenas

Tumores químicamente

inducidos

Origen clonal

Producidos por acumulación de cambios genéticos

Célula normal Lesión premaligna Carcinoma

Modifican riesgo de cáncer inducido quimicamente

Exposición acumulada a factores genotóxicos

y carcinógenos diversos (virus,

radiación)

Combinación con promotores

Naturaleza de los carcinógenos químicos

Genotóxicos No genotóxicos AmbosCarcinógenos

1.-Carcinógenos químicos genotóxicos

Forman aductos covalentes con macromoléculas y DNA en núcleo y

mitocondrias

Transfieren grupos alquilo simples o complejos (arilo) a lugares específicos de las bases de DNA

Carcinógenos químicos genotóxicos

Compuestos N-nitrosos Epóxidos alifáticos Aflatoxinas Mostazas Hidrocarburos aromáticos policíclicos Productos de la combustión

Sus interacciones con el DNA no son aleatorias y reaccionan selectivamente con purinas o

pirimidinas

Tendencia hacia sitios específicos debido a:

-Secuencia de nucleótidos

-Célula huésped

-Procesos de reparación

Carcinógenos químicos genotóxicos

Desapareamientos de bases

Deleciones

Rotura de cromosomas

Pesticidas Herbicidas

2.-Carcinógenos químicos no genotóxicos

Exposiciones prolongadas a dosis elevadas

Muerte celular tóxica e hiperplasia regenerativa

Inducción de mecanismos mutagénicos endógenos

Efectos hormonales

Modificadores de agentes genotóxicos

Relacionados con:

Polimorfismo genético de rutas

metabólicas

Modificaciones por: dieta, hormonas y otras exposiciones

Activación y degradación de carcinógenos y procarcinógenos

Determinantes de susceptibilidad al cáncer

Mutaciones en una sola célula

Expansión mediante promotores tumorales

Formación de células premalignas

Carcinogénesis

Promoción tumoral

EXÓGENA

Humo de tabaco

Infecciones víricas

ENDÓGENA

Estimulación por hormonas

Estimulación por sales biliares

Nuevos cambios fenotípicos en secuencia y multifocales

Promotores tumorales

La mayoría no son genotóxicos

Específicos de tejido

Contribuyen a especificidad por el órgano diana

La respuesta de las células iniciadas es diferente a la de las células

normales

Crecimiento selectivo de poblaciones iniciadas

Protección contra carcinógenos químicos

Reparación del DNA Genes oncosupresores Factor de crecimiento B transformante

Reparación del DNA

Su papel se confirmó gracias a observaciones en xeroderma pigmentosum (en el cual es defectuosa)

Suele conllevar la eliminación de aductos DNA-carcinógeno o fotoproductos de la radiación UV

Genes oncosupresores

Objetivos directos de carcinógenos

Alteraciones espontáneas durante progresión premaligna

Es mas probable la inactivación de un gen oncosupresor que la activación de un oncogén,

ya que este último caso requiere cambios específicos en sitios concretos.

Factor de crecimiento B transformante

Péptido inhibidor del crecimiento

Alterado a medida que se produce progresión premaligna.

•Pérdida de expresión

•Inactivación del precursor

•Menor capacidad de respuesta de las células

El direccionamiento de TGF-B a glándula mamaria y piel induce

marcada inhibición tumoral.

Órgano afectado

Carcinógeno Químico Tipo de tumor

Pulmón Humo de tabaco, silicio, benzo(a) pireno, hollín, gas mostaza

adenocarcinoma y cáncer de cél. escamosas

Cavidad oral

Humo del tabaco, bebidas alcohólicas, compuestos de níquel

Esófago Humo del tabaco, bebidas alcohólicas

Cáncer de cél. escamosas

Tracto gastrointes-

tinal

Alimentos ahumados, salados y adobados

Adenocarcinoma

Colon Aminas heterocíclicas Adenocarcinoma

Riñón Humo de tabaco Cáncer de cél. renales

Vejiga Humo de tabaco, 4-aminobifenilo, bencidina, 2-naftilamina

Cáncer de células transicionales

Próstata Cadmio Adenocarcinoma

Piel Arsénico, benzo(a) pireno, brea, alquitrán de hulla, hollín

Cáncer de cél escamosas, cáncer de cél. basales

Médula ósea

Benceno, humo de tabaco, óxido de etileno, agentes antineoplásicos

Leucemia

Hígado Aflatoxinas, cloruro de vinilo, bebidas alcohólicas, humo de tabaco

Carcinoma hepatocelular

Tabaquismo: aductos en pulmón, cuello uterino

y laringe.

•Micronúcleos

•Conversiones G T en p53

•Mutaciones hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa

N-nitrosaminas en la dietaActivación metabólica por

CYP2E1, CYP2A6 y CYP2D6

O-alquil-desoxiguanina-DNA alquiltransferasa (reparadora de

DNA)

Aductos DNA en órganos diana

Aldehidos y alquilantes quimioterapeúticos

Inhiben

Cánceres de estómago y esófago

Epidemiologia molecular

Estima el riesgo de cáncer basándose en

exposiciones individuales y susceptibilidad genética al cáncer

La identificación de marcadores intermedios de daño al DNA pueden permitir una intervención precoz.

Medición de aductos carcinógeno-macromolécula

Justificada debido a la relación entre niveles de aductos y mutagenicidad.

Aductos carcinógeno-DNA reflejan la combinación de exposición y fenotipo de susceptibilidad.

Identificación:

P/cromatografia de nucleótidos

Inmunohistoquímica

Espectroscopía fluorescente

Fig 9-3

Evaluación de susceptibilidad genética

Admón. de fármacos sonda y medición de metabolitos

Ensayos de DNA:» Técnica Southern» PCR

La capacidad de reparación de DNA disminuye con la edad

Aumento en translocaciones bcl-2

La exposición a mutágenos puede ocasionar un

reducido numero de mutaciones que no son aleatorias.

Modelos de mutagénesis no aleatoria

Espectro de mutaciones

Mutagénico Efecto causado

Luz UV Fotoproductos pirimidina-pirimidona

Ciclobutano

Radiación ionizante Deleciones

BPDE Sustitución G:C

Aflatoxinas y Cáncer de hígado

Paradigma para la la prevención de la carcinogénesis

Principales causas de cáncer hepático:

• Infección por hepatitis B

• Aflatoxinas

• Abuso de alcohol

Producidas por Aspergillus flavus y A. parasiticus

Aflatoxinas y Cáncer de hígado

Mohos contaminantes del maíz, cacahuate,

sorgo y arroz

Las aflatoxinas son 4: B1, B2, G1 y G2. La B1 es la que mayor carcinogenicidad tiene.

El riesgo de carcinoma hepatocelular se relaciona con el grado de contaminación en

regiones geográficas

Variación individual referente a la activación de aflatoxina B1

citocromo CYP3A4

Metabolito activo

Expuestos a aflatoxinas: 3.4

Aflatoxinas + Ag Superficie Hepatitis B: 59.4

Puede degradarse por glutation S-transferasa

Aflatoxina

Riesgo relativo de cáncer hepático

Mutación inducida por aflatoxinas

G:C T:A Mutaciones de p53 en cáncer hepático en

regiones endémicas de aflatoxina.

Prevención de cáncer hepático:

1)Vacunación contra hepatitis B

2)Eliminación de aflatoxinas

3)Quimioprofilaxis con oltripaz ( Activa glutation S-transferasa e inhibe CYP3A4)


FACTORES FISICOS

Introducción

3 Agentes físicos Inducción del cáncer

• RADIACIÓN IONIZANTES

• RADIACIÓN UV

• FIBRAS MINERALES

Producción de forma natural

Fabrican o potencian por el ser humano

ó

Radiación Ionizante

CARACTERISTICAS

Liberación local de grandes cantidades de energía que rompen fuertes enlaces químicos.

Clasificación:Particulada

Electromagnética

Ionización directa

Produce electrones de Retroceso, partículas y Fragmentos + pesados que Producen ionización.

CARACTERISTICAS

La dosis de radiación se expresa en Gy

(energía absorbida x unidad de masa tejido)

De acuerdo a la calidad de la radiación se divide en:– Baja LET: rayos X– Alta LET: partículas Mayor eficacia biológica

Radiación ionizante

• Radiación más eficaz biológicamente:

LET de aprox. 100KeV/µm.

• Separación promedio entre los acontecimientos

de ionización .2nm

• Roturas de doble hebra muy eficaz

Figura 10.1


Dosis de radiación a la que esta expuesta la población humana


RADON

Gas radiactivo natural que emana de la tierra

Fuente principal: hogar

Su degradación a polonio (218-214) conlleva riesgo de cáncer de pulmón.


Cánceres inducidos por radiación


Pioneros rayos X Cáncer de piel

Mineros de uranio Cáncer de pulmón

Pintores de diales Tumores óseos

Material de contraste thorotrast

Cáncer de hígado

Bomba atómica Leucemias y T. Sólidos

Niños irradiados Cáncer de tiroides

Radioterapia por mastitis posparto

Cáncer de mama

Sensibilidad de los diferentes tejidos

La sensibilidad varia ampliamente; pero todos parecen tener algún riesgo.

No hay relación obvia entre la susceptibilidad natural y la sensibilidad del cáncer inducido por radiación.


Período de latencia

Radiación aparición del tumor

Leucemia: corto (5-7años)

Tumores sólidos: largo

Aparecen a la edad que se observan los tumores naturales.

El período de latencia es mayor,cuando la exposición es precoz

Intervalo


Estimación de riesgo

Dosis bajas en la industria nuclear

Factores Genéticos

Relación no demostrada claramente, pero existen pruebas sugestivas

Susceptibilidad relacionada con expresión mas que con iniciación

Edad y Sexo

Riesgo mayor si la exposición se produce a edades mas tempranas

•Cáncer de mama

•Pulmón

•Estómago

•Tiroides

•Tejido conjuntivo

Riesgo global 10% mas alto en mujeres (tumores específicos

de sexo)

Cáncer después de radioterapia

Mujeres tratadas por cáncer cervicouterino

Aumento importante con gradiente dosis-respuesta en:

-Vejiga -Recto -Vagina -Hueso -Cuerpo uterino -Linfoma no Hodgkin

Aumento de riesgo de cáncer en:

Estómago Leucemia Riñón

Sólo el 5% de los segundos cánceres están ligados convincentemente

Cáncer después de radiología diagnóstica

De los tumores inducidos la mitad son leucemias

Riesgo de morir de cáncer como consecuencia de radiación recibida:

Enema de Bario Radiografía de extremidades

1/ 17 000 1/ 2.5 millones

Mamografía

Cáncer después de radiología diagnóstica

Existe un mayor beneficio que riesgo a partir de los 45 años

Riesgo de la energía nuclear

Radiación en población general debida a energía

nuclear

Dentro de variación normal en forma natural

Genera temor el riesgo de un accidente catastrófico y no la radiación rutinaria

Riesgo de la energía nuclear

Mecanismo de carcinogénesis por radiación

No se ha demostrado el mecanismo específico.

La radiación produce deleciones y traslocaciones cromosómicas

CARCINOGENESIS POR RADIACION UV

CA de piel es el más frecuente en los seres humanos.

CA de celulas basales 4:1 CA celulas escamosas en hombres y 6:1 en mujeres.

Más común en varones y en blancos.

En areas expuestas a la luz solar.

Episodios de quemadura aguda por RUV se asocian a melanoma maligno.

La exposición continua a largo plazo a la RUV se asocia con cáncer de piel no melanoma, carcinomas de células basales y escamosas.

RUVRUVLesión

ADN CARCINOGENESIS

Inductor

Variación de lasusceptibilidad al cáncer de piel inducido por RUV

La tasa de incidencia varía en diferentes popblaciones.

El cáncer de piel es la forma más frecuente de cáncer en poblaciones blancas.

Melanina: protección, siendo infrecuente en gpos etnicos muy pigmentedos.

MELANOMA MALIGNO

RUVRUV Susceptibilidad Susceptibilidad geneticagenetica

Fx de Riesgo

Personas con menor cantidad de pigmento.

Personas que viven en latitudes mayor RUV.

Depleción de la capa de ozono y Cáncer de piel

Capa de ozono: capa absorbente que impide que las longitudes de onda de la RUV más efectiva alcancen la tierra.

La depleción de la capa de ozono aumenta el flujo de los rayos UVB: aumeto de la probabilidad de Ca de cel basales y escamosas. Poco efecte sobre lo UVA.

CLOFLUOROCARBONOS.

RUVRUV

CAPA DE OZONO

Mecanismos del cáncer inducidos por la luz UV

RUVRUV

MUTAGENESIS CARCINOGENESIS

Mecanismo de defensa: REPARACION DEL ADN.

Depende de la lesión.

“Corte y Parcheo”: eliminación de bases lesionadas y nucleótidos adyacentes con síntesis de nuevas bases.

La RUV produce dimeros de pirimidina.

El mecanismo de carcinogénesis se clasifica en dos procesos fundamentales:

Se han localizado mutaciones de los oncogenes ras en secuencias ricas en pirimidina, siendo estos diana de la lesión del ADN inducida por RUV.

• Por la RUV

• Por el tiempo: etapa de crecimiento.

Luz UV e Inmunología

Fotocarcinogénesis implica:

Transformación de células normales en células neoplasicas.

Producción de cambios antigénicos en la piel.

Inducción de linfocitos T supresores dirigidos contra estos antígenos.

Los rayos X actúan de forma sinérgica.

• Fx predisponente para el cáncer de piel

• Papel en enfermedades infecciosas.

Xeroderma Pigmentoso

Enfermedad autosomica recesiva.

Fibroblastos defectuosos en la reparación de la excisión de las lesiones de ADN inducidas por RUV.

ASBESTOS

Clasificación de las Fibras

Término comercial para un gpo de silicatos minerales hidratados que se producen en forma natural y se

cristalizan de una forma fibrosa.

Serpentinas: fibras onduladas y flexibles.

Anfíbolas: fibras parecidas a agujas.

• Cricidolita

• Amosita

• Crisotila: 90%

Minerales, Enfermedad y Tamaño

Fibras largas y delgadas:

Cortas y anchas.

Estructura del cristal y composición química no era tan importante como la forma física y la configuración.

• Más carcinogénicas.

• Longitud >8 micras y diametro <1.5 micras

• Cociente long/diametro >3:1

Riesgo sanitario del Asbesto

Más riesgo de mesotelioma con fibra anfíbola que con crisotila.

Mayor incidencia de Ca de pulmón a partir de la exposición a todos los tipos de asbesto.

Sinergia con el consumo de cigarrillos.

Trabajadores expuestos al asbesto:

• CA DE PULMON

• Mesotelioma: patognomonico de carcinogénesis por fibras

Carcinogénesis por Asbestos

Asbestos

Fagocitados

Acumulan en la región

perinuclear del citoplasma

Principalmente fibras largas

Fibras cortas se acumulan en la

superficie celular


Las fibras de asbestos inducen:

Aumento de micronúcleos Aumento de aberraciones cromosomicas Transformaciones oncogénicas

Los estudios sobre mutagenicidad del asbesto han sido negativos

En estudios con células híbridas humano-hámster se demostró que si

es mutagénico y produce grandes deleciones multilocus


CAMPOS ELECTRICOS Y MAGNETICOS

No existen adecuadas pruebas

Campos magnesticos y electricos de frecuencia extrabaja (El componente magnetico penetra en el cuerpo)

Campos Magneticos altos estáticos (RMN)

Campos magnesticos y electricos de frecuencia extrabaja

Producidos por líneas de transmisión de energía

Convencionalmente no son amenaza ¿Por que?

Las interacciones fisicas con el organismo son muy debiles

Los campos de frecuencia no rompen enlaces químicos

No producen calentamiento significativo de los tejidos

Campos magneticos y electricos de frecuencia extrabaja

Sin embargo algunos animales pueden detectar campos magnéticos muy débiles para encontrar sus casas o su alimento

Demuestra que al menos algunas células en el cerebro son sensibles

Campos magnéticos y eléctricos de frecuencia extrabaja

Los estudios no proporcionan aun conclusiones

Se ha asociado con la exposición industrial

Otros estudios demostraron que modifica la cinetica del ciclo celular y cambios en la membranas celulares

RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR

Los riesgos potenciales se asocian

Exposición concurrente a un campo

Exposición a campos de radiofrecuencia

No hay pruebas de un potencial carcinogénico de los campos magnéticos

asociados


FACTORES HORMONALES

Introducción

Hormonas papel importante en la etiología de diversos cánceres.

Neoplasia: consecuencia de una excesiva estimulación hormonal del órgano diana

Canceres hormono-dependientes suponen:

> del 35% de los cánceres nuevos en hombres > del 40% en mujeres

mama, endometrio,próstata, ovario, tiroides, hueso testículo

Cáncer de mama Estrógenos: responsables de la estimulación inicial de la

proliferación de la célula mamaria.

Factores de riesgo ligados al factor hormonal :

ovulación determinante de mayor importancia para el riesgo de cáncer de mama.

menarquia precoz edad tardía de la menopausia embarazo a término en edad tardía peso

Factores de riesgo menstrual y reproductivo

Menarquia precoz: factor de riesgo para ca. de mama

– Los ciclos ovulatorios regulares el riesgo.

– La acumulación del número de ciclos ovulatorios es un determinante mayor para el riesgo.

Ca. mama


Una actividad física intensa puede retrasar la

menarquia:

– Inclusos el ejercicio físico moderado puede conllevar a ciclos anovulatorios.

– La actividad física en la adolescencia y edad adulta reduce significativamente el riesgo de ca. de mama en mujeres jóvenes.

Ca. mama


La aparición tardía de la menopausia y la intensa

exposición a ciclos ovulatorios al final de la vida

menstrual también incrementa el riesgo.

– La menopausia artificial el riesgo de ca. de mama

Ca. mama


La relación entre el peso y el riesgo de cáncer de mama depende de forma crítica de la edad.

– Postmenopausicas de peso = aumento del riesgo.

– Premenopausicas de peso = riesgo reducido.

Ca. mama


Embarazo y cáncer de mama

– Embarazo a edad precoz reduce el riesgo 50%– Embarazo tardío aumenta riesgo de ca de mama.

1er embarazo el riesgo a corto plazo seguido del riesgo a largo plazo

– Lactancia (c/5años) reduce en un 30% riesgo

Ca. mama

Niveles de Hormonas endógenas

Estrógeno urinario es 36% más en jóvenes blancas

Refleja:

< frecuencia de ciclos ovulatorios

< efectividad en la formación del cuerpo lúteo

de riesgo de cáncer de mama

Ca. mama

Metabolismo del estradiol

Las diferencias hormonales entre diversas poblaciones se desconoce pero se asume una contribución:

Implica a los siguientes genes:

Ambiental Genético

Codifica la enzima que sintetiza el estradiol

Controla síntesis de estrógenos.

17-B hidroxiesteroide

deshidrogenasa II

Citocromo p459 17

Receptor de estrógeno

Ca. mama

Cáncer de endometrio

Cáncer hormono-dependiente del que más se conoce su etiología.

Base: la exposición acumulada del endometrio a estrógeno no contrarrestados por la progesterona.

factor más importante de riesgo

La actividad mitótica en la premenopáusia se acumula en la 1ra ½ del ciclo menstrual, cuando el estrógeno no esta contrarrestado.

Peso Corporal

Postmenopausicas el estradiol por:

1. El tejido adiposo rico en aromatasa Convierte androstendiona estrona directamente estradiol

2. Los niveles de SHBG son más bajos : estradiol libre

Premenopáusicas la obesidad provoca:– Amenorrea– Niveles de progesterona infranormales

Exposición del endometrio a estrógenos no contrarrestados

La obesidad riesgo de ca. endometrial a cualquier edad

Ca. endometrio

Paridad

nulíparas riesgo 3 a 5 veces el de una mujer con paridad > de 3.

Efecto del embarazo :

La baja paridad es un factor de riesgo para ca. endometrial.

Los niveles de progesterona impiden la actividad mitótica del endometrio.

Ca. endometrio

Cáncer de Ovario

Las gonadotropinas actúan indirectamente sobre las células epiteliales ováricas.

Células epiteliales originan el ca. ovárico. Se replican durante y después de cada ovulación

Estímulo para la división celular: ovulación

Cualquier retraso en la ovulación: es un hecho protector

Paridad

Nulíparas tienen un riesgo > del 50% de ca. ovárico

Cada embarazo confiere una protección.

Períodos de embarazo y uso de anticonceptivos orales el riesgo.

La paridad se ha considerado como un factor protector.

Ca. ovario

Cáncer de próstata

Factor de riesgo más importante : edad

Testosterona: control de la actividad mitótica de la próstata.

Todos los modelos experimentales para el cáncer de próstata requieren andrógenos para la inducción tumoral.

Mecanismo de acción testosterona

Niveles hormonales endógenos

Pacientes con ca. de próstata tienen niveles de testosterona mayores.

El cáncer de próstata con los incrementos

de estradiol y androstendiona.

Testosterona en africoamericanos es 15% blancos,

Cáncer de próstata es 1,7 veces más frecuente en negros.

Ca. próstata

Gen receptor del andrógeno

El gen (RA) esencial para la actividad androgénica se une a la dehidrotestosterona y la traslocá al núcleo.

Localización: brazo corto del Cr. X, dentro del exón 1.

Secuencia trinucleótida repetida (CAG)

Los alelos más cortos pueden asociarse transactivaciones incrementadas de los genes sensibles a andrógenos.

podría predecir el riesgo.

Ca. próstata

Cáncer genital en la adolescencia y la edad adulta

La exposición materna a drogas hormonales durante el embarazoestá asociada a riesgo de tumores en el producto durante la pubertad.

ExposiciónDietilestilbestrol

Persistencia de los Ductos mullerianos

Adenocarcinomavaginal

Niñas:

Pubertad

Cáncer genital en la adolescencia y la edad adulta

Exposició hormonal intrautero

Estrógenos

Historia CriptorquidiaRaza blancaExposición IU estrogenos exógenosObesidadNauseas maternas

Tumores testicularesde las células germinales

Factores de riesgo

Niños

Cáncer de Cérvix

Consumo de ACO

Cambios morfológicos endometrio

Edema estromal

Moco excesivo

Hiperplasia glandular

Consumo 5 años o más

Riesgo mayor del doble

Cáncer de Tiroides

TSH

Regula el crecimiento y función Tiroidea

Exceso

CANCER TIROIDEO

Estrógenos TGB

riesgo

Osteosarcoma

Pico de incidencia: adolescencia

Durante el arranque de crecimiento

Estímulo primario: ACTIVIDAD HORMONAL

La incidencia es > en negros

Niñas < 13Niños >15

Brazos y piernasmás largos

Conclusión

Dieta Ejercicio Fisiología hormonal

MamaOvario

Endometrio

Previenen Cáncer

Quimioprevención:

Información:

ACO

Terapia hormonal sustitutiva

Ca. OvarioEndometrio

Ca. endometrio

:

Etiologia Del Cancer 1

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