EVOLUÇÃO , A CURTO PRAZO, DO PERFIL DO ESTADO DE … Ana TD 2016.pdf · A CURTO PRAZO, DO PERFIL...

EVOLUÇÃO ,

ESTADO DE NU

HEPÁTICO,

Contributo para

ANA BRITO COSTA PEREIRA

Tese para obtenção do grau de

– Especialidade de Investigação Clínica

NOVA Medical School | Faculdade de Ciências Médicas

Universidade Nova de Lisboa

, A CURTO PRAZO, DO PERFIL DO

DE NUTRIÇÃO NO TRANSPLANTE

HEPÁTICO, EM ADULTOS.

Contributo para otimização da abordagem

clínica e nutricional

PEREIRA

para obtenção do grau de Doutor em Ciências da Vida

Especialidade de Investigação Clínica

Faculdade de Ciências Médicas,

Universidade Nova de Lisboa

Janeiro 2016

DO PERFIL DO

TRIÇÃO NO TRANSPLANTE

da abordagem

EVOL UÇÃO

ESTADO

Orientador:

Tese para obtenção do grau de

– Especialidade de Investigação Clínica

UÇÃO, A CURTO PRAZO, DO PERFIL DO

ESTADO DE NUTRIÇÃO NO TRANSPLANTE

HEPÁTICO, EM ADULTOS

Contributo para otimização

abordagem clínica e nutricional

Ana Brito Costa Pereira

Orientador: Luís Pereira da Silva, Professor Associado Convidado

Coorientador: Fernando Nolasco, Professor

para obtenção do grau de Doutor em Ciências da Vida

Especialidade de Investigação Clínica

Janeiro 2016

DO PERFIL DO

TRIÇÃO NO TRANSPLANTE

EM ADULTOS

timização da

e nutricional

Ana Brito Costa Pereira

Associado Convidado

rofessor Catedrático

Doutor em Ciências da Vida

III

Aos meus pais, pela educação e estímulo,

Ao Hugo, pela compreensão e apoio.

IV

PUBLICAÇÕES

Revisão preparatória

Costa AB. A má-nutrição na doença hepática com indicação para transplante – da

etiopatogenia à clínica. Revista da Associação Portuguesa de Nutrição Entérica e Parentérica

2012;6:30-7.

Resultados parcelares

Costa AB, Pereira-da-Silva L, Papoila AL, Alves M, Mateus E, Nolasco F, Barroso E. Multifactorial

predictors of body composition changes shortly after orthotopic liver transplantation: the

influence of immunosuppressive agents. Submetido em Transplantation.

Manuscrito revisto, aguarda decisão editorial

Costa AB, Pereira-da-Silva L, Papoila AL, Alves M, Mateus E, Nolasco F, Barroso E. Longitudinal

changes in resting energy expenditure before and shortly after orthotopic liver transplant in

adults. Submetido em Liver Transplantation.

V

AGRADECIMENTOS

O atual projeto só foi possível pelo valioso incentivo de colegas, outros profissionais e

instituições que contribuíram para o meu desenvolvimento pessoal e científico, a quem

agradeço reconhecidamente.

– Ao Prof. Doutor Luís Pereira da Silva, Professor Associado Convidado da NOVA Medical

School (NMS) | Faculdade de Ciências Médicas (FCM), da Universidade Nova de Lisboa

(UNL), Coordenador do Centro de Investigação do Centro Hospitalar de Lisboa Central

(CHLC), meu Orientador, pela constante disponibilidade e paciência com que me

acompanhou desde a formação pré-graduada, quando me incutiu e incentivou o rigor

científico e pela transmissão de valiosos conhecimentos. Agradeço-lhe por ser,

porventura, quem mais devo o grande estímulo e exigência para a realização do projeto e

a amizade que me foi oferecendo ao longo de todo este percurso.

– Ao Professor Doutor Fernando Nolasco, Professor Catedrático da NMS | FCM, UNL,

Diretor do Serviço de Nefrologia do Hospital Curry Cabral (HCC) do CHLC, meu Co-

orientador, pelo apoio, incentivo, exemplo de profissionalismo e importante contributo,

oferecendo os conhecimentos técnico-científicos.

– Ao Centro de Investigação do CHLC, em particular à Prof.ª Doutora Ana Luísa Papoila, ao

Mestre Dr. Daniel Virella e à Mestre Dr.ª Marta Alves pela colaboração no desenho do

estudo e orientação no tratamento estatístico dos dados, pela disponibilidade, paciência e

rigor. Muitas vezes a horas incómodas e com prazos demasiado apertados, sempre

responderam pronta e amavelmente a todos os meus pedidos.

– À Dr.ª Élia Mateus, do Centro Hepato-Bilio-Pancreático e de Transplantação do HCC por

oferecer a sua experiência, pelo cuidado e grande rigor na revisão científica e

disponibilidade a horas por vezes incómodas.

– Ao Prof. Doutor Eduardo Barroso, Professor Associado Convidado da NMS | FCM, UNL, e

Diretor do Centro Hepato-Bilio-Pancreático e de Transplantação do HCC, CHLC, pela

disponibilidade e colaboração.

VI

– À Dr.ª Eunice Simões, Coordenadora da Unidade de Nutrição e Dietética do HCC, CHLC,

pela amizade e incondicional apoio ao longo de todo o projeto; também grande

responsável pelo incentivo para enveredar por este percurso e implementar este desafio.

– À Prof.ª Doutora Ana Catarina Moreira, Professora Adjunta da Escola Superior de

Tecnologia da Saúde de Lisboa, Instituto Politécnico de Lisboa, que me iniciou no primeiro

contacto com a investigação clínica, transmitindo valiosos conhecimentos. Agradeço

também ter agilizado o processo que facilitou o empréstimo de equipamentos

indispensáveis à realização deste projeto.

– Ao Dr. Sérgio Neto, da Fresenius Medical Care, pela disponibilidade imediata no

empréstimo do equipamento de bioimpedância elétrica utilizado no presente estudo e

generosa prorrogação dos prazos estabelecidos. Sem este valioso contributo não seria

possível a implementação e prossecução deste projeto.

– Ao Dr. Carlos Vitorino, da Sorisa SA, pelo apoio e generoso empréstimo do equipamento

de calorimetria indireta utilizado no presente estudo.

– À Graça, à Maria, ao Léneo, à Ana e à Vanessa, colegas da Unidade de Nutrição e Dietética

do HCC, CHLC, pela amizade, companheirismo, palavras de estímulo e todas as conversas

científicas informais, que muito contribuíram para a reflexão na escrita da tese. A todos

agradeço a compreensão por terem permitido que eu tivesse tempo para a realização

desta tarefa.

Um agradecimento muito especial a todos os doentes que foram objeto deste estudo, quem

tive o privilégio de acompanhar; sem eles não seria possível a realização desta investigação.

À minha família, e muito especialmente ao meu marido, pelo suporte, inspiração, apoio

incondicional e confiança, o grande incentivo.

VII

ÍNDICE

1. Abreviaturas ............................................................................................................ XIII

2. Resumo e Abstract .................................................................................................... XV

2.1. Resumo ...................................................................................................................... XV

2.2. Abstract .................................................................................................................. XVIII

3. Pertinência do estudo ................................................................................................... 1

4. Fundamentação teórica ................................................................................................ 2

4.1. Doença hepática crónica com indicação para transplante ......................................... 2

4.1.1. Epidemiologia ...................................................................................................... 2

4.1.2. Estado de nutrição ............................................................................................... 2

4.2. Modificações no estado de nutrição após o transplante hepático ............................. 4

4.2.1. A curto prazo ....................................................................................................... 4

4.2.2. A médio/ longo prazo .......................................................................................... 5

4.2.3. Influência da terapêutica imunossupressora ...................................................... 7

4.3. Avaliação do estado de nutrição ................................................................................. 8

4.3.1. Métodos de avaliação ......................................................................................... 8

4.3.2. Suporte nutricional .............................................................................................. 8

4.3.3. Avaliação Subjetiva Global ................................................................................ 10

4.3.4. Gasto energético em repouso ........................................................................... 10

4.3.5. Composição corporal ......................................................................................... 11

4.3.6. Força muscular .................................................................................................. 15

4.3.7. Avaliação laboratorial ........................................................................................ 16

5. Hipóteses ................................................................................................................... 19

6. Objetivos ................................................................................................................... 20

6.1. Objetivos gerais ......................................................................................................... 20

6.2. Objetivos específicos ................................................................................................. 20

7. Métodos .................................................................................................................... 21

7.1. Desenho do estudo ................................................................................................... 21

7.2. Aspetos éticos e legais .............................................................................................. 21

7.3. Participantes.............................................................................................................. 22

7.4. Locais e duração do estudo ....................................................................................... 22

7.5. Momentos de avaliação ............................................................................................ 23

7.6. Variáveis demográficas ............................................................................................. 23

7.7. Variáveis clínicas ....................................................................................................... 23

7.8. Registo em base de dados ......................................................................................... 25

7.9. Protocolo de suporte nutricional após transplante hepático ................................... 26

VIII

7.10. Protocolo de terapêutica imunossupressora ............................................................ 26

7.11. Avaliações .................................................................................................................. 27

7.11.1. Suprimento nutricional ...................................................................................... 27

7.11.2. Estado de nutrição (Avaliação Subjetiva Global) ............................................... 28


7.11.4. Antropometria ................................................................................................... 29

7.11.5. Composição corporal (Bioimpedância elétrica) ................................................ 31

7.11.6. Força muscular .................................................................................................. 32

7.12. Análise estatística ...................................................................................................... 33

8. Resultados ................................................................................................................. 36

8.1. Características da amostra ........................................................................................ 36

8.1.1. Gravidade da doença hepática .......................................................................... 38

8.1.2. Parâmetros bioquímicos .................................................................................... 38

8.2. Momentos de avaliação ............................................................................................ 39

8.3. Análise descritiva longitudinal .................................................................................. 39

8.3.1. Suprimento nutricional ...................................................................................... 39



8.3.4. Antropometria ................................................................................................... 46

8.3.5. Composição corporal (Bioimpedância elétrica) ................................................ 47

8.3.6. Força de preensão palmar ................................................................................. 51

8.4. Análise univariável .................................................................................................... 52


8.4.2. Estado metabólico pré-transplante ................................................................... 53

8.4.3. Evolução do gasto energético em repouso ....................................................... 55

8.4.4. Evolução da composição corporal ..................................................................... 59

8.5. Análise multivariável ................................................................................................. 72


8.5.2. Evolução do gasto energético em repouso pré- e pós-transplante .................. 73


9. Discussão ................................................................................................................... 78

9.1. Estado da arte e contributo do estudo ..................................................................... 78

9.2. Metabolismo energético ........................................................................................... 79


9.2.2. Evolução do metabolismo energético ............................................................... 80

9.2.3. Efeito da terapêutica imunossupressora ........................................................... 83

9.3. Composição corporal ................................................................................................ 83

9.3.1. Indicadores de músculo e de adiposidade ........................................................ 83


9.3.3. Efeito da terapêutica imunossupressora ........................................................... 86

9.4. Outros determinantes do estado de nutrição .......................................................... 87

IX

9.4.1. Suporte nutricional ............................................................................................ 87

9.4.2. Estado de nutrição ............................................................................................. 87

9.4.3. Força muscular .................................................................................................. 88

9.5. Pontos fortes e limitações ......................................................................................... 88

10. Conclusões ................................................................................................................. 90

11. Perspetivas futuras ..................................................................................................... 92

12. Bibliografia ................................................................................................................. 93

13. Apêndice ................................................................................................................ XXIII

13.1. Folha de registos .................................................................................................... XXIII

14. Anexos .................................................................................................................... XXV

14.1. Anexo I – Informação para obtenção de consentimento esclarecido ................... XXVI

14.2. Anexo II – Consentimento esclarecido para participação no estudo .................... XXVII

14.3. Anexo III – Avaliação Subjetiva Global ................................................................. XXVIII

ÍNDICE DE QUADROS

Quadro I. Classificação MELD e risco de mortalidade em 3 meses. ........................................... 24

Quadro II. Critérios usados na classificação Child-Pugh. ............................................................ 24

Quadro III. Classificação Child-Pugh e sobrevivência. ................................................................ 24

Quadro IV. Classificação do índice de massa magra. .................................................................. 32

Quadro V. Classificação da força de preensão palmar. .............................................................. 33

Quadro VI. Etiologia da DHC e patologia associada.................................................................... 36

Quadro VII. Outros dados relativos ao internamento. ............................................................... 37

Quadro VIII. Intercorrências após o transplante. ....................................................................... 37

Quadro IX. Evolução dos parâmetros bioquímicos ao longo do estudo. ................................... 38

Quadro X. Evolução do suprimento de macronutrientes ao longo do estudo. .......................... 40

Quadro XI. Prevalência das classes da Avaliação Subjetiva Global ao longo do estudo. ........... 40

Quadro XII. Evolução do estado de nutrição pela Avaliação Subjetiva Global. .......................... 41

Quadro XIII. Prevalência do estado metabólico ao longo do estudo. ........................................ 43

Quadro XIV. Evolução do estado metabólico – hipo-, normo- e hiper-metabólico. .................. 44

Quadro XV. Prevalência das classes do índice de massa corporal ao longo do estudo. ............ 46

Quadro XVI. Evolução de outras medidas antropométricas ao longo do estudo. ..................... 47

X

Quadro XVII. Evolução da composição corporal por bioimpedância elétrica ao longo do estudo.

..................................................................................................................................................... 48

Quadro XVIII. Prevalência de desnutrição pré-transplante distribuída por classes de MELD.... 53

Quadro XIX. Associação do hipometabolismo pré-transplante com a história de

toxicodependência e a sarcopénia. ............................................................................................. 54

Quadro XX. Associação do normometabolismo pré-transplante com o estado de nutrição. .... 54

Quadro XXI. Associação do hipermetabolismo pré-transplante com a etiologia viral. .............. 55

Quadro XXII. Na amostra total, associação entre o gasto energético em repouso pré- e pós-

transplante e outras variáveis. .................................................................................................... 56

Quadro XXIII. No grupo hipometabólico pré-transplante, associação entre o gasto energético

em repouso pré- e pós-transplante e outras variáveis. .............................................................. 57

Quadro XXIV. No grupo normometabólico pré-transplante, associação entre o gasto

energético em repouso pré- e pós-transplante e outras variáveis. ............................................ 58

Quadro XXV. No grupo hipermetabólico pré-transplante, associação entre o gasto energético

em repouso pré- e pós-transplante e outras variáveis. .............................................................. 58

Quadro XXVI. Associação entre os grupos de terapêutica imunossupressora e algumas

características pré-transplante. .................................................................................................. 59

Quadro XXVII. Associação entre os grupos de terapêutica imunossupressora e algumas

variáveis contínuas pré-transplante. ........................................................................................... 60

Quadro XXVIII. Associação entre os grupos de terapêutica imunossupressora e algumas

variáveis discretas pós-transplante. ............................................................................................ 61

Quadro XXIX. Associação entre os grupos de terapêutica imunossupressora e algumas

variáveis contínuas pós-transplante em T1. ............................................................................... 62

Quadro XXX. Associação entre a presença de diabetes mellitus e a função renal pós-

transplante. ................................................................................................................................. 63

Quadro XXXI. Associação entre os grupos de terapêutica imunossupressora e algumas

variáveis contínuas pós-transplante em T2. ............................................................................... 64

Quadro XXXII. Associação entre a evolução do IMM e da MCC e outras variáveis. .................. 68

Quadro XXXIII. Associação entre a evolução do IMG e da %MG e outras variáveis. ................. 69

Quadro XXXIV. Associação entre a variação relativa do IMM e da MCC entre T1 e T2 e outras

variáveis....................................................................................................................................... 70

Quadro XXXV. Associação entre a variação relativa da MG e do IMG entre T1 e T2 e outras

variáveis....................................................................................................................................... 71

Quadro XXXVI. Associação, por regressão logística, entre o estado metabólico pré-transplante

e outras variáveis. ....................................................................................................................... 72

Quadro XXXVII. Associação, por modelos de efeitos mistos, entre a evolução do GER ao longo

do estudo e outras variáveis. ...................................................................................................... 73

XI

Quadro XXXVIII. Associação, por modelos de efeitos mistos, entre a evolução do GER ao longo

do estudo e outras variáveis, estratificada pelo estado metabólico pré-transplante. ............... 73

Quadro XXXIX. Associação, por modelos de efeitos mistos, entre a evolução ao longo do

estudo do IMM, da MCC, da MG e do IMG e outras variáveis. .................................................. 75

Quadro XL. Associação, por regressão linear, entre a variação relativa do IMM, da MCC, da MG

e do IMG entre T1 e T2 e outras variáveis. ................................................................................. 76

ÍNDICE DE FIGURAS

Figura 1. Classificação dos métodos de avaliação da composição corporal. .............................. 12

Figura 2. Modelos de composição corporal por bioimpedância elétrica. .................................. 15

Figura 3. Momentos de avaliação da coorte. ............................................................................. 39

Figura 4. Evolução da prevalência de desnutrição pela Avaliação Subjetiva Global. ................. 41

Figura 5. Evolução do valor absoluto do gasto energético em repouso. .................................... 42

Figura 6. Evolução do gasto energético em repouso expresso em Kcal/Kg peso corporal e em

Kcal/Kg de massa celular corporal. ............................................................................................. 42

Figura 7. Evolução da prevalência do estado metabólico entre T0 e T2. ................................... 44

Figura 8. Evolução do GER medido, estratificado pelo estado metabólico pré-transplante. ..... 45

Figura 9. Evolução do GER medido e estimado, estratificado pelo estado metabólico pré-

transplante. ................................................................................................................................. 46

Figura 10. Prevalência das classes de índice de massa magra pré-transplante. ........................ 48

Figura 11. Evolução da água corporal total e água intra- e extracelular. ................................... 49

Figura 12. Evolução da massa gorda, da massa magra e da massa celular corporal. ................. 50

Figura 13. Evolução das percentagens de massa gorda e de massa magra. .............................. 50

Figura 14. Evolução do índice de massa magra e do índice de massa gorda. ............................ 51

Figura 15. Classificação da força de preensão palmar pré-transplante. ..................................... 51

Figura 16. Evolução da força de preensão palmar. ..................................................................... 52

Figura 17. Variação relativa do GER nos grupos de terapêutica imunossupressora entre T1 e T2.

..................................................................................................................................................... 55

Figura 18. Variação relativa da água corporal total nos grupos de terapêutica

imunossupressora entre T1 e T2. ................................................................................................ 65

Figura 19. Variação relativa da água intracelular nos grupos de terapêutica imunossupressora

entre T1 e T2. .............................................................................................................................. 65

XII

Figura 20. Variação relativa da massa celular corporal nos grupos de terapêutica


Figura 21. Variação relativa do índice de massa magra nos grupos de terapêutica


Figura 22. Variação relativa da massa gorda nos grupos de terapêutica imunossupressora entre

T1 e T2. ........................................................................................................................................ 67

Figura 23. Variação relativa do índice de massa gorda nos grupos de terapêutica


XIII

1. ABREVIATURAS

%Δ Variação relativa

%MG Percentagem de massa gorda

%VET Percentagem do valor energético total

AAB Área adiposa braquial

ALT Alanina aminotransferase

ASG Avaliação Subjetiva Global

AST Aspartato aminotransferase

ACT Água corporal total

AEC Água extracelular

AIC Água intracelular

AIQ Amplitude interquartil

AMB Área muscular braquial

BIA Bioimpedância elétrica (Bioelectrical Impedance Analysis)

CHC Carcinoma hepatocelular

DHC Doença hepática crónica

FA Fosfatase alcalina

GER Gasto energético em repouso

GGT Gama glutamil transferase

IMC Índice de massa corporal

IMG Índice de massa gorda

IMM Índice de massa magra

INR Índice internacional normalizado (International Normalized Ratio)

MB Metabolismo basal

MCC Massa celular corporal

MELD Modelo para doença hepatica terminal (Model for End-stage Liver Disease)

MG Massa gorda

MLG Massa livre de gordura

MM Massa magra

NODAT Diabetes inaugural após transplante (New Onset Diabetes After Transplant)

XIV

PAF Polineuropatia amiloidótica familiar

PB Perímetro braquial

PCB Prega cutânea bicipital

PCSE Prega cutânea subescapular

PCT Prega cutânea tricipital

PMB Perímetro muscular braquial

STROBE Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology

TH Transplante hepático

UCI Unidade de cuidados intensivos

VHB Vírus da hepatite B

VHC Vírus da hepatite C

XV

2. RESUMO E ABSTRACT

2.1. Resumo

Contexto: A avaliação do estado de nutrição do doente com indicação para transplante

hepático (TH) deve ser abrangente, considerando o amplo espetro de situações clínicas e

metabólicas. As alterações metabólicas relacionadas com a doença hepática podem limitar a

aplicação de métodos de avaliação nutricional, subestimando a desnutrição.

Após o TH, é expectável a reversão dos distúrbios metabólicos da doença hepática, pela

melhoria da função do fígado. No entanto, algumas complicações metabólicas podem surgir

após o TH, relacionadas com a má-nutrição, a desnervação hepática e o uso prolongado de

imunossupressão, comprometendo os resultados clínicos a longo-prazo.

A medição longitudinal e confiável do metabolismo energético e dos compartimentos

corporais após o TH, avaliada em conjunto com fatores influentes no estado de nutrição, pode

identificar precocemente situações de risco e otimizar e individualizar estratégias clínicas e

nutricionais com vantagens no prognóstico.

Objetivo: Avaliar longitudinalmente, a curto prazo, o estado de nutrição após o TH em doentes

com insuficiência hepática por doença crónica e identificar os fatores, para além da cirurgia,

que determinam diferentes evoluções do metabolismo energético e da composição corporal.

Métodos: Foi estudada uma coorte de indivíduos com indicação para TH por doença hepática

crónica, admitidos consecutivamente para TH ortotópico eletivo, durante 2 anos. Foram

programados 3 momentos de avaliação: na última consulta pré-TH (T0), logo que adquirida

autonomia respiratória e funcional após o TH (T1) e um mês após o TH (T2). Nesses momentos,

foram medidos no mesmo dia: o suprimento nutricional por recordatório das últimas 24 horas,

o estado de nutrição por Avaliação Subjetiva Global (ASG), o gasto energético em repouso

(GER) por calorimetria indireta, a antropometria, a composição corporal por bioimpedância

elétrica tetrapolar multifrequências e a força muscular por dinamometria de preensão palmar.

O índice de massa magra (IMM) e a massa celular corporal (MCC) foram usados como

indicadores do músculo esquelético e a percentagem de massa gorda (%MG) e o índice de

massa gorda (IMG) como indicadores de adiposidade. O GER foi comparado com o estimado

pelas fórmulas de Harris-Benedict para classificação do estado metabólico em:

XVI

hipermetabolismo (GER medido >120% do GER estimado), normometabolismo (GER medido

entre 80 e 120% do GER estimado) e hipometabolismo (GER medido <80% do GER estimado).

Foi utilizada análise multivariável: por regressão logística, para identificar variáveis associadas

à possibilidade (odds ratio – OR) de pertencer a cada grupo metabólico pré-TH; por regressão

linear múltipla, para identificar variáveis associadas à variação dos compartimentos corporais

no período pós-TH; e por modelos de efeitos mistos generalizados, para identificar variáveis

associadas à evolução do GER e dos compartimentos corporais entre o período pré- e pós-TH.

Resultados: Foram incluídos 56 indivíduos com idade, média (DP), 53,7 (8,5) anos, 87,5% do

sexo masculino, 23,2% com doença hepática crónica de etiologia etanólica. Após o TH, em

60,7% indivíduos foi administrado regime imunossupressor baseado no tacrolimus. Os

indivíduos foram avaliados [mediana (AIQ)] 90,5 (P25: 44,2; P75: 134,5) dias antes do TH (T0),

9,0 (P25: 7,0; P75: 12,0) dias após o TH (T1) e 36,0 (P25: 31,0; P75: 43,0) dias após o TH (T2).

Após o TH houve melhoria significativa do estado de nutrição, com diminuição da prevalência

de desnutrição classificada pela ASG (37,5% em T0, 16,1% em T2, p<0,001).

Antes do TH, 41,1% dos indivíduos eram normometabólicos, 37,5% hipometabólicos e 21,4%

hipermetabólicos. A possibilidade de pertencer a cada grupo metabólico pré-TH associou-se à:

idade (OR=0,899, p=0,010) e desnutrição pela ASG (OR=5,038, p=0,015) para o grupo

normometabólico; e índice de massa magra (IMM, OR=1,264, p=0,049) e etiologia viral da

doença hepática (OR=8,297, p=0,019) para o grupo hipermetabólico. Não se obteve modelo

múltiplo para o grupo de hipometabólico pré-TH, mas foram identificadas associações

univariáveis com a história de toxicodependência (OR=0,282, p=0,047) e com a sarcopénia pré-

TH (OR=8,000, p=0,040). Após o TH, houve normalização significativa e progressiva do estado

metabólico, indicada pelo aumento da prevalência de normometabolismo (41,1% em T0,

57,1% em T2, p=0,040). Foram identificados diferentes perfis de evolução do GER após o TH,

estratificado pelo estado metabólico pré-TH: no grupo hipometabólico pré-TH, o GER (Kcal)

aumentou significativa e progressivamente (1030,6 em T0; 1436,1 em T1, p=0,001; 1659,2 em

T2, p<0,001); no grupo hipermetabólico pré-TH o GER diminuiu significativa e

progressivamente (2097,1 em T0; 1662,5 em T1, p=0,024; 1493,0 em T2, p<0.001); no grupo

normometabólico não houve variações significativas. Os perfis de evolução do GER

associaram-se com: peso corporal (β=9,6, p<0,001) e suprimento energético (β=13,6, p=0,005)

na amostra total; com peso corporal (β=7,1, p=0,018) e contributo energético dos lípidos

(β=18,9, p=0,003) no grupo hipometabólico pré-TH; e com peso corporal (β=14,1, p<0,001) e

desnutrição pela ASG (β=-171,0, p=0,007) no grupo normometabólico pré-TH.

XVII

Houve redução transitória dos compartimentos corporais entre T0 e T1, mas a maioria destes

recuperou para valores semelhantes aos pré-TH. As exceções foram a água extracelular, que

diminuiu entre T0 e T2 (média 18,2 L e 17,8 L, p=0,042), a massa gorda (média 25,1 Kg e 21,7

Kg, p<0,001) e o IMG (média 10,6 Kg.m-2 e 9,3 Kg.m-2, p<0,001) que diminuíram entre T1 e T2.

Relativamente à evolução dos indicadores de músculo esquelético e adiposidade ao longo do

estudo: a evolução do IMM associou-se com força de preensão palmar (β=0,06, p<0,001),

creatininémia (β=2,28, p<0,001) e número total de fármacos administrados (β=-0,21, p<0,001);

a evolução da MCC associou-se com força de preensão palmar (β=0,16, p<0,001),

creatininémia (β=4,17, p=0,008) e número total de fármacos administrados (β=-0,46, p<0,001);

a evolução da %MG associou-se com força de preensão palmar (β=-0,11, p=0,028), história de

toxicodependência (β=-5,75, p=0,024), creatininémia (β=-5,91, p=0,004) e suprimento proteico

(β=-0,06, p=0,001); a evolução do IMG associou-se com história de toxicodependência (β=-

2,64, p=0,019), creatininémia (β=-2,86, p<0,001) e suprimento proteico (β=-0,02, p<0,001). A

variação relativa (%∆) desses compartimentos corporais entre T1 e T2 indicou o impacto da

terapêutica imunossupressora na composição corporal: o regime baseado na ciclosporina

associou-se positivamente com a %∆ do IMM (β=23,76, p<0,001) e %∆ da MCC (β=26,58,

p<0,001) e negativamente com a %∆ MG (β=-25,64, p<0,001) e %∆ do IMG (β=-25,62,

p<0,001), relativamente ao regime baseado no tacrolimus.

Os esteróides não influenciaram a evolução do GER nem com a dos compartimentos corporais.

Conclusões: O estado de nutrição, avaliado por ASG, melhorou significativamente após o TH,

traduzida pela diminuição da prevalência de desnutrição.

O normometabolismo pré-TH foi prevalente e associou-se à menor idade e à desnutrição pré-

TH. O hipometabolismo pré-TH associou-se à história de toxicodependência e à sarcopénia

pré-TH. O hipermetabolismo pré-TH associou-se ao maior IMM e à etiologia viral da doença

hepática.

Após o TH, houve normalização progressiva do estado metabólico. Foram identificados três

perfis de evolução do GER, associando-se com: peso corporal e suprimento energético na

amostra total; peso corporal e contributo energético dos lípidos no grupo hipometabólico pré-

TH; e peso corporal e desnutrição pela ASG no grupo normometabólico pré-TH.

Foram identificados diferentes perfis de evolução da composição corporal após TH. A evolução

do músculo esquelético associou-se positivamente com a força de preensão palmar e a

creatininémia e negativamente com o número total de fármacos administrados. A evolução da

adiposidade (%MG e IMG) associou-se inversamente com a história de toxicodependência, a

XVIII

creatininémia e o suprimento proteico; adicionalmente, a %MG associou-se inversamente com

a força de preensão palmar.

O regime baseado na ciclosporina associou-se independentemente com diminuição da

adiposidade e aumento do músculo esquelético, comparativamente ao regime baseado no

tacrolimus.

Palavras-chave: composição corporal, estado de nutrição, gasto energético em repouso,

metabolismo energético, terapêutica imunossupressora, transplante hepático.

2.2. Abstract

Background: The assessment of nutritional status in patients undergoing liver transplantation

(LTx) should be comprehensive, accounting for the wide spectrum of the clinical and metabolic

conditions. The metabolic disturbances related to liver disease may limit the precision and

accuracy of traditional nutritional assessment methods underestimating the

undernourishment.

After LTx, it is expected that many metabolic derangements improve with the recovery of liver

function. However, some metabolic complications arising after LTx, related to nutritional

status, hepatic denervation, and prolonged immunosuppression, may compromise the long-

term outcome.

A reliable longitudinal assessment of both energy metabolism and body compartments after

LTx, combined with assessments of other factors potentially affecting the nutritional status,

may enable a better interpretation on the relationship between the metabolic and the

nutritional status. These reliable assessments may precociously identify nutritional risk

conditions and optimize and customize clinical and nutritional strategies improving the

prognosis.

Objective: To assess longitudinally the nutritional status shortly after orthotopic LTx in patients

with chronic liver disease, and identify factors, beyond surgery, determining different energy

metabolism and body composition profiles.

XIX

Methods: A cohort of consecutive patients who underwent LTx due to chronic liver disease

was studied within a period of two years. The assessments were performed in three occasions:

at the last visit before LTx (T0), after surgery as soon as respiratory and functional autonomy

was established (T1), and approximately one month after surgery (T2). On each occasion all

assessments were performed on the same day, and included: the dietary assessment by 24-

hour dietary recall, nutritional status by the Subjective Global Assessment (SGA), the resting

energy expenditure (REE) by indirect calorimetry, anthropometry, body composition by

multifrequency bioelectrical impedance analysis, and muscle strength by handgrip strength.

Both the lean mass index (LMI) and body cell mass (BCM) were used as surrogates of skeletal

muscle, and both the percentage of fat mass (%FM) and fat mass index (FMI) of adiposity. The

REE was predicted according to the Harris and Benedict equation. Hypermetabolism was

defined as a measured REE more than 120% of the predicted value; normometabolism as a

measured REE within 80-120% of the predicted value; and hypometabolism as a measured REE

less than 80% of the predicted value.

Multiple regression analysis was used: by logistic regression to identify variables associated

with odds of belong each pre-LTx metabolic groups; by linear multiple regression analysis to

identify variables associated with body compartments relative variations (%∆) in the post-LTx

period; and by mixed effects models to identify variables associated with the REE and body

compartments profiles pre- and post-LTx.

Results: Fifty six patients with a mean (SD) of 53.7 (8.5) years of age were included, 87.5%

were men and 23.2% with alcoholic liver disease. After LTx 60.7% individuals were assigned to

tacrolimus-based immunosuppressive regimen. The patients were assessed at a median time

(inter-quartil range) of 90.5 (P25 44.2; P75 134.5) days before LTx (T0), at a median time of 9.0

(P25 7.0; P75 12.0) (T1) and 36 (P25 31.0; P75 43.0) (T2) days after LTx.

After LTx the nutritional status significantly improved: the SGA-undernourishment decreased

from 37.5% (T0) to 16.1% (T2) (p<0.001).

Before LTx, 41.1% patients were normometabolic, 37.5% hypometabolic, and 21.4%

hypermetabolic. The predictors of each pre-LTx metabolic group were: age (OR=0.899,

p=0.010) and SGA-undernourishment (OR=5.038, p=0.015) for the normometabolic group; and

LMI (OR=1.264, p=0.049) and viral etiology of liver disease (OR=8.297, p=0.019) for the

hypermetabolic group. No multiple model was found for the pre-LTx hypometabolic group, but

univariate association was found with history of drug addiction (OR=0.282, p=0.047) and pre-

LTx sarcopenia (OR=8.000, p=0.040). After LTx a significant normalization of the metabolic

XX

status occurred, indicated by the increase in the prevalence of normometabolic patients (from

T0: 41.1% to T2: 57.1%, p=0.040). Different REE profiles were found with REE stratified by

preoperative metabolic status: in the hypometabolic group a significant progressive increase in

mean REE (Kcal) was observed (T0: 1030.6; T1: 1436.1, p=0.001; T2: 1659.2, p<0.001); in the

hypermetabolic group, a significant progressive decrease in mean REE (Kcal) was observed (T0:

2097.1; T1: 1662.5, p=0.024; T2: 1493.0, p<0.001); and in the normometabolic group, no

significant differences were found. The REE profiles were associated with: body weight (β-

estimate=9.6, p<0.001) and energy intake (β-estimate=13.6, p=0.005) in the whole sample;

with body weight (β-estimate=7.1, p=0.018) and %TEV from lipids (β-estimate=18.9, p=0.003)

in the hypometabolic group; and with body weight (β-estimate=14.1, p<0.001), and SGA-

undernourishment (β-estimate=-171, p=0.007) in the normometabolic group.

A transient decrease in most body compartments occurred from T0 to T1, with subsequent

catch-up to similar preoperative values. Exceptions were the extracellular water, decreasing

from T0 to T2 (mean 18.2 L to 17.8 L, p=0.042), the fat mass (mean 25.1 Kg to 21.7 Kg,

p<0.001) and FMI (mean 10.6 Kg.m-2 to 9.3 Kg.m-2, p<0.001), decreasing from T1 to T2.

Significant predictors of skeletal muscle and adiposity profiles were found: LMI evolution was

associated with handgrip strength (β-estimate=0.06, p<0.001), serum creatinine (β-

estimate=2.28, p<0.001) and number of medications (β-estimate=-0.21, p<0.001); BCM

evolution was associated with handgrip strength (β-estimate=0.16, p<0.001), serum creatinine

(β-estimate=4.17, p<0.001) and number of medications (β-estimate=-0.46, p<0.001); the %FM

evolution was associated with handgrip strength (β-estimate=-0.11, p=0.028), history of drug

addiction (β-estimate=-5.75, p=0.024), serum creatinine (β-estimate=-5.91, p=0.004) and

protein intake (β-estimate=-0.06, p=0.001); and FMI evolution was associated with history of

drug addiction (β-estimate=-2.64, p=0.019), serum creatinine (β-estimate=-2.86, p<0.001) and

protein intake (β-estimate=-0.02, p<0.001). The %∆ of the aforementioned body

compartments from T1 to T2 indicated the influence of immunosuppressive agents on body

composition: the cyclosporine-based regimen, compared with tacrolimus-based regimen, was

positively associated with %∆ LMI (β-estimate=23.76, p<0.001) and %∆ BCM (β-

estimate=26.58, p<0.001), and inversely associated with %∆ FM (β-estimate=-25.64, p<0.001)

and %∆ FMI (β-estimate=-25.62, p<0.001).

No significant changes in REE or body composition were observed associated with dose or

duration of steroid therapy.

Conclusions: The SGA-assessed nutritional status improved shortly after LTx, with significant

decrease in prevalence undernourished individuals.

XXI

Preoperative normometabolism was prevalent and was associated with younger age and SGA-

undernourishment before LTx. Preoperative hypometabolism was associated with history of

drug addiction and pre-LTx sarcopenia. Preoperative hypermetabolism was associated with

higher LMI and viral etiology of liver disease.

A significant normalization of the metabolic status was observed after LTx. The REE profiles

were positively predicted by body weight and energy intake in the whole sample, by body

weight and percentage of energy intake from lipids in the preoperative hypometabolic

patients, and by body weight and SGA–undernourishment in the preoperative normometabolic

patients.

Different body composition profiles were found after LTx. Skeletal muscle profile was

positively associated with handgrip strength and serum creatinine, and inversely with the

number of medications. The adiposity profile was inversely associated with history of drug

addiction, serum creatinine and protein intake. Additionally, the %FM evolution was inversely

associated with handgrip strength.

The cyclosporine-based regimen, compared with tacrolimus-based regimen, was

independently associated with skeletal muscle increase and adiposity decrease.

Key-words: body composition, energy metabolism, immunosuppressive therapy, liver

transplant, nutritional status, resting energy expenditure.

1

3. PERTINÊNCIA DO ESTUDO

O estado de nutrição foi sugerido em 1964 como fator prognóstico da doença hepática crónica

(DHC) por Child e Turcotte1. Desde então, o interesse na avaliação nutricional destes doentes

tem aumentado, especialmente com a maior exequibilidade do transplante hepático (TH)2.

Após o TH, é expectável a reversão das alterações metabólicas características da DHC, pela

melhoria da função hepática3,4. No entanto, algumas complicações ocorrem após o TH,

relacionadas com a má-nutrição, a desnervação hepática e o uso prolongado de

imunossupressão, os quais podem comprometer o sucesso clínico a longo-prazo5,6.

A intervenção nutricional precoce pode melhorar o prognóstico clínico7. Estando amplamente

descrito o impacto clínico8,9 e económico10 do estado de nutrição na DHC antes e após o TH,

torna-se pertinente a escolha de indicadores confiáveis do estado de nutrição e sua evolução,

que permitam auxiliar a orientação da assistência nutricional. Como a maioria dos métodos

convencionais de avaliação nutricional depende da função hepática, serão preferíveis os que

se adaptem às especificidades da composição corporal e do metabolismo consequentes da

doença hepática11,12.

O peso, a medida direta mais amplamente utilizada na caracterização do estado de nutrição,

não reflete os compartimentos corporais. Com o advento de métodos mais precisos de

medição da composição corporal, como a bioimpedância elétrica (BIA) multifrequências,

torna-se possível a avaliação com maior exatidão e precisão na DHC e contornar algumas

limitações inerentes aos métodos menos sofisticados13.

Para além da avaliação dos compartimentos corporais, outras medidas do estado de nutrição

têm interesse. A medição do gasto energético em repouso (GER), por exemplo, tem especial

interesse, estando o hipermetabolismo associado ao mau prognóstico de sobrevivência na

DHC antes14 e após TH2, independentemente da gravidade da doença hepática (indicada pelo

Model for End-stage Liver Disease – MELD)2,14.

Sumariando, a avaliação longitudinal após o TH do metabolismo energético, composição

corporal e outras variáveis influentes no estado de nutrição, permitirá identificar

precocemente situações de risco e otimizar estratégias clínicas e nutricionais e assim melhorar

o prognóstico. Se tais parâmetros nutricionais forem avaliados em combinação, por métodos

confiáveis, a mais-valia será substancial, por permitir interpretar melhor os resultados obtidos.

2

4. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA

4.1. Doença hepática crónica com indicação para transplante

4.1.1. Epidemiologia

O TH é o tratamento cirúrgico de eleição para a insuficiência hepática irreversível, aguda ou

crónica, distúrbios metabólicos sem insuficiência hepática (como a polineuropatia amiloidótica

familiar – PAF – tipo português) e doenças malignas. O avanço combinado das técnicas

cirúrgicas, condições operatórias, processo de seleção de candidatos e terapêutica

imunossupressora têm permitido uma melhoria significativa na sobrevivência após o TH,

atingindo desde o ano 2000 taxas de sobrevivência de 94%, 91% e 88% no primeiro, terceiro e

sexto mês após TH, respetivamente15.

A cirrose hepática é a principal indicação para TH na Europa (52%), quer relacionada com

infeção viral (21%: 13% por vírus da hepatite C – VHC – e 7% por vírus da hepatite B – VHB)

quer com o abuso de álcool (19%)15. Com menor frequência, incluem-se os tumores primários

do fígado (14%, sendo 12% por carcinoma hepatocelular – CHC), doença colestática (11%,

sendo 6% por cirrose biliar primária) e a falência hepática aguda (8%, sendo 2% por infeção

viral)15.

4.1.2. Estado de nutrição

Os doentes com indicação para TH por insuficiência hepática têm elevada prevalência de

desnutrição16, sendo esta um importante determinante prognóstico na DHC8,16.

Na DHC a desnutrição resulta de cinco mecanismos principais17: ingestão insuficiente por

anorexia, saciedade precoce por ascite, dietas restritivas em sódio e proteína, encefalopatia,

níveis aumentados de citocinas pró-inflamatórias, gastroparésia com náuseas e vómitos; má-

absorção por insuficiência pancreática e/ou colestase; alterações no metabolismo por

hipermetabolismo e maior oxidação lipídica e proteica em detrimento da glucídica; perdas

3

induzidas por farmacoterapia, como o efeito de laxantes na encefalopatia e de diuréticos na

ascite; e fatores iatrogénicos vários.

A desnutrição moderada ou grave está associada à maior duração de internamento hospitalar

e em cuidados intensivos, tempo em ventilação mecânica e maior mortalidade18.

Muitas alterações metabólicas envolvidas na desnutrição na DHC estão relacionadas com a

incapacidade do fígado para adequada regulação do metabolismo energético e síntese

proteica19. Esta está comprometida na DHC, conduzindo à hipoalbuminémia e diminuição de

outras proteínas transportadoras (como lipoproteínas) em circulação. Além disso, o

catabolismo proteico do músculo está aumentado e fornece alanina como substrato para a

neoglicogénese20. O metabolismo glucídico é prejudicado pela diminuição das reservas de

glicogénio hepático, o que conduz a uma rápida transição para o estado de jejum, sendo

necessária a ativação da neoglicogénese para manter adequada a produção hepática de

glicose19. A lipólise está aumentada, favorecendo a disponibilidade de glicerol para a

neoglicogénese e de ácidos gordos livres como fonte alternativa de energia3,21. Além dos

ácidos gordos, as citocinas e as adipocitocinas são produzidas nos adipócitos e desempenham

um papel importante no metabolismo glucídico e lipídico. O aumento dos níveis de citocinas

pró-inflamatórias (como a interleucina-6 ou fator de necrose tumoral-α) contribui para a

resistência à insulina e dislipidémia22. O aumento plasmático de ácidos gordos livres contribui,

ainda, para a deposição de gordura no fígado e no músculo esquelético22. Além disso, a

resistência sistémica à insulina é favorecida pelo aumento da neoglicogénese hepática,

diminuição da síntese de glicogénio e da oxidação da glucose no músculo esquelético22.

Os requisitos nutricionais na DHC são específicos, nomeadamente a necessidade de maior

suprimento energético e proteico16. As recomendações nutricionais diárias nestes indivíduos

são de 35 a 40 Kcal/Kg de peso corporal e de 1,2 a 1,5 g de proteína/Kg de peso corporal, e a

suplementação energético-proteica por suplementos orais é recomendada sempre que não

sejam atingidos estes suprimentos pelo consumo habitual16. A restrição proteica não é

recomendada em qualquer estadio da doença, e a encefalopatia porto-sistémica não

contraindica tal suprimento proteico na DHC16. A utilização de suplementação proteica com

aminograma modificado (por enriquecimento em aminoácidos de cadeia ramificada) não é

consensual16,23. A evidência da sua utilização está reservada na encefalopatia porto-sistémica

refratária à terapêutica médica e em indivíduos intolerantes a suprimentos proteicos

recomendados23. As dietas hipoproteicas ou restrição proteica por médio/longo prazo está

contraindicada em qualquer estadio ou intercorrência na DHC16,23,24.

4

O GER também é reconhecido como determinante do estado de nutrição nos doentes com

DHC por ser indicador de alterações na síntese, metabolismo e reservas de nutrientes25. A

desregulação do estado metabólico em doentes com DHC pode ser classificada como

hipermetabolismo (15 a 35% dos casos)14,26 ou hipometabolismo (8 a 20% dos casos)25,27. O

desequilíbrio no metabolismo energético pode levar à desnutrição e influenciar negativamente

o prognóstico clínico28. O hipermetabolismo pode ser preditivo de pior sobrevivência pré- e

pós-transplante, e parece estar associado à persistência de hipermetabolismo e à pior função

do enxerto pós-transplante2,29,30.

4.2. Modificações no estado de nutrição após o transplante hepático

4.2.1. A curto prazo

Após o TH é expectável a reversão das alterações metabólicas características da DHC pela

melhoria da função hepática3,4. No entanto, algumas complicações têm sido descritas após o

TH, relacionadas com a má-nutrição, a desnervação hepática e o uso prolongado de

imunossupressão, que podem comprometer o sucesso clínico a longo-prazo5,6. A intervenção

nutricional precoce poderá melhorar o prognóstico clínico7,31.

Após o TH têm sido descritas a melhoria da anorexia e da ingestão, assim como normalização

do metabolismo da glucose, contribuindo para a recuperação do estado de nutrição,

principalmente nos indivíduos desnutridos antes do TH19.

A hiperinsulinémia e sensibilidade diminuída à insulina são características bem descritas na

DHC31. Após o TH os níveis de insulinémia diminuem progressivamente, associados à redução

do peptídeo C, sugerindo a normalização da secreção de insulina, previamente descrita em

recetores de TH31. Concomitantemente, a sensibilidade à insulina melhora após o TH sugerindo

que o metabolismo da glicose tende a ser progressivamente mais eficiente31. No entanto, as

altas doses necessárias de imunossupressores no pós-operatório imediato podem originar

alterações no metabolismo da glucose, como a insulinorresistência31. Com o passar dos meses,

o decréscimo das doses dos inibidores da calcineurina e a redução ou mesmo interrupção da

corticoterapia, reduzem geralmente a insulinorresistência32. A desnervação hepática também

5

tem sido associada ao desenvolvimento de insulinorresistência e à hiperglicémia pós-prandial

no período imediato ao transplante19.

Para além da reversão dos distúrbios metabólicos associados à melhoria da função hepática,

devem ser ainda considerados os fatores decorrentes de uma grande cirurgia. Os doentes

transplantados podem ter perdas de azoto consideráveis, condicionando um balanço azotado

negativo nos 28 dias que sucedem a cirurgia, pelo que as necessidades proteicas podem estar

aumentadas30. Com efeito, têm sido utilizados suprimentos diários de 1,0 a 1,5 g/Kg peso

corporal, de acordo com as recomendações pós-cirúrgicas16.

A modificação do metabolismo energético tem sido implicada no estado de nutrição após o

TH, embora não seja consensual. A curto-prazo após o TH, alguns autores não encontraram

variações no GER33, enquanto outros reportaram o GER aumentado entre 130%34 e 142%35

relativamente ao valor estimado por fórmulas preditivas.

A modificação da composição corporal após o TH também não é consensual19. A curto-prazo

após o TH foi descrita diminuição da massa gorda (MG), associada a depleção da massa magra

(MM)35. Foi documentada incapacidade de reverter as alterações dos compartimentos

corporais no curto-prazo após o TH, principalmente em indivíduos desnutridos, nos quais em

70% não houve recuperação da MG36. No curto-prazo após o TH, a desnutrição tem sido

associada principalmente à diminuição da MG, enquanto a MM sofre modificações ligeiras31.

As variações da MM são explicadas pela diminuição do turnover proteico após o TH, associada

à diminuição da água corporal total (ACT)30. Ao invés, outros autores reportaram aumento da

percentagem de massa gorda (%MG) após o TH, com estabilização ao fim de cerca de noventa

dias35.

Assim, apesar de restabelecida a normalidade da função metabólica e do suprimento

nutricional após o TH, as modificações da composição corporal podem persistir após o TH19.

4.2.2. A médio/ longo prazo

Devido ao aumento da sobrevivência dos doentes transplantados hepáticos, tornou-se

crescente a incidência de obesidade e distúrbios metabólicos relacionados com o aumento de

peso excessivo pós-transplante. A síndrome metabólica nessa população ocorre em metade

dos doentes, sendo elevada a frequência de excesso de peso/obesidade, diabetes mellitus,

dislipidémia e hipertensão arterial32,37. Estas complicações têm sido associadas ao

6

sedentarismo, ao aumento da ingestão alimentar por diminuição dos sintomas

gastrointestinais, à reversão do hipermetabolismo pré-transplante, à desnervação do fígado e,

sobretudo, à terapêutica imunossupressora32. A desnervação do fígado tem sido associada à

insulinorresistência, hiperglicémia pós-prandial e incapacidade de aumento da termogénese

após ingestão de alimentos5. Está descrita redução significativa do GER cerca de 30 dias após o

transplante, atingindo o valor mais baixo ao fim de um ano, altura em que já não se verifica

hipermetabolismo na maioria dos casos32. No período pós-transplante, parece haver relação

entre o GER (medido por calorimetria indireta), a antropometria e o suprimento nutricional;

nove meses após o TH, a grande maioria dos indivíduos apresenta excesso de peso/obesidade,

cujos principais determinantes são a diminuição do GER e o aumento dos suprimentos lipídico,

glucídico e energético28.

A hiperglicémia e a diabetes inaugural após transplante (NODAT – New Onset Diabetes After

Transplant) são achados comuns, atingindo cerca de dois terços dos doentes transplantados

hepáticos. Estas situações clínicas estão relacionadas com os efeitos diabetogénicos

intrínsecos da ciclosporina e do tacrolimus, que incluem a redução da secreção de insulina e o

aumento da resistência a esta hormona e, possivelmente, com o efeito tóxico direto sobre as

células beta pancreáticas32,37. Tais efeitos são agravados pela ação dos corticóides utilizados

nos esquemas de imunossupressão, por induzirem insulinorresistência e aumentarem a

neoglicogénese hepática32. Outros fatores associados à NODAT são a obesidade, a etiologia

etanólica da DHC, a história familiar de diabetes, a idade e o género masculino32. No entanto, a

NODAT parece ser reversível, pois verifica-se a diminuição da sua prevalência com o passar do

tempo paralelamente com a redução da dose dos agentes imunossupressores32.

A dislipidémia é um evento comum em recetores de órgãos sólidos, incluindo o TH. A

frequência de hipercolesterolémia em adultos submetidos a TH varia de 17 a 43%, enquanto a

frequência de hipertrigliceridémia é de aproximadamente 40%6,37. A patogénese da

dislipidémia é complexa e os principais fatores envolvidos incluem o efeito dos

imunossupressores, NODAT, predisposição genética (do recetor e do dador), disfunção renal,

aumento ponderal excessivo e etiologia da DHC32. Além dos conhecidos efeitos indesejáveis

dos corticóides, a ciclosporina pode levar ao aparecimento de dislipidémia pela inibição da

síntese de ácidos biliares (inibição de 26-hidroxilase) e ligação a recetores LDL, aumentando os

níveis séricos do colesterol LDL, indução de hiperinsulinémia, ou combinação de todos estes

mecanismos.

A hipertensão arterial afeta entre 40 e 80% dos indivíduos transplantados, poucos meses após

o transplante. Os fatores de risco parecem ser a terapêutica imunossupressora associada, a

7

obesidade e a síndrome metabólica complicada por nefropatia, eventualmente por

nefrotoxicidade induzida pelos imunossupressores32,37.

A prevenção do excessivo aumento de peso e da síndrome metabólica pós-transplante deve

assumir importância equivalente à da prevenção da rejeição do enxerto32.

4.2.3. Influência da terapêutica imunossupressora

A contínua melhoria da terapêutica imunossupressora tem permitido que o TH seja

atualmente uma opção terapêutica viável em indivíduos com DHC terminal38,39. No entanto, as

complicações cardiovasculares e metabólicas que surgem após o TH, associadas ao estado

nutricional e à terapêutica imunossupressora, podem comprometer a sobrevivência após o

transplante6,40,41.

Os regimes imunossupressores utilizados após o TH incluem os inibidores da calcineurina

(ciclosporina e tacrolimus), agentes antiproliferativos/antimetabolitos, glicocorticóides e

terapêuticas biológicas (anticorpos)38.

Estes fármacos proporcionam elevado grau de sucesso clínico no tratamento de rejeição

imune aguda após transplante. Contudo, por requerem uso prolongado e consequente

supressão não específica do sistema imunitário, acarretam riscos aumentados de toxicidade e

infecção27,35. Os inibidores da calcineurina e os glicocorticóides, em particular, são nefrotóxicos

e diabetogénicos, com implicações no estado metabólico e composição corporal, o que leva à

diminuição da sua segurança numa série de quadros clínicos27,35.

Os efeitos dos imunossupressores no GER estão pouco descritos e existe controvérsia na

literatura. A dose de prednisona tem sido inversamente associada ao hipermetabolismo e os

efeitos dos inibidores da calcineurina ainda não estão claramente definidos19,27. O tacrolimus

tem sido associado à diminuição do GER27,42, enquanto o efeito oposto tem sido atribuído à

ciclosporina19,42,43.

No que diz respeito à composição corporal, os glicocorticóides associam-se ao aumento de

peso corporal por aumento do apetite, diminuição da oxidação lipídica e aumento da

deposição de gordura19, efeitos dependentes da dose administrada44. Os glicocorticóides são

ainda considerados fatores de risco para a diminuição da MM após o TH43,45. Após o TH, a

terapêutica imunossupressora em geral pode estar associada à persistência de hiperhidratação

8

da MM, indicada por aumento da AEC35. A ciclosporina e o tacrolimus podem, ainda, contribuir

para o atraso na recuperação e regeneração muscular por inibirem a calcineurina19.

O efeito individual dos imunossupressores na composição corporal e metabolismo energético

após o TH ainda não foi totalmente estabelecido46. Muito poucos estudos relacionaram a

terapêutica imunossupressora após o TH simultaneamente com a evolução da composição

corporal, metabolismo energético e função muscular, avaliados por métodos confiáveis e

adequados à população estudada27,35.

4.3. Avaliação do estado de nutrição

4.3.1. Métodos de avaliação

A avaliação nutricional consiste na recolha sistemática e consequente análise de dados que

permitem caracterizar o estado de nutrição47. Classicamente, a avaliação nutricional engloba

parâmetros clínicos, de suporte nutricional, metabólicos, antropométricos, funcionais e

bioquímicos48.

As características do indivíduo com DHC com indicação para TH podem dificultar a avaliação

nutricional, pelas grandes oscilações de volume hídrico condicionadas pela retenção

hidrossalina, consequente da redução da albuminémia na fase aguda da doença11,49. A

avaliação nutricional requer, por isso, a utilização de vários métodos de avaliação, pois

nenhum parâmetro fornece, por si só, uma perspetiva completa. Uma adequada avaliação

nutricional deve compreender a combinação de várias medidas e o conhecimento das suas

limitações11,12.

4.3.2. Suporte nutricional

A avaliação do suprimento nutricional ou da ingestão dietética é provavelmente o método

indireto mais utilizado para avaliação do estado de nutrição50. É necessário conhecer a

ingestão e as necessidades nutricionais para identificar excessos ou carências e adequar a

intervenção nutricional33.

9

Os métodos de avaliação da ingestão dietética podem ser classificados de acordo com os

objetivos a que se destinam, incluindo os que estimam a ingestão quantitativa de

nutrientes, o consumo de alimentos ou grupos alimentares ou o padrão alimentar

individual51.

A avaliação da ingestão quantitativa de nutrientes pode ser obtida por recordatório das

últimas 24 horas ou por diário ou registo alimentar, a do consumo de alimentos ou grupos

alimentares por questionários de frequência alimentar e a do padrão alimentar individual

pela história dietética51,52.

O recordatório das últimas 24 horas consiste na recolha de informação sobre a ingestão de

alimentos e modo de confeção no dia anterior à sua aplicação, caso se trate de um dia

representativo do habitual. As porções são estimadas por recurso a modelos alimentares

em tamanho real (a 2 ou 3 dimensões), é apresentada uma lista de alimentos que

habitualmente são esquecidos pelo entrevistado e termina com uma revisão, para

confirmação dos dados obtidos51. Apesar de permitir avaliar apenas a dieta atual, este

método tem as vantagens de não depender da memória do entrevistado e de quantificar

detalhadamente os alimentos ingeridos; a aplicação de vários recordatórios permite

identificar variações no consumo de alimentos, relacionadas com eventos clínicos de

interesse. Outras vantagens deste método são a rápida aplicação, o período próximo de

recordação, a possibilidade de aplicação a iletrados e a menor influência no

comportamento alimentar, fatores que promovem a maior participação/adesão51.

Os registos alimentares são resultado da descrição pormenorizada de todos os alimentos

ingeridos ao longo de um determinado período; este método depende da literacia do

indivíduo e capacidade deste descrever detalhadamente as porções que ingere, estando

portanto intimamente relacionado com a sua motivação51.

Os questionários de frequência alimentar podem ser qualitativos (fornecem apenas

indicação sobre o tipo de alimentos consumidos), quantitativos (fornecem informação

adicional sobre as quantidades ingeridas) ou semi-quantitativos (semelhantes aos

anteriores, mas a quantidade ingerida é comparada com uma porção pré-definida)52.

Apesar de eliminar as variações de consumo do dia-a-dia, este método não estima o

consumo absoluto, visto que nem todos os alimentos consumidos podem constar na lista e

a quantificação dos alimentos ser pouco exata51.

10

A história dietética consiste numa entrevista detalhada com descrição pormenorizada dos

tipos de preparação/confeção/desperdícios, consumo de alimentos sazonais e toda a

informação que leve à melhor caracterização da ingestão. Este método é moroso e

depende sobremaneira da colaboração e memória do entrevistado53.

A avaliação do consumo alimentar individual requer desde o início a definição clara da

finalidade, para orientar a seleção do método a aplicar51. Outros fatores como o estado geral

do indivíduo e a situação clínica também determinam a escolha do método de avaliação51.

4.3.3. Avaliação Subjetiva Global

A Avaliação Subjetiva Global (ASG) é um método de classificação do estado de nutrição,

baseado em dados objetivos e subjetivos, muito usado e recomendado para avaliação do

estado de nutrição em candidatos a TH16,54.

A ASG é um questionário que reúne parâmetros da história clínica e do exame físico,

englobando: variação ponderal e do suprimento nutricional, presença de sintomas

gastrointestinais, alterações funcionais e avaliação do exame físico procurando classificar os

compartimentos MG, massa muscular e edema. Para cada parâmetro está definida uma escala

de acordo com a intensidade observada. Assim, o indivíduo é classificado em A – baixo risco de

desnutrição, B – desnutrição moderada, ou C – desnutrição grave55.

A aplicação deste questionário tem a vantagem de ser económico, de rápida execução, sem

necessidade de equipamentos, bastando formação e treino na sua utilização. Esta ferramenta

fornece uma visão abrangente do suprimento nutricional e da composição corporal e a

classificação final está associada à morbilidade de doentes com indicação para TH18.

Contrariamente a outros métodos habitualmente utilizados para avaliação do estado de

nutrição na DHC, enviesados por características da doença hepática, a ASG revelou ser fiável e

reprodutível na identificação de desnutrição nesta situação clínica54.

4.3.4. Gasto energético em repouso

O GER é uma medida importante na avaliação das necessidades energéticas e adequação da

intervenção nutricional56. O metabolismo energético pode ser definido como a soma total do

11

dispêndio de energia necessária a todos os processos metabólicos que ocorrem no

organismo56. O ser humano é um sistema termodinâmico em constante troca energética com o

ambiente. A energia para suportar os processos vitais é obtida pela oxidação dos nutrientes

contidos nos alimentos ingeridos56. Como todos os processos metabólicos resultam na

produção de calor, a sua medição permite estimar o gasto metabólico56.

A medida do gasto metabólico pode ser obtida por calorimetria direta, calorimetria indireta ou

por técnicas não calorimétricas (como o método da água duplamente marcada)57. Existem,

ainda, várias fórmulas preditivas do GER, sendo a de Harris & Benedict a mais utilizada58. As

fórmulas estabelecidas entram em linha de conta com o sexo, idade, peso e altura e têm a

vantagem da fácil, rápida e económica aplicação. No entanto, podem sobre- ou subestimar o

gasto energético real59.

A calorimetria direta requer uma câmara sofisticada, onde é avaliada a temperatura e o vapor

de água libertados pelo organismo, devendo o indivíduo permanecer por um período mínimo

de 24 horas56. A calorimetria indireta, de aplicação mais fácil, mede a produção de energia a

partir das trocas gasosas do organismo com o meio ambiente; é analisado o consumo de

oxigénio do ar inspirado e a libertação de dióxido de carbono do ar expirado num determinado

período de tempo, podendo ser calculado o quociente respiratório60. Com estes dados, pela

equação de Weir61, é calculado o GER ou o metabolismo basal, dependendo das condições em

que é feita a medição57. O indivíduo respira naturalmente sob uma campânula para recolha de

gases, devendo permanecer num ambiente controlado, silencioso, com iluminação fraca e

temperatura confortável, para evitar alterações causadas por frio ou ansiedade; deve

permanecer em repouso pelo menos 30 minutos antes da colheita de dados e respeitar um

jejum mínimo de 3 e 10 horas antes da avaliação do GER e da avaliação do metabolismo basal,

respetivamente60.

4.3.5. Composição corporal

A composição corporal pode providenciar importante informação sobre o estado de nutrição.

Existem vários métodos de avaliação, diretos e indiretos, invasivos e não invasivos (Figura 1).

Apesar de algumas limitações de exatidão e precisão, a antropometria e a análise por BIA são

métodos muito convenientes, por serem relativamente económicos, simples, não invasivos,

portáteis e aplicáveis à cabeceira do paciente62,63.

12

Métodos diretos

Dissecação de cadáveres

Métodos indiretos

Físico-químicos Imagem Densitometria

Pletismografia por deslocação de ar

Diluição isotrópica

Espetrometria

Ativação de neutrões

Excreção de creatinina

Radiologia

Ultrassonografia

Ressonância magnética

Tomografia axial

computorizada

Pesagem hidrostática

Métodos duplamente indiretos

Condutividade

elétrica total

Bioimpedância

elétrica

Interatância de raios

infravermelhos Antropometria

Figura 1. Classificação dos métodos de avaliação da composição corporal.

(adaptado de Lohman et al.64)

4.3.5.1. Antropometria

A antropometria resulta da aplicação de um conjunto de técnicas de avaliação quantitativa do

corpo humano. A sua análise permite avaliar indiretamente a composição corporal, por

estimativa semi-quantitativa dos compartimentos corporais, especialmente músculo e

gordura, frequentemente utilizadas na avaliação do estado de nutrição65. É um método fácil de

aplicar, não requer equipamentos sofisticados ou dispendiosos e pode ser realizada à

cabeceira do doente65. Para que os dados sejam precisos e exatos, é necessário treino do

observador nas técnicas padronizadas, equipamento apropriado e interpretação dos

resultados por comparação com valores de referência adequados65. As medidas

antropométricas incluem medidas diretas, como o peso, altura, perímetros e pregas cutâneas.

Por intermédio destas medidas podem ser calculados índices e obtidas estimativas da

composição dos compartimentos corporais65.

O peso corporal é a medida antropométrica mais vulgarmente utilizada na avaliação de

obesidade66. Ao maior peso corporal geralmente está associada maior adiposidade. No

entanto, as variações ponderais são acompanhadas de modificações dos compartimentos

13

corporais, como a água corporal e/ou MM, especificidades que o peso isoladamente não

permite detetar66. De igual modo, o peso corporal fornece escassas informações acerca do

estado nutricional, devendo por isso ser ajustado a outra medida corporal. Pelo ajuste do peso

à altura, foi definido o índice de massa corporal (IMC) ou índice de Quetelet65. Este pretende

representar a massa do indivíduo ajustada à sua superfície corporal, pela equação: peso (Kg) /

altura2 (m). O IMC é usado para estimativa da massa gorda67 e um indicador de

morbi/mortalidade68, embora tenha limitações na presença de alterações hidroeletrolíticas ou

de excessivo desenvolvimento muscular11.

Os perímetros corporais mais vulgarmente utilizados na avaliação do estado de nutrição são os

da cintura, da anca e do braço. O perímetro da cintura, ou perímetro abdominal, está

associado ao tecido adiposo intra-abdominal e subcutâneo65. Apesar de se tratar de um

indicador fraco do tecido adiposo intra-abdominal, tem interesse pela associação com riscos

clínicos, sobretudo cardiovascular66. O rácio entre o perímetro da cintura e o perímetro da

anca está relacionado com maior mortalidade e morbilidade, em particular diabetes mellitus

tipo 2 e síndrome metabólico66.

Em situações específicas em que a confiabilidade do perímetro abdominal como indicador de

adiposidade pode estar comprometida (exº, ascite), o perímetro braquial pode ser uma

alternativa. De facto, muitos autores têm preferido usar as áreas da secção transversal do

braço – área adiposa braquial (AAB) e área muscular braquial (AMB) – na avaliação do estado

de nutrição, alegando que estimam melhor a contribuição relativa da gordura e do músculo na

área braquial total, comparativamente com as medidas originais a partir dos quais são

calculados - perímetro braquial e da prega cutânea tricipital65.

As pregas cutâneas podem ser outro indicador antropométrico de adiposidade; os locais

anatómicos mais utilizados para medição são as regiões tricipital, bicipital e subescapular66. A

estimativa da gordura corporal pela medida das pregas cutâneas assenta em três premissas: a

prega cutânea constitui uma boa medida da gordura subcutânea, os locais usados para

medição são representativos da espessura média da camada gorda subcutânea e a massa do

tecido adiposo subcutâneo reflete uma proporção constante da gordura corporal total69.

4.3.5.2. Bioimpedância elétrica

A BIA é a oposição à passagem de uma corrente alternada e resulta de dois elementos:

resistência e reatância. A BIA baseia-se no princípio de que os componentes corporais

oferecem diferentes resistências à passagem de uma corrente elétrica. A MG, o osso e a pele

14

apresentam baixa condutividade, oferecendo uma resistência elevada à passagem da corrente

elétrica63. Em oposição, a MM é boa condutora de energia devido à presença de grande

quantidade de água e eletrólitos. A reatância é a oposição ao fluxo da corrente elétrica,

causada pela carga elétrica armazenada na membrana celular63.

No método tetrapolar, quando pares de elétrodos distais eferentes e proximais aferentes são

colocados no pulso e tornozelo, respetivamente, a corrente elétrica percorre o braço, o tronco

e a perna. A BIA assume que o corpo humano, assim como o braço, o tronco e a perna são

cilindros. Partindo deste princípio, o volume destes é calculado e determinada a sua

quantidade de água total, ajustada para o peso, a altura, a idade, e o sexo do indivíduo.

Através da ACT é possível calcular a MG e a massa livre de gordura (MLG), caracterizando a

massa corporal num modelo bicompartimentado63. As fórmulas utilizadas nestes cálculos

foram desenvolvidas com base na densidade pré-definida da MG e da MLG, obtidas em

estudos que aplicaram outros métodos, como a hidrodensitometria ou a absorsometria de

raios X de dupla energia (DEXA).

A DEXA é considerada um método com boa precisão e reprodutibilidade para avaliar a

composição corporal69. Utiliza uma fonte de raios X com um filtro, que converte um feixe de

raios X em picos fotoelétricos de baixa e alta energia que atravessam o corpo humano69. De

acordo com a composição corporal, os raios são atenuados de forma diferente, permitindo

estabelecer as proporções de cada compartimento corporal. Este método não permite a

medição direta da quantidade de ACT e, consequente da MLG, mas pressupondo que a

composição da MLG é constante, contendo 73,2% de água66. Esta premissa pode levar à

subestimativa da MM e sobrestimativa da MG66. Na realidade, essa proporção pode variar

entre 67 e 80%, e acresce o viés de 15 a 30% da ACT estar contida no tecido adiposo e de

diversas situações clínicas influenciarem a hidratação da MLG66. Por este motivo, tornou-se

importante o desenvolvimento de métodos mais precisos e exatos de quantificação da ACT.

Inicialmente os equipamentos de BIA utilizavam apenas uma corrente de 50 KHz, mas

atualmente existem modelos que aplicam várias frequências (5, 50, 100 e 200 KHz) ou um

espectro de frequências. Estes últimos têm vantagem relativamente aos primeiros, porque a

aplicação de diferente intensidade da frequência elétrica permite discriminar a ACT em água

intracelular (AIC) e AEC, sendo vantajosa a utilização destes modelos de BIA em indivíduos com

alterações hidroeletrolíticas. As frequências mais elevadas penetram nas membranas celulares

enquanto as mais baixas as contornam (Figura 2). A BIA multifrequências pode conter um erro

associado à determinação da AIC, porém continua a ser mais discriminativo do que a BIA de

uma só frequência70.

15

Em situações de desnutrição e/ou distúrbios hidroeletrolíticos, particularmente na DHC, a

depleção da massa celular corporal (MCC) ativa é frequentemente compensada por

intermédio de uma retenção de água não identificada pela maioria dos equipamentos, uma

vez que o peso permanece estável. O modelo bicompartimentado, mais vulgarmente utilizado,

permite distinguir apenas a MG e a MLG63. A vantagem da BIA multifrequências ou por

espetroscopia fornece medidas mais discriminadas dos compartimentos corporais

(multicompartimentado), pela destrinça da ACT nas suas frações intra- e extracelular,

possibilitando a medida discriminada da MM, tecido adiposo e hidratação (Figura 2)2,71.

Figura 2. Modelos de composição corporal por bioimpedância elétrica.

Modelos bicompartimentado por BIA uni-frequência (esquerda) e multicompartimentado por

BIA multifrequências/espetroscopia (direita). AEC água extracelular, AIC água intracelular, BIA

bioimpedância elétrica, MCC massa celular corporal, MG massa gorda, MLG massa livre de

gordura, MM massa magra (esquema da autora).

4.3.6. Força muscular

A força muscular é uma medida indireta da massa muscular que reflete a sua capacidade

funcional. Os indicadores funcionais são sensíveis na deteção de alterações do estado de

nutrição a curto prazo. Por isso, são úteis para avaliar a eficácia de intervenções nutricionais,

pois a recuperação da força muscular frequentemente precede a recuperação da massa

Hiperhidratação

Tecido ósseo

Órgãos, pele

Músculo

Lípidos essenciais estruturais

Gordura

BIA uni-frequência

Modelo bicompartimentado

AIC

AEC

Proteínas viscerais

Tecido ósseo

MCC

Gordura

MLG

MM

BIA multi-frequência / espetroscopia

Modelo multicompartimentado

MG

ACT

MG

Lípidos essenciais estruturais

16

muscular9,72,73. A força muscular tem sido utilizada para identificação de desnutrição,

nomeadamente por depleção da MM74.

A função muscular pode ser medida por dinamometria de preensão ou pela estimulação

elétrica nervosa75. Por não requerer colaboração, a estimulação elétrica nervosa foi utilizada

em indivíduos inconscientes, mas no caso da estimulação do nervo cubital a resposta do

abdutor do polegar não é efetivamente um indicador preciso do estado de nutrição75.

A avaliação da força voluntária máxima de preensão manual, ou dinamometria de preensão

palmar, é num teste simples e objetivo de medida da função muscular. Este método permite

não só identificar indivíduos em que grau a força de preensão está alterada comprometendo a

atividade diária76, mas também avaliar a eficácia das intervenções terapêuticas77.

A força é influenciada por características individuais como o sexo, idade, a mão dominante e

atividade física habitual. A posição da mão durante a aplicação da força e as instruções para a

realização do teste, incluindo o tom de voz e o incentivo à força, podem influenciar os

resultados73. Estes fatores devem ser controlados de modo a obter resultados precisos e

exatos, sendo recomendada uma familiarização prévia do observador e do participante com o

equipamento73.

A dinamometria de preensão palmar tem sido utilizada na avaliação do estado de nutrição de

doentes cirúrgicos, população geriátrica78 e doentes com DHC com indicação para TH9,

correlacionando-se com outros parâmetros do estado de nutrição79.

O equipamento pode ser mecânico, pneumático ou hidráulico, como o dinamómetro Jamar®,

amplamente utilizado em estudos clínicos72.

4.3.7. Avaliação laboratorial

Os parâmetros clínicos laboratoriais são utilizados complementarmente na avaliação do estado

de nutrição. Estes indicadores fornecem medidas objetivas das alterações do estado de

nutrição e possibilitam a avaliação longitudinal do impacto das intervenções nutricionais80.

De entre as variáveis bioquímicas indicadoras do estado de nutrição, incluem-se:

−−−− Proteínas totais: As proteínas séricas são frequentemente utilizadas para estimativa das

proteínas viscerais. Em situações fisiológicas, a ingestão deficiente de proteínas leva à sua

menor produção hepática e, consequentemente, à diminuição da sua concentração

17

sérica81. Esta pode refletir menor síntese hepática ou ao aumento das perdas proteicas. A

síntese proteica hepática pode estar diminuída por alterações da função hepática,

agravada por ingestão insuficiente de energia e de alguns micronutrientes como o ferro, o

zinco e a vitamina A80. A produção de proteínas de fase aguda, em situações clínicas

específicas, também pode influenciar a correta interpretação da concentração sérica de

proteínas totais. A diminuição da sua concentração pode também associar-se a alterações

na distribuição dos fluidos corporais quando há edema ou desidratação. Estes fatores

devem ser considerados na interpretação da concentração das diferentes proteínas

séricas. A concentração das proteínas totais apresenta, por isso, grandes limitações na

avaliação nutricional, pelo que não deve ser valorizada individualmente80.

−−−− Albumina: A albuminémia é o parâmetro bioquímico mais frequente utilizado para

avaliação do estado de nutrição. O seu baixo valor está habitualmente associado ao

aumento da incidência de complicações clínicas e morbi/mortalidade80. A albumina é uma

proteína de síntese hepática com função no transporte de moléculas circulantes e

manutenção da pressão oncótica. Os seus níveis séricos são determinados pela síntese,

distribuição nos compartimentos corporais, volume de distribuição, absorção linfática e

perda/degradação proteicas, tendo uma semivida de 20 dias80. Os principais fatores que

influenciam a síntese hepática da albumina são o suprimento nutricional, principalmente

proteico, e a presença de doença, nomeadamente o estado inflamatório82,83.

−−−− Creatinina: A creatininémia é um indicador bioquímico do estado das proteínas

musculares84. A degradação intensa do músculo esquelético, que ocorre com a

desnutrição e estados hipercatabólicos, pode ser avaliada pelo doseamento da creatinina

urinária, metabolito derivado da hidrólise da creatinina, cuja síntese é constante84. O

índice creatinina/altura tem sido proposto para avaliar o catabolismo muscular, apesar do

seu valor isolado ter baixo valor prognóstico84. A interpretação deste índice pode ser

dificultada por fatores como idade, suprimento proteico e função renal. O seu

doseamento depende da colheita da urina de 24 horas, o que confina a sua utilização em

doentes não oligo/anúricos84.

−−−− Colesterol total: O doseamento sérico do colesterol está indicado para avaliação do risco

de doenças cardiovasculares32, mas a relação entre o seu valor e o prognóstico tem sido

descrita tendo a forma de U, ou seja, os valores extremos elevados ou baixos, associam-se

a pior prognóstico. A hipocolestrolémia (<160 mg/dl) está associada à desnutrição e a

outras morbilidades, incluindo a inflamação. Contudo, esta redução manifesta-se

18

tardiamente no decurso da desnutrição, limitando a sua utilização como método principal

de avaliação do estado de nutrição83.

Outros indicadores bioquímicos frequentemente utilizados na avaliação do estado de nutrição

incluem o doseamento de outras proteínas séricas (como pré-albumina, proteína

transportadora do retinol ou transferrina) e parâmetros imunológicos (como a contagem total

de linfócitos). No entanto, tornam-se preditores fracos de desnutrição ao serem influenciados

por diversas situações clínicas e fármacos, como a DHC, cirrose, hepatite, infeções, esteroides,

imunossupressores, anestesia e cirurgia83.

19

5. HIPÓTESES

A presente investigação admite as seguintes hipóteses em doentes submetidos a TH por DHC:

− Os candidatos a TH têm desnutrição condicionada por alteração do estado metabólico.

− Existem diferentes estados metabólicos pré-TH consequentes de diversos fatores

clínicos, nutricionais e farmacológicos.

− O TH resultará na normalização do estado metabólico, influenciado pela modificação

de fatores clínicos, nutricionais e farmacológicos.

− Após o TH, a composição corporal modifica-se por influência de múltiplos fatores,

incluindo clínicos, nutricionais e farmacológicos, nomeadamente imunossupressores.

20

6. OBJETIVOS

6.1. Objetivos gerais

Avaliar longitudinalmente, em doentes com DHC, antes e curto prazo após TH:

– O estado de nutrição;

– O estado metabólico;

– Os indicadores do perfil da evolução do metabolismo energético;

– Os indicadores do perfil da evolução da composição corporal.

6.2. Objetivos específicos

Avaliar nos mesmos doentes:

– Os indicadores do estado de nutrição pré-TH;

– Os indicadores do estado metabólico pré-TH;

– A evolução, antes e curto prazo após o TH, do suprimento nutricional, metabolismo

energético, antropometria, composição corporal e força muscular.

21

7. MÉTODOS

7.1. Desenho do estudo

Trata-se de estudo de coorte, analítico, em amostra cuja dimensão foi de conveniência.

Este estudo observacional incluiu a avaliação do impacto de intervenções terapêuticas, as

quais dependeram exclusivamente do critério médico orientado pelo protocolo da Unidade.

O desenho inicial previu a inclusão de doentes com indicação para TH por PAF tipo português.

No entanto, o não previsto uso generalizado de tafamidis em Portugal, alternativa médica ao

TH nesta patologia, coincidiu com o início do estudo. Esta circunstância inesperada resultou na

drástica redução do número de casos de PAF submetidos a TH, comprometendo sobremaneira

o recrutamento destes doentes. Por este motivo, o estudo foi redesenhado praticamente no

início.

A investigação e o relato dos resultados pautaram-se pelas recomendações relativas aos

estudos observacionais Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology

(STROBE)85.

7.2. Aspetos éticos e legais

O estudo foi autorizado pelo Conselho de Administração do Centro Hospitalar de Lisboa

Central e aprovado pela sua Comissão de Ética (submetido em 03.04.2012; aprovado em

14.08.2012) e pela Comissão de Ética da NOVA Medical School | Faculdade de Ciências

Médicas, Universidade Nova de Lisboa (submetido em 25.05.2014; aprovado em 03.10.2014).

Apenas foram recrutados os participantes que deram o consentimento livre, informado e

esclarecido (Anexo I – Informação; Anexo II – Formulário para pedido do consentimento). Toda

a informação de natureza pessoal coligida durante a investigação foi considerada e mantida

confidencial. Os dados recolhidos foram registados em folha de registos criada para o efeito

(Apêndice) e posteriormente em base de dados informatizada sem elementos identificadores

22

dos participantes, com anonimização separada da amostra. Após o término do estudo e

divulgação dos resultados, quer neste documento quer em publicações e comunicações todos

os registos serão destruídos.

Para aferir a validade externa, nos doentes que não consentiram, foi previsto coligir apenas os

seus dados clínicos e demográficos, quebrando qualquer relação com a identificação.

7.3. Participantes

A amostra foi constituída por indivíduos admitidos consecutivamente para realização de TH

ortotópico, encontrando-se previamente em lista de espera para TH, nas consultas pré-TH no

Hospital Curry Cabral, Centro Hospitalar de Lisboa Central, EPE.

Os participantes foram recrutados na primeira consulta pré-TH (estudo iniciado em

01.01.2013) e apenas foram incluídos os que realizaram TH até 31.12.2014.

Não foram incluídos os indivíduos:

−−−− Com doenças metabólicas com indicação para TH;

−−−− Submetidos a transplante sequencial;

−−−− Submetidos a re-TH;

−−−− Submetidos a transplante multi-orgão.

7.4. Locais e duração do estudo

O estudo decorreu durante 24 meses, entre 01.01.2013 e 31.12.2014, no Hospital Curry

Cabral, Centro Hospitalar de Lisboa Central, EPE, nos seguintes locais:

−−−− Nas consultas pré-TH e de Endocrinologia, onde foram realizadas as avaliações pré-TH e

após alta clínica;

−−−− Na Unidade de Transplantação, onde foram realizadas as avaliações durante o

internamento após o TH.

23

7.5. Momentos de avaliação

As avaliações foram planeadas para três momentos distintos, desde que não interferisse com a

estabilidade clínica do participante:

1. Última consulta pré-TH (T0), embora pudesse haver avaliações anteriores até serem

convocados, as quais não foram consideradas para o estudo;

2. Logo que adquirida autonomia respiratória e funcional após o TH, durante o

internamento (T1);

3. Um mês após o TH, em internamento ou em ambulatório (T2).

7.6. Variáveis demográficas

– Data de nascimento;

– Sexo;

– Idade nos momentos de avaliação.

7.7. Variáveis clínicas

− Patologia que motivou o TH;

− Patologia(s) associada(s);

− Classificação MELD86 – pontuação para avaliar a gravidade da DHC e o risco de

mortalidade em 3 meses (Quadro I), habitualmente usada para definir a prioridade para

TH; é calculado a partir de variáveis bioquímicas de acordo com a equação:

MELD = 3,78 * Ln(BT) + 11,2 * Ln(INR) + 9,7 * Ln(Cr) + 6,43

Em que: BT bilirrubinémia total, em mg/dl; Cr creatininémia, em mg/dl; INR índice

internacional normalizado (International Normalized Ratio)

24

Quadro I. Classificação MELD e risco de mortalidade em 3 meses.

Pontuação MELD Risco de mortalidade em 3 meses

> 40,0 71,3% 30,0 a 39,9 52,6% 20,0 a 29,9 19,6% 10,0 a 19,9 6,0%

< 10 1,9%

MELD Modelo para doença hepática terminal (Model for End-stage Liver Disease)86

− Classificação de Child-Pugh1 – pontuação que inclui variáveis bioquímicas e do exame

físico (Quadro II), usada para avaliar o prognóstico da DHC (Quadro III).

Quadro II. Critérios usados na classificação Child-Pugh.

Critério 1 ponto 2 pontos 3 pontos

Bilirrubinémia total (mg/dl)

<2 2-3 >3

<4 † 4-10 † >10 †

Albuminémia (g/dl) >3,5 2,8-3,5 <2,8

INR <1,7 1,7-2,3 >2,3

Ascite Ausente Ligeira Moderada / Grave

Encefalopatia hepática Ausente Grau I-II (ou suprimida

com medicação) Grau III-IV

(ou refratária)

† Colangite esclerosante primária e cirrose biliar primária.

Quadro III. Classificação Child-Pugh e sobrevivência.

Pontos Classe Sobrevivência

(1 ano) Sobrevivência

(2 anos)

5-6 A 100% 85%

7-9 B 81% 57%

10-15 C 45% 35%

− Data de entrada em lista de espera para TH;

− Toda a medicação administrada no momento de cada avaliação (fármaco, dose, tempo de

administração);

− Tipo de transplante (sequencial ou não);

− Duração do transplante;

25

− Intercorrências durante o internamento: instabilidade hemodinâmica com necessidade de

suporte inotrópico vasopressor, necessidade de ventilação mecânica invasiva,

necessidade de técnica dialítica, infeções fúngicas ou bacterianas confirmadas por

culturas positivas;

− Diagnósticos no momento da alta, incluindo a NODAT;

− Sintomas sugestivos de má-absorção/ má-digestão (número e tipo de dejeções, tipo e

frequência de vómito);

− Grau de encefalopatia;

− Parâmetros bioquímicos: hemograma e constantes globulares, INR, glicémia,

colesterolémia e suas frações HDL e LDL, trigliceridémia, função hepática e função renal,

eletroforese de proteínas;

− Duração do internamento hospitalar e em cuidados intensivos.

Estas variáveis foram recolhidas por anamnese e/ou por consulta do processo clínico.

7.8. Registo em base de dados

Foi construída uma base de dados em Microsoft Excel for Windows 2007®, que serviu para

registo e cálculo matemático de variáveis.

Foram registadas as variáveis demográficas e clínicas indicadas anteriormente, bem como os

resultados das medições realizadas em cada momento da avaliação:

– Suprimento nutricional;

– ASG;

– GER;

– Antropometria;

– Composição corporal;

– Força muscular.

Na base foram introduzidas fórmulas matemáticas para o cálculo automático das seguintes

variáveis:

− IMC [IMC (kg.m-2) = P * A-2];

26

− Áreas da secção transversal do braço (área muscular braquial – AMB [AMB (cm2) = (PB – π

* PCT * 0,1)2 * 4π-1], e área adiposa braquial – AAB [AAB (cm2) = (PMB * PCT *0,05) – (PCT

* 0,1)2 * 0,25]);

− Perímetro muscular braquial (PMB) [PMB (cm) = PB – π * PCT * 0,1];

− MELD [MELD = 3,78 * Ln(BT) + 11,2 * Ln(INR) + 9,7 * Ln(Cr) + 6,43];

− Estimativa do GER pela fórmula de Harris-Benedict [GERestimado HB = 66,437 + 500,33 * A +

13,7516 * P – 6,755 * I, para sexo masculino; e GERestimado HB = 655,0955 + 184,96 * A +

9,5634 * P – 4,6756 * I, para sexo feminino];

− Rácio GER medido : GER estimado;

− Contributo energético de cada macronutriente (em % do valor energético total – %VET).

Abreviaturas: A altura (m), AAB área adiposa braquial, BT bilirrubinémia total (mg/dl), Cr

creatininémia (mg/dl), I idade (anos), P peso (Kg), PB perímetro braquial (cm), PCT prega

cutânea tricipital (mm), PMB perímetro muscular braquial.

7.9. Protocolo de suporte nutricional após transplante hepático

O protocolo da Unidade de Cuidados Intensivos do Hospital Curry Cabral preconiza o início de

suporte nutricional entérico nas primeiras 48 horas após o TH (por sonda nasogástrica ou via

oral), após verificada a presença de ruídos hidroaéreos.

Os objetivos nutricionais diários, a atingir no mais curto período possível após o TH são: 35-40

Kcal/Kg de peso corporal e 1,2-1,5 g de proteína/Kg de peso corporal.

7.10. Protocolo de terapêutica imunossupressora

O protocolo da Unidade de Cuidados Intensivos e Unidade de Transplantação do Hospital

Curry Cabral preconiza a administração de esquema imunossupressor, combinando um

inibidor da calcineurina – ciclosporina 4,5 mg/Kg peso corporal de 12 em 12 horas, ou

tacrolimus de libertação prolongada 0,10-0,15 mg/Kg peso corporal numa toma diária – e

corticoide – 125-250 mg de metilprednisolona via intravenosa no dia do TH; 140 mg no dia

27

seguinte e progressiva diminuição de 20 mg diariamente até ao 6º dia pós-TH; ao 7º dia após o

TH o corticoide é substituído por 20 mg de prednisolona por via oral, numa toma diária,

mantida até 1 mês pós-TH.

O regime imunossupressor baseado na ciclosporina é preferido nos doentes com diabetes

e/ou infetados pelos vírus da hepatite C ou da imunodeficiência humana.

Em situações particulares, o regime imunossupressor é ajustado pela associação de 500 mg de

micofenolato de mofetil em duas tomas diárias, de 12 em 12 horas.

Todas as intervenções terapêuticas são orientadas pelo protocolo descrito, mas ajustadas caso

a caso.

7.11. Avaliações

A avaliação do estado de nutrição consistiu em medições por vários métodos, realizadas no

mesmo dia de avaliação, pela seguinte ordem: recordatório alimentar das últimas 24 horas,

ASG, calorimetria indireta, antropometria, BIA tetrapolar multifrequências e dinamometria de

preensão palmar.

Todas as medições foram realizadas pela observadora, nos três momentos de avaliação.

O inquérito alimentar para registo do suprimento nutricional e o questionário da ASG foram

efetuados antes das avaliações de calorimetria indireta, antropometria, BIA e dinamometria de

preensão. O inquérito alimentar e a ASG só foram realizados quando havia garantia do

adequado estado de consciência do indivíduo em fornecer informações credíveis e coerentes;

em alternativa, os dados foram fornecidos por familiar ou cuidador.

Todas as medidas foram comparadas com valores de referência apropriados adiante descritos.

7.11.1. Suprimento nutricional

O suprimento nutricional foi quantificado pelo recordatório das últimas 24 horas, um dos

métodos de eleição para quantificação do suprimento nutricional87 e frequentemente utilizado

28

em estudos com idêntica população49,88. A entrevista, recolha de dados e consequentes

cálculos foram efetuados sempre pela mesma observadora, com treino neste método.

No primeiro momento de avaliação (T0) o suprimento nutricional foi avaliado apenas por

recordatório das últimas 24 horas. No segundo momento de avaliação (T1) durante o

internamento, a informação obtida por recordatório das últimas 24 horas foi complementada

pela quantificação direta dos alimentos e/ou suplementos alimentares ingeridos, registados

pela equipa de enfermagem. No terceiro momento de avaliação (T2), o suprimento nutricional

foi avaliado por este método se o doente estivesse internado, ou apenas por recordatório das

últimas 24 horas se em ambulatório.

Para uma estimativa mais precisa das quantidades relatadas, foi utilizado o manual fotográfico

de alimentos, porções e refeições compostas, com fotografias à escala real – Modelos

Fotográficos para Inquéritos Alimentares89.

Para quantificação energética e cálculo dos macronutrientes ingeridos, os dados obtidos pela

recordação dietética foram introduzidos no software Food Processor® (ESHA, Salem, USA,

versão 5.9). Este software inclui uma extensa base de dados com a composição de milhares de

alimentos com diferentes preparações e confeções culinárias, incluindo de algumas marcas

comerciais. Para os alimentos não constantes nesta base, foi utilizada a Tabela Portuguesa da

Composição dos Alimentos do Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge90. Quando o

doente desconhecia a preparação ou confeção de alguma refeição, o cálculo foi baseado nos

seus ingredientes. Foi determinada a ingestão energética diária, expressa em Kcal e Kcal/Kg de

peso corporal e os suprimentos de macronutrientes, expressos em grama (g) e pela sua

contribuição para o valor energético total (%VET). Foi ainda calculado o suprimento de fibra e

colesterol.

7.11.2. Estado de nutrição (Avaliação Subjetiva Global)

A ASG, baseada em questionário e dados do exame físico, classifica o estado de nutrição em: A

– ausência de desnutrição, B – desnutrição moderada, ou C – desnutrição grave (Anexo III)55.

Este questionário compreende 7 itens: 1) Peso e variação ponderal recente; 2) Ingestão

alimentar e sua variação recente; 3) Sintomas gastrointestinais; 4) Capacidade funcional; 5)

Patologia e sua relação com necessidades nutricionais; 6) Stress metabólico; e 7) Exame físico.

O questionário foi sempre aplicado pela mesma observadora, treinada para o efeito.

29


O GER foi medido por calorimetria indireta, método gold standard para avaliação do GER em

doentes hospitalizados91, utilizando o equipamento Fitmate® (COSMED, Rome, Italy).

Este equipamento está validado em adultos92, é portátil e pode ser conectado a computador

para armazenamento de dados. Cada medição dura cerca de 20 minutos, sendo utilizada uma

máscara facial confortável, com filtro antibacteriano integrado. A calibração é simples e

automática, feita antes de cada teste. Para se considerar os participantes em repouso e em

estado de não absorção/ digestão, foi solicitado que estivessem em jejum, não praticassem

atividade física intensa nas últimas 24 horas e não fumassem uma hora antes da realização do

exame; durante os 15 minutos anteriores à medição, os doentes foram mantidos em repouso

absoluto em decúbito dorsal, em ambiente calmo e climatizado, a temperatura estável e

agradável92. Findo esse período, foi adaptada corretamente a máscara para colheita dos gases.

A duração do exame depende da obtenção do estado de equilíbrio metabólico e respiratório,

caracterizado pela estabilidade das leituras obtidas. Esta condição de equilíbrio é reconhecida

quando a medição tem variações <10% num intervalo de tempo de cinco minutos60.

Seguidamente, procede-se à medição que decorre nos 20 minutos seguintes. Se a leitura não

estabilizar nesse período, recomenda-se estender a duração para 25 minutos.

O doente foi incentivado a permanecer imóvel e não falar, hiperventilar nem adormecer.

O GER foi estimado pelas fórmulas de Harris-Benedict58 para classificação do estado

metabólico, nos três momentos de avaliação. O hipermetabolismo foi definido como GER

medido superior a 120% do valor estimado; o normometabolismo como GER medido

compreendido no intervalo 80 a 120% do valor estimado; e o hipometabolismo como GER

medido inferior a 80% do valor estimado93.

7.11.4. Antropometria

A avaliação antropométrica compreendeu as seguintes medições:

− Peso corporal – usando balança digital Tanita® SC-330 (Tanita Arlington Heights, IL, USA,

limite de 270 Kg e precisão de 0.1 Kg), de acordo com o método recomendado48;

30

− Altura – usando estadiómetro SECA® (modelo digital 242, precisão de 0,1 cm), de acordo

com o método recomendado48,64: o doente foi colocado descalço, com braços ao longo do

corpo, cabeça em plano horizontal de Frankfurt e encostado ao plano de fixação do

estadiómetro em três pontos: escápulas, gémeos e calcanhares. Para o registo da altura

foi solicitado ao doente que se mantivesse em inspiração;

− Perímetros corporais medidos com fita métrica flexível não extensível, precisão de 1 mm,

e após expiração, de acordo com o método recomendado64:

- Perímetro braquial – medido ao nível do ponto médio entre a projeção lateral do

processo acromial e a margem inferior do olecrânio com o braço fletido a 90º;

- Perímetro da cintura – medido ao redor da cintura, no ponto médio entre a crista

ilíaca e a última costela flutuante;

- Perímetro da anca – medido ao redor dos glúteos, ao nível do maior perímetro.

− Pregas cutâneas – usando lipocalibrador Jamar® (Sammons Preston, Bolingbrook, Illinois,

USA, precisão de 1 mm), evitando incluir na prega a camada muscular subjacente à

gordura; a leitura foi efetuada 60 segundos após aplicação dos ramos do lipocalibrador.

Em cada avaliação foram feitas 3 medições consecutivas e considerado o valor médio. As

medições foram feitas de acordo com o método recomendado64:

- Prega cutânea tricipital – medida na distância média entre a projeção lateral do

processo acromial e a margem inferior do olecrânio com o braço fletido a 90º e

com o auxílio de uma fita métrica; a prega é comprimida verticalmente entre o

dedo indicador e o polegar, 1 cm acima do ponto previamente marcado na face

posterior do braço;

- Prega cutânea bicipital – medida no mesmo nível referido para a prega tricipital,

perpendicularmente ao bicípite e alinhada anteriormente com o processo

acromial e a goteira antecubital;

- Prega cutânea subescapular – medida na prega localizada ao longo da linha

natural da pele, diagonalmente e 2 cm abaixo do ângulo inferior da omoplata.

Com base na altura e no peso foi calculado o IMC, classificado de acordo com os critérios da

Organização Mundial de Saúde67.

31

A partir das medições originais foram ainda calculadas medidas indiretas: o PMB e as áreas da

secção transversal do braço – AMB e AAB64.

7.11.5. Composição corporal (Bioimpedância elétrica)

A composição corporal foi medida por BIA tetrapolar multifrequências que tem por base a

diferença nas propriedades condutoras dos tecidos à passagem da corrente elétrica. Foi

utilizado o equipamento Body Composition Monitor (Fresenius Medical Care®) com corrente

alternada de 500 µA e frequências de 5 a 1000 kHz (50 frequências). Todas as medições

obtidas por este equipamento foram validadas por comparação com os métodos gold

standard, tornando-as reprodutíveis94. Este método permite a medição direta da MG, MM,

MCC e ACT, nas suas frações intra- e extracelular. A medição por BIA foi sempre realizada nas

mesmas condições em todos os indivíduos, e em jejum. Foi recomendado que retirassem

todos os objetos e/ou adornos metálicos, por a sua composição poder interferir na

condutividade da corrente elétrica; pelo mesmo motivo, foi registada a presença de próteses

metálicas esqueléticas, dentárias/implantes, obturação dentária com chumbo, dispositivo

intrauterino ou pacemaker. Neste último caso a BIA não foi realizada por estar contraindicada.

O doente permaneceu em repouso aproximadamente 30 minutos em decúbito dorsal e os

seus dados (peso, altura, sexo e idade) foram introduzidos no software do equipamento. De

acordo com as instruções do fabricante, antes de conectar os elétrodos, a pele foi limpa com

solução alcoólica e estes foram colocados no lado do corpo não dominante: dois

proximalmente, nas regiões dorsais da mão e do antebraço distal entre o rádio e cúbito; e dois

distalmente, entre os maléolos e a região dorsal do pé.

A corrente elétrica é administrada pelos elétrodos distais e captada pelos elétrodos proximais,

gerando dois vetores: de resistência (medida de oposição pura ao fluxo de corrente elétrica

através do corpo) e de reatância (oposição ao fluxo de corrente, causada pela capacitância

originada pela membrana celular). Assim, é calculado o rácio entre esses dois componentes,

obtendo-se o valor da impedância.

A medição regista: MG e MM expressas em valor absoluto – Kg – e relativo – %; MCC expressa

em Kg; ACT, AIC e AEC expressas em L. Com base na equação de Quetelet95 o equipamento

calcula automaticamente o índice de massa magra (IMM=MM.altura-2, expresso em Kg.m-2) e o

índice de massa gorda (IMG=MG.altura-2, expresso em Kg.m-2), classificados de acordo com os

32

percentis em função da idade e sexo96. Todas as medidas são fornecidas com aproximação às

décimas.

Para classificação do estado de nutrição, os valores de IMM foram estratificados em percentis

em função da idade e sexo (Quadro IV)96. A desnutrição foi identificada por valores de IMM

inferiores ao percentil 25 para idade e sexo97.

Quadro IV. Classificação do índice de massa magra.

Desnutrição Ausência de desnutrição

Percentis de IMM < P10 [P10 ; P25[ [P25 ; P75[ [P75 ; P90[ > P90

IMM índice de massa magra.

O IMM foi, ainda, classificado de acordo com os critérios do Consenso Europeu para o

diagnóstico de sarcopénia98. Em conformidade, foram classificados com sarcopénia os

indivíduos do sexo masculino com IMM <10,76 Kg.m-2 e os do sexo feminino com IMM <10,76

Kg.m-2.


A força muscular foi medida por dinamometria de preensão palmar. Todas as medições foram

efetuadas em posições padronizadas recomendadas pela American Society of Hand Therapists

e utilizadas noutros estudos77,99,100, com recurso ao dinamómetro hidráulico Jamar® (Sammons

Preston, Chicago, USA). De acordo com os critérios do American College of Sports Medicine101,

foi considerada a medida mais elevada de três avaliações consecutivas na mão dominante e

não dominante. De acordo com os mesmos critérios foi ainda registado o valor

correspondente ao pico de força ou força máxima (peak force), que corresponde à soma

aritmética do melhor valor obtido de três medições da mão direita e da esquerda.

O dinamómetro foi previamente ajustado ao tamanho da mão, sendo manuseado pelo

participante por breve período de tempo de modo a familiarizar-se com o equipamento. O

participante permaneceu sentado, com o braço levemente fletido sem apoio, e foi incentivado

a aplicar a sua máxima força73,102.

33

Para classificação do estado de nutrição, os valores obtidos foram comparados com os de

referência estabelecidos em função da idade, sexo e mão utilizada72 (Quadro V). A desnutrição

foi identificada por valores de força de preensão palmar inferiores ao percentil 30 para idade e

sexo11,97.

Quadro V. Classificação da força de preensão palmar.

Desnutrição Ausência de desnutrição

Percentis da força de preensão palmar

< P10 [P10 ; P30[ [P30 ; P70[ [P70 ; P90[ > P90

7.12. Análise estatística

Foi feita inicialmente uma análise exploratória dos dados para todas as variáveis. As variáveis

categóricas foram expressas em frequências e percentagens, e as variáveis contínuas através

da média e desvio padrão (DP) ou mediana e amplitude interquartil (AIQ, Percentil 25 ;

Percentil 75), de acordo com a natureza de cada variável.

A utilização de testes paramétricos ou não paramétricos foi estabelecida de acordo com a

verificação prévia da normalidade da distribuição de cada variável, verificada graficamente e

através do teste de Shapiro Wilk.

A análise longitudinal das medidas de composição corporal, GER, força de preensão, e

suprimento nutricional foi feita utilizando o teste de Friedman, com comparações múltiplas. A

análise da evolução longitudinal das proporções das classes das variáveis categóricas (estado

de nutrição por ASG e estado metabólico) foi feita usando o teste de McNemar.

Para a análise multivariável dos fatores que influenciam a possibilidade de cada um dos

diferentes grupos metabólicos pré-TH (hipo-, normo- e híper-metabolismo) recorreu-se à

regressão logística, pelo método stepwise forward. Inicialmente foram identificadas as

variáveis com associação significativa (valor p<0,25) na análise univariável (teste Mann-

Whitney ou Qui-quadrado para variáveis contínuas ou discretas, respetivamente). Para este

estudo foram consideradas as variáveis demográficas (idade, sexo, história de

toxicodependência), clínicas (etiologia da DHC, MELD, diabetes mellitus, dislipidémia e

34

parâmetros bioquímicos pré-TH) e nutricionais (estado de nutrição pela ASG, sarcopénia pelo

IMM, medidas da composição corporal e suprimentos nutricionais).

Para a análise multivariável de associações longitudinais entre o GER ou dados da composição

corporal e todas as outras variáveis clínicas, demográficas, e nutricionais (MELD, estado de

nutrição, força de preensão, suprimento nutricional, parâmetros bioquímicos, farmacoterapia

e parâmetros demográficos) foram utilizados os modelos de efeitos mistos que têm em

consideração a estrutura de autocorrelação entre as medidas ao longo do tempo:

1) Os modelos aditivos generalizados de efeitos mistos permitiram identificar a forma

funcional que associa o GER e a composição corporal a cada uma das covariáveis

contínuas. Estes modelos permitiram assim estabelecer pontos de corte;

2) Os modelos lineares generalizados de efeitos mistos para variáveis dependentes

contínuas foram usados para explorar a associação entre as medidas de GER e de

composição corporal com as covariáveis referidas.

Foram usados o teste de Shapiro-Wilk e análise gráfica para aferir quanto ao pressuposto de

normalidade dos testes 1) e 2).

3) Os modelos lineares generalizados de efeitos mistos para variáveis dependentes

discretas foram usados para explorar a associação entre o grupo metabólico

(hipometabólico, normometabólico ou hipermetabólico) e medidas da composição

corporal e também as variáveis referidas. Para aferir quanto ao pressuposto de odds

proporcionais, foi aplicado um teste de razão de verosimilhanças para comparar o

modelo de odds proporcional, com um modelo em que esse pressuposto não é

assumido.

Para esta análise foi considerado o nível de significância α=0,10.

Para a análise multivariável de associações entre a evolução dos parâmetros de composição

corporal após TH (MCC, IMM, %MG e IMG), entre T1 e T2, expressos em variação relativa (%Δ)

e todas as outras variáveis clínicas, demográficas, e nutricionais utilizada a regressão linear

múltipla pelo método stepwise forward. Inicialmente foram identificadas as variáveis com

associação significativa (valor p<0,25) na análise univariável (teste Mann-Whitney ou Qui-

quadrado para variáveis contínuas ou discretas, respetivamente). Para esta análise considerou-

se a %Δ dos compartimentos corporais entre T1 e T2, de acordo com a expressão: (T2 – T1) *

T1-1 * 100 e nível de significância α=0,05.

35

Todos os dados foram analisados pelo SPSS® for Windows 21.0 – Statistical Package for the

Social Sciences (IBM Corp. Released 2012. IBM SPSS Statistics for Windows. Armonk, NY: IBM

Corp.), Stata (StataCorp. 2013. Stata Statistical Software: Release 13. College Station, TX:

StataCorp LP.) e R project (R Core Team (2013). R: A language and environment for statistical

computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. ISBN 3-900051-07-0, URL

http://www.R-project.org/.)

Foi solicitado ao Centro de Investigação do Centro Hospitalar de Lisboa Central o apoio para a

revisão do desenho do estudo, análise estatística dos dados e cálculo da potência do estudo.

36

8. RESULTADOS

8.1. Características da amostra

Sessenta e quatro indivíduos preencheram os critérios de inclusão, mas apenas 56 foram

medidos nos 3 momentos de avaliação planeados. Os motivos que levaram a excluir 8

indivíduos foram: 5 por óbito, 2 por re-transplante e 1 que não adquiriu autonomia

respiratória e funcional em dois momentos de avaliação. Todos os indivíduos consentiram a

participação no estudo.

Os 56 participantes tinham a idade média (DP) de 53,7 (8,5) anos e 49 (87,5%) eram do sexo

masculino. Relativamente à etiologia da DHC, 13 (23,2%) tinham DHC etanólica, 10 (17,9%)

DHC etanólica com CHC, 8 (14,3%) DHC etanólica e viral, 7 (12,5%) DHC viral, 6 (10,7%) DHC

etanólica e viral com CHC, 5 (8,9%) DHC viral com CHC, e 7 (12,5%) tinham outras patologias (3

foram transplantados por colangite esclerosante primária, 2 por DHC criptogénica, 1 por

hepatite autoimune e 1 por cirrose biliar primária). Nos 26 casos de etiologia viral, os vírus

implicados foram o da hepatite B e/ou C.

A prevalência dos principais diagnósticos e patologia associada estão apresentados no Quadro

VI.

Quadro VI. Etiologia da DHC e patologia associada.

n %

Etiologia da DHC

DHC etanólica 13 23,2

DHC etanólica + CHC 10 17,9

DHC etanólica e viral 8 14,3

DHC viral 7 12,5

DHC etanólica e viral + CHC 6 10,7

DHC viral + CHC 5 8,9

Colangite esclerosante primária 3 5,4

CHC 1 1,8

Hepatite autoimune 1 1,8

Cirrose biliar primária 1 1,8

DHC criptogénica + CHC 1 1,8

37

(cont.) Quadro VI. Etiologia da DHC e patologia associada.

n %

Patologia associada

Diabetes mellitus tipo 2 17 30,4

Dislipidémia 1 1,8

Obesidade 10 17,9

Hipertensão arterial 2 3,6

β-bloqueantes 21 37,5

Vírus da imunodeficiência humana 6 10,7

História de toxicodependência 16 28,6

CHC carcinoma hepatocelular, DHC doença hepática crónica, TH transplante hepático.

Outros dados relativos ao internamento e intercorrências após o TH estão descritos no Quadro

VII e Quadro VIII, respetivamente.

Quadro VII. Outros dados relativos ao internamento.

Média (DP)

Lista de espera até transplante (d) 295,6 (200,40)

Duração do transplante (h) 5,3 (0,88)

Duração do internamento em UCI (d) 3,4 (2,03)

Duração do internamento hospitalar (d) 21,1 (8,11)

UCI unidade de cuidados intensivos.

Quadro VIII. Intercorrências após o transplante.

n %

Instabilidade hemodinâmica 7 12,5

Infeções fúngicas 4 7,1

Infeções bacterianas 7 12,5

Ventilação mecânica invasiva 2 3,6

NODAT 12 21,4

NODAT Diabetes inaugural após transplante (New Onset Diabetes After Transplant), TH transplante hepático.

38

8.1.1. Gravidade da doença hepática

A gravidade da doença hepática na última avaliação pré-TH (T0) foi estabelecida pela

classificação MELD: em 19 (33,9%) doentes a pontuação era inferior a 10, em 30 (53,6%)

doentes entre 10,0 e 19,9 e em 7 (12,5%) doentes superior a 20.

Todos os casos com MELD <15 dizem respeito a doentes com CHC que preenchiam critérios

para TH.

8.1.2. Parâmetros bioquímicos

A evolução dos parâmetros bioquímicos registados ao longo do estudo está descrita no

Quadro IX.

A maioria dos parâmetros bioquímicos foi doseada nos 3 momentos de avaliação, havendo

diferenças significativas entre alguns momentos: a glicémia diminuiu nos 2 momentos após

TH, relativamente a T0; a creatinininémia aumentou em T2 relativamente a T0 e a T1; a

colesterolémia em T2 foi superior a T1; a bilirrubinémia total e o aspartato aminotransferase

sérico diminuíram em T2, relativamente a T0 e a T1; e as proteínas totais e a albuminémia

diminuíram em T1, recuperando posteriormente.

Quadro IX. Evolução dos parâmetros bioquímicos ao longo do estudo.

T0

pré-TH T1

pós-TH T2

pós-TH T0�T1 T1�T2 T0�T2

Média (DP) Média (DP) Média (DP) Valor-p†

Hemoglobina (mg/dl) 12,5 (2,0) 9,6 (1,4) 10,9 (1,6) <0,001 0,005 0,005 Hematócrito (%) 36,7 (5,8) 28,7 (4,2) 32,7 (4,5) <0,001 0,011 0,002 INR 1,2 (0,2) 1,1 (0,3) 1,0 (0,1) 0,109 0,508 0,002 Glicémia (mg/dl) 120,6 (55,8) 108,1 (49,1) 94,5 (30,1) 0,005 1,000 0,009 Urémia (mg/dl) 37,7 (17,4) 39,4 (23,7) 54,4 (19,4) 1,000 <0,001 <0,001 Creatininémia (mg/dl) 0,9 (0,3) 0,8 (0,2) 1,0 (0,3) 0,233 <0,001 0,002 Bilirrubinémia total (mg/dl) 2,1 (1,7) 3,6 (3,4) 1,3 (0,7) 0,306 <0,001 0,001 AST (UI/L) 80,6 (52,2) 80,2 (68,4) 35,2 (60,2) 0,799 <0,001 <0,001 ALT (UI/L) 74,1 (68,8) 212,4 (169,8) 64,8 (111,7) <0,001 <0,001 0,140 GGT (UI/L) 145,9 (120,7) 432,3 (269,2) 148,2 (158,3) <0,001 <0,001 1,000 FA (UI/L) 163,1 (98,2) 196,2 (145,9) 132,6 (145,9) 1,000 0,002 0,002 Colesterolémia total (mg/dl)‡ 142,3 (45,0) 120,9 (40,2) 204,9 (58,9) 0,662 0,043 0,662 Proteínas totais (mg/dl)§ 7,0 (0,8) 5,2 (0,7) 6,3 (0,7) <0,001 0,022 0,539 Albuminémia (mg/dl)¥ 3,3 (0,3) 2,5 (0,5) 3,7 (0,4) 0,030 <0,001 0,368

ALT alanina aminotransferase, AST aspartato aminotransferase, FA fosfatase alcalina, GGT gama glutamil transferase, INR índice internacional normalizado (International Normalized Ratio), TH transplante hepático; † Valor-p referente ao teste Friedman (comparações múltiplas); Resultados obtidos nalgumas proporções da amostra total: ‡ 22 (39,3%) em T0, 13 (23,2%) em T1 e 20 (35,7%) em T2, § 32 (57,1%) em T1 e 24 (42,9%) em T2, ¥ 42 (75,0%) em T1 e 31 (55,4%) em T2.

8.2. Momentos de avaliação

A coorte de 56 doentes foi avaliad

124,5) dias antes do TH (T0),

43,7) dias após o TH (T2) (Figura

Figura

8.3. Análise descritiva longitudinal

8.3.1. Suprimento

O suprimento energético médio (DP)

diminuição significativa em T1

aumentou para valores semelhantes ao

A evolução do suprimento de cada macronutriente está representada no Quadro

O suprimento proteico não se

significativamente entre T1

energético total não sofreu variações significativas no período em estudo

Recrutamento

pré-TH

(T0)

80,5 (P25 44,2 ; P75

Momentos de avaliação

avaliada em três momentos, [mediana (AIQ)] 80,

, 9,0 (P25 7,0 ; P75 12,0) dias após o TH (T1) e 36,

) (Figura 3).

Figura 3. Momentos de avaliação da coorte.

TH transplante hepático.

longitudinal

nutricional

médio (DP) antes do TH foi de 2062,8 (797,8) Kcal. Apesar de uma

em T1 [1809,9 (455,1) Kcal, p=0,016], o suprimento

valores semelhantes ao período pré-operatório [2166,2 (635,4)

volução do suprimento de cada macronutriente está representada no Quadro

proteico não se modificou significativamente em T1, mas aumentou

e T2 (p=0,001). A contribuição proteica para o suprimento

não sofreu variações significativas no período em estudo (Quadro X

TH

1ª avaliação

pós-TH

(T1)

124,5) 9,0 (P25 7,0 ; P75 12,0)

36,0 (P25 31,0 ; P75 43,7) Dias

39

0,5 (P25 44,2 ; P75

36,0 (P25 31,0 ; P75

cal. Apesar de uma

energético em T2

4) Kcal].

volução do suprimento de cada macronutriente está representada no Quadro X.

, mas aumentou

A contribuição proteica para o suprimento

Quadro X).

2ª avaliação

pós-TH

(T2)

40

O suprimento lipídico apresentou um perfil semelhante, aumentando significativamente entre

T1 e T2 (p=0,048). Contrariamente, a contribuição lipídica para o suprimento energético total

aumentou significativamente entre T0 e T2 (p=0,032) (Quadro X).

O suprimento glucídico diminuiu entre T0 e T1 (p=0,009) e não variou significativamente entre

T1 e T2. O contributo energético dos glúcidos diminuiu significativamente entre T1 e T2

(p=0,012) (Quadro X).

Quadro X. Evolução do suprimento de macronutrientes ao longo do estudo.

T0 pré-TH

T1 pós-TH

T2 pós-TH

Média (DP) Média (DP) Média (DP)

Proteínas g 95,4 (42,8) 84,7 (24,4) 105,6 (32,9) ‡

%VET 18,4 (5,4) 18,6 (2,8) 19,6 (3,5)

Lípidos g 74,9 (38,9) 71,7 (26,7) 88,2 (34,4) ‡

%VET 31,2 (8,0) 34,3 (6,5) 36,2 (7,7) §

Glúcidos g 254,6 (118,7) 205,1 (46,2) 235,9 (81,1) †

%VET 50,3 (9,7) 47,1 (7,6) 44,2 (8,8) ‡

%VET percentagem de valor energético total, TH transplante hepático. Diferenças significativas (teste Friedman, comparações múltiplas) entre: † T0 e T1, ‡ T1 e T2, e § T0 e T2.


A evolução do estado de nutrição avaliado pela ASG está descrita no Quadro XI e representada

graficamente na Figura 4. Não houve registo de qualquer caso de desnutrição grave em T2.

Quadro XI. Prevalência das classes da Avaliação Subjetiva Global ao longo do estudo.

T0 pré-TH

T1 pós-TH

T2 pós-TH

n % n % n %

Baixo risco de desnutrição (classe A) 35 62,5 22 39,3 47 83,9 Desnutrição moderada (classe B) 20 35,7 33 58,9 9 16,1 Desnutrição grave (classe C) 1 1,8 1 1,8 0 0


O estado de nutrição melhorou significativamente após o TH, com diminuição significativa da

prevalência de indivíduos desnutridos em T2 (p<0,001).

41

Figura 4. Evolução da prevalência de desnutrição pela Avaliação Subjetiva Global. TH transplante hepático.

Noutra perspetiva, de T0 para T2 houve aumento da proporção de indivíduos sem desnutrição,

quer na subcoorte de “baixo risco de desnutrição” (ASG – classe A), quer na subcoorte de

“desnutrição” (ASG – classes B e C) (p<0,001) (Quadro XII).

Quadro XII. Evolução do estado de nutrição pela Avaliação Subjetiva Global.

T0 pré-TH

T1 pós-TH

T2 pós-TH

n (%) n (%) n (%)

Sem desnutrição

35 (62,5) Sem desnutrição 20 (57,1) Sem desnutrição 31 (88,6) †

Desnutrição 15 (42,9) Desnutrição 4 (11,4) †

Desnutrição 21 (37,5) Sem desnutrição 2 (9,5) Sem desnutrição 16 (76,2) †

Desnutrição 19 (90,5) Desnutrição 5 (23,8) †

† p<0,05 para diferença entre as proporções registadas em T0 e T2 (teste McNemar). As proporções indicadas em T1 e T2 referem-se à prevalência da coorte pré-TH.


O valor absoluto de GER não sofreu variações significativas ao longo do período de estudo

(Figura 5), mas variou significativamente quando expresso por Kg de peso corporal (Figura 6).

Antes do TH o GER foi 19,2 (6,3) Kcal/Kg; após o TH aumentou significativamente de 19,9 (5,4)

Kcal/Kg para 22,2 (5,6) Kcal/Kg entre T1 e T2 (p=0,042) (Figura 6). Não houve variações do GER

expresso em Kcal/Kg de MCC.

0%

20%

40%

60%

80%

100%

T0 pré-TH T1 pós-TH T2 pós-TH

Baixo risco de desnutrição Desnutrição moderada Desnutrição grave

42

Figura 5. Evolução do valor absoluto do gasto energético em repouso. Kcal, média (DP); TH transplante hepático.

Figura 6. Evolução do gasto energético em repouso expresso em Kcal/Kg peso corporal e em Kcal/Kg de massa celular corporal.

GER gasto energético em repouso; MCC massa celular corporal, TH transplante hepático; † p<0,05 relativamente à medida em T0, Valor-p referente ao teste Friedman (comparações

múltiplas).

1469,6 (472,2)

1447,4 (380,5)

1638,2 (446,2)

1200

1250

1300

1350

1400

1450

1500

1550

1600

1650

1700


18

28

38

48

58

68

78


GER medido (Kcal/Kg peso corporal) GER medido (Kcal/Kg MCC)

†

43

8.3.3.1. Estado metabólico na doença hepática pré-transplante

Os indivíduos foram classificados de acordo com o estado metabólico, definido pelo rácio GER

medido : GER estimado.

Antes do TH, 12 (21,4%) doentes foram classificados como hipermetabólicos, 21 (37,5%) como

hipometabólicos e 23 (41,1%) como normometabólicos. A evolução da prevalência em cada

grupo metabólico está descrita no Quadro XIII.

Quadro XIII. Prevalência do estado metabólico ao longo do estudo.

T0 pré-TH

T1 pós-TH

T2 pós-TH

n % n % n %

Hipometabolismo 21 37,5 10 17,9 7 12,5 Normometabolismo 23 41,1 40 71,4 32 57,1 Hipermetabolismo 12 21,4 6 10,7 17 30,4


A prevalência de indivíduos normometabólicos em T2 foi significativamente superior à

observada em T0 (p=0,040), havendo em T2 menor prevalência de indivíduos com

desregulação metabólica (hipo- e hipermetabolismo) (Figura 7 e Quadro XIV).

44

Figura 7. Evolução da prevalência do estado metabólico entre T0 e T2.

Quadro XIV. Evolução do estado metabólico – hipo-, normo- e hiper-metabólico.

T0 pré-TH

T1 pós-TH

T2 pós-TH

n (%) n (%) n (%)

Hipo- 21 (37,5)

Hipo- 3 (14,3) † Hipo- 2 (9,5) ‡

Normo- 17 (80,9) † Normo- 13 (61,9) ‡

Hiper- 1 (4,8) † Hiper- 6 (28,6) ‡

Normo- 23 (41,1)

Hipo- 6 (26,1) † Hipo- 4 (17,4) ‡

Normo- 16 (69,6) † Normo- 9 (39,1) ‡

Hiper- 1 (4,3) † Hiper- 10 (43,5) ‡

Hiper- 12 (21,4)

Hipo- 1 (8,3) † Hipo- 1 (8,3) ‡

Normo- 7 (58,4) † Normo- 10 (83,4) ‡

Hiper- 4 (33,3) † Hiper- 1 (8,3) ‡

TH Transplante hepático. Diferenças significativas das proporções (teste McNemar) entre † T0 e T1, e entre ‡ T0 e T2. As proporções indicadas em T1 e T2 referem-se à prevalência da coorte pré-TH (T0).

No grupo hipometabólico pré-TH o GER médio (Kcal) aumentou significativa e

progressivamente após o TH: de 1030,6 em T0 para 1436,1 em T1 (p=0,001) e deste valor para

1659,2 em T2 (p<0,001) (Figura 8). No grupo hipermetabólico pré-TH o GER médio (Kcal)

diminuiu significativa e progressivamente após o TH: de 2097,1 em T0 para 1662,5 em T1

(p=0,024) e deste valor para 1493,0 em T2 (p<0,001) (Figura 8). Não foram encontradas

diferenças significativas na evolução do GER no grupo normometabólico pré-TH (Figura 8).

0

2

4

6

8

10

12

14

Hipometabolismo T0 Normometabolismo T0 Hipermetabolismo T0

Hipometabolismo T2 Normometabolismo T2 Hipermetabolismo T2

45

Figura 8. Evolução do GER medido, estratificado pelo estado metabólico pré-TH.

GER gasto energético em repouso, TH transplante hepático; † p<0,05 relativamente ao GER em T0; Valor-p referente ao teste Friedman (comparações múltiplas).

No grupo hipometabólico pré-TH, o GER medido em T1 foi significativamente inferior ao GER

estimado; no grupo hipermetabólico pré-TH o GER medido em T1 foi significativamente

superior ao GER estimado (Figura 9). No final do estudo (T2), houve normalização metabólica

traduzida pela ausência de diferenças significativas entre o GER medido e o GER estimado nos

3 grupos metabólicos pré-TH (Figura 9).

†

† †

†

46

Figura 9. Evolução do GER medido e estimado, estratificado pelo estado metabólico pré-TH.

GER gasto energético em repouso, TH transplante hepático; † p<0,05 GER medido vs. estimado na mesma avaliação; Valor-p referente ao teste Mann-Whitney.

8.3.4. Antropometria

O peso corporal diminuiu significativamente entre T0 e T1 e entre T0 e T2.

Classificados pelo IMC em T0, 32 (57,1%) indivíduos tinham excesso de peso ou obesidade, 23

(41,1%) eram eutróficos e 1 (1,8%) era desnutrido.

A evolução do IMC ao longo do estudo está apresentada no Quadro XV.

Quadro XV. Prevalência das classes do índice de massa corporal ao longo do estudo.

T0 pré-TH

T1 pós-TH

T2 pós-TH

n (%) n (%) n (%)

Desnutrição (IMC < 18,0 kg/m2) 1 (1,8) 1 (1,8) 0 (0)

Eutrofia (IMC ≥18,0 <24,9 kg/m2) 23 (41,1) 33 (58,9) 31 (55,4)

Excesso de peso (IMC ≥25,0 <29,9 kg/m2) 18 (32,1) 16 (28,6) 18 (32,1)

Obesidade (IMC ≥30,0 kg/m2) 14 (25,0) 6 (10,7) 7 (12,5)

IMC índice de massa corporal, TH transplante hepático.

†

†

†

†

47

A evolução das medidas antropométricas ao longo do estudo está descrita no Quadro XVI.

Quadro XVI. Evolução de outras medidas antropométricas ao longo do estudo.

T0

pré-TH T1

pós-TH T2



Peso (Kg) 78,1 (14,3) 74,0 (15,1) 74,2 (13,2) <0,001 1,000 0,003 IMC (Kg.m-2) 26,5 (4,2) 25,1 (4,6) 25,2 (3,9) <0,001 1,000 0,003 PC (cm) 99,9 (11,7) 96,8 (11,9) 96,8 (10,6) 0,048 1,000 0,009 PA (cm) 101,5 (10,0) 97,5 (10,6) 98,8 (9,0) <0,001 0,091 0,002 PB (cm) 28,9 (4,3) 27,2 (4,1) 27,9 (3,8) <0,001 0,048 0,001 PCT (mm) 13,9 (7,1) 12,4 (6,9) 13,1 (6,6) 0,003 0,070 0,963 PCB (mm) 8,1 (4,8) 7,6 (4,9) 7,8 (4,8) 0,897 0,897 0,897 PCSE (mm) 15,8 (7,6) 14,4 (7,7) 15,8 (6,5) 0,005 0,225 0,534 PMB (cm) 21,3 (5,8) 20,9 (5,2) 21,2 (5,6) 0,059 0,059 0,059 AMB (cm2) 7,9 (2,8) 7,7 (2,6) 7,8 (2,6) 0,089 1,000 0,113 AAB (cm2) 11,4 (4,6) 10,0 (3,9) 10,8 (4,8) 0,007 0,113 1,000

AAB área adiposa braquial, AMB área muscular braquial, IMC índice de massa corporal, PA perímetro da anca, PB perímetro braquial, PC perímetro da cintura, PCB prega cutânea bicipital, PCSE prega cutânea subescapular, PCT prega cutânea tricipital, PMB perímetro muscular braquial, TH transplante hepático; † Valor-p referente ao teste Friedman (comparações múltiplas).

Entre T0 e T1, houve diminuição significativa de peso corporal, IMC, PC, PA, PB, PCT, PCSE e

AAB (Quadro XVI).

Em T2 mantiveram-se significativamente inferiores a T0 o peso corporal, o IMC, o PC, o PA e o

PB (Quadro XVI).

Entre T1 e T2 houve aumento significativo da PCT atingindo valores semelhantes aos pré-TH

(Quadro XVI). Neste período o PB também aumentou significativamente, não atingindo valores

semelhantes aos pré-TH (Quadro XVI).

8.3.5. Composição corporal (Bioimpedância elétrica)

O IMM, utilizado para identificar a desnutrição96 e a sarcopénia98, foi classificado de acordo

com respetivos valores de referência para o sexo e idade, representação gráfica na Figura 10.

Pelo IMM, 43 (76,8%) indivíduos foram identificados com desnutrição e 5 (8,9%) com

sarcopénia pré-TH.

48

Figura 10. Prevalência das classes de índice de massa magra pré-transplante.

A evolução detalhada da composição corporal ao longo do estudo, avaliada por BIA

multifrequências, está descrita no Quadro XVII.

Quadro XVII. Evolução da composição corporal por bioimpedância elétrica ao longo do estudo.

T0

pré-TH T1

pós-TH T2



ACT (L) 39,7 (7,6) 36,2 (6,6) 38,4 (7,3) <0,001 0,028 0,558 AIC (L) 21,5 (4,5) 19,0 (4,0) 20,4 (4,3) <0,001 0,042 0,062 AEC (L) 18,2 (3,7) 17,2 (3,5) 17,8 (3,6) <0,001 0,832 0,042 MM (kg) 44,4 (11,2) 38,2 (10,1) 42,6 (10,8) <0,001 0,007 0,176 %MM 57,7 (14,7) 53,1 (14,7) 58,8 (13,9) <0,001 0,001 1,000 MCC (kg) 25,1 (7,4) 20,7 (7,1) 23,3 (7,1) <0,001 0,028 0,062 IMM (kg-m-2) 15,1 (3,3) 13,1 (3,6) 14,3 (3,2) <0,001 0,037 0,054 %MG 29,9 (10,2) 33,5 (10,7) 29,5 (10,1) 0,010 0,005 1,000 MG (kg) 23,7 (10,2) 25,1 (11,0) 21,7 (9,4) 0,158 <0,001 0,113 IMG (kg.m-2) 10,1 (4,5) 10,6 (4,7) 9,3 (4,2) 0,100 <0,001 0,267

%MG percentagem de massa gorda, %MM percentagem de massa magra, ACT água corporal total, AEC água extracelular, AIC água intracelular, IMG índice de massa gorda, IMM índice de massa magra, MCC massa celular corporal, MG massa gorda, MM massa magra, TH transplante hepático; † Valor-p referente ao teste Friedman (comparações múltiplas).

Entre T0 e T1, a maioria das medidas de composição corporal diminuiu significativamente:

ACT, AIC, AEC, MM, %MM, MCC e IMM. A %MG foi a única medida que aumentou

significativamente nesse período (Quadro XVII).

49

Entre T1 e T2, houve aumento significativo nas referidas medidas que tinham diminuído,

recuperando para valores semelhantes aos pré-TH, à exceção da AEC que não variou

significativamente (Quadro XVII). A %MG, que tinha aumentado, diminuiu significativamente

entre T1 e T2 para valores semelhantes aos pré-TH. A MG e o IMG, que não variaram

significativamente entre T0 e T1, diminuíram significativamente entre T1 e T2 (Quadro XVII).

Assim, verifica-se que no final do estudo (T2) as medidas da composição corporal, embora

tivessem variado transitoriamente (T1), recuperaram os valores registados antes do TH (T0), à

exceção da AEC que diminuiu significativamente entre T0 e T2 (Quadro XVII).

Especificamente, e relativamente à distribuição da água corporal, a ACT e a AIC diminuíram

significativamente até T1 e no final do estudo (T2) recuperaram o valor pré-TH (Figura 11). A

AEC diminuiu significativamente em T1 e no final do estudo (T2) manteve-se significativamente

inferior ao valor pré-TH (Figura 11).

Figura 11. Evolução da água corporal total e água intra- e extracelular. ACT água corporal total, AEC água extracelular, AIC água intracelular, TH transplante hepático.

† p<0,05 relativamente à medida em T0, Valor-p referente ao teste Friedman (comparações múltiplas).

A MM e a MCC diminuíram significativamente até T1, aumentando no final do estudo para

valores semelhantes ao pré-TH (Figura 12). A MG diminuiu significativamente entre T1 e T2,

aumentando no final do estudo para valor semelhante ao pré-TH (Figura 12).

10

15

20

25

30

35

40

45


ACT (L) AIC (L) AEC (L)

†

†

† †

50

Figura 12. Evolução da massa gorda, da massa magra e da massa celular corporal. MCC massa celular corporal, MG massa gorda, MM massa magra, TH transplante hepático. †

p<0,05 relativamente à medida em T0, Valor-p referente ao teste Friedman (comparações múltiplas).

A %MG aumentou transitoriamente até T1, diminuindo no final do estudo (T2) para valor

semelhante ao pré-TH (Figura 13).

Figura 13. Evolução das percentagens de massa gorda e de massa magra. %MG percentagem de massa gorda, %MM percentagem de massa magra, TH transplante hepático. † p<0,05 relativamente à medida em T0, Valor-p referente ao teste Friedman

(comparações múltiplas).

O IMG diminuiu significativamente entre T1 e T2 (Figura 14). O IMM diminuiu transitoriamente

em T1 e no final do estudo aumentou para valor semelhante ao pré-TH (Figura 14).

10

15

20

25

30

35

40

45

50


MG (Kg) MM (Kg) MCC (Kg)

0

10

20

30

40

50

60

70

T0 pré-TH T1 pós-TH T2 pós-THMG (%) MM (%)

†

†

†

†

51

Figura 14. Evolução do índice de massa magra e do índice de massa gorda. IMG índice de massa gorda, IMM índice de massa magra, TH transplante hepático. † p<0,05

relativamente à medida em T0, Valor-p referente ao teste Friedman (comparações múltiplas).

8.3.6. Força de preensão palmar

A força de preensão palmar foi classificada de acordo com valores de referência para o sexo e

idade72, representação gráfica na Figura 15. Por intermédio desta medida funcional, 35 (62,5%)

indivíduos foram identificados como desnutridos pré-TH.

Figura 15. Classificação da força de preensão palmar pré-transplante.

Força de preensão palmar expressa em Kg, média (DP).

6

8

10

12

14

16


IMM (kg/m2) IMG (kg/m2)

†

21,6 (7,6)

23,1 (6,9) 27,8 (3,6)

34,0 (6,5) 31,3 (3,7)

N=16 N=19 N=13 N=5 N=3

52

A força de preensão palmar média diminuiu transitoriamente em T1 (p<0,001), aumentando

no final do estudo para valores semelhantes ao pré-TH (p=0,001) (Figura 16).

Figura 16. Evolução da força de preensão palmar.

Força de preensão palmar expressa em Kg, média (DP); TH transplante hepático; Valor-p referente ao teste Friedman (comparações múltiplas).

8.4. Análise univariável

A análise univariável realizada centrou-se em associações com potencial significado clínico.


8.4.1.1. Associação com MELD

O estado de nutrição avaliado pela ASG associou-se com a gravidade da doença hepática pela

classificação MELD. Em conformidade, antes do TH, a prevalência de denutrição foi maior no

grupo com maior pontuação MELD e a de baixo risco de desnutrição foi maior no grupo com

menor pontuação MELD (p=0,001) (Quadro XVIII).

33,5 (9,2) 29,9 (8,7) 32,9 (8,6)

p<0,001 p=0,001

53

Quadro XVIII. Prevalência de desnutrição pré-transplante distribuída por classes de MELD.

ASG T0 pré-TH

Total Baixo risco de desnutrição

Desnutrição moderada

Desnutrição severa

Classes MELD

< 10 16 3 0 19

≥10; < 20 18 12 0 30

≥ 20 1 5 1 7 Total 35 20 1 56

ASG avaliação subjetiva global, MELD Modelo para doença hepática terminal (Model for End-stage Liver

Disease), TH transplante hepático.

8.4.1.2. Associação com a força de preensão

O estado de nutrição avaliado por ASG associou-se inversamente com a força de preensão

palmar ao longo do estudo (T0: r=-0,288, p=0,031; T1: r=-0,272, p=0,043; T2: r=-0,298,

p=0,026).

8.4.2. Estado metabólico pré-transplante

O estado metabólico pré-TH associou-se a variáveis clínicas (prescrição de β-bloqueantes,

classes de MELD, diabetes mellitus ou dislipidémia pré-transplante), nutricionais (estado de

nutrição avaliado pela ASG, obesidade pré-transplante e composição corporal avaliada por

BIA) e demográficas (sexo, idade e profissão).

O hipometabolismo pré-TH associou-se à história de toxicodependência (OR=0,282, p=0,047) e

ao diagnóstico de sarcopénia (pelo IMM) pré-TH (OR=8,000, p=0,040) (Quadro XIX). Por outras

palavras, os indivíduos com história de toxicodependência tiveram menos 73% de

possibilidade de serem hipometabólicos pré-TH, relativamente aos indivíduos sem história de

toxicodependência. Os indivíduos com sarcopénia pré-TH tiveram 8 vezes maior possibilidade

de ser hipometabólicos pré-TH, relativamente aos indivíduos sem sarcopénia.

54

Quadro XIX. Associação do hipometabolismo pré-transplante com a história de toxicodependência e a sarcopénia.

Hipometabolismo pré-TH

Não Sim

História de toxicodependência †

Não n (%) 22 (55,0) 18 (45,0) % hipometabolismo pré-TH 62,9 85,7

Sim n (%) 13 (81,3) 3 (18,8) % hipometabolismo pré-TH 37,1 14,3

Sarcopénia pré-TH ‡ Não n (%) 34 (66,7) 17 (33,3)

% hipometabolismo pré-TH 97,1 81,0

Sim n (%) 1 (20,0) 4 (80,0) % hipometabolismo pré-TH 2,9 19,0

Teste Qui-quadrado com a proporção de indivíduos hipometabólicos pré-TH, relativamente às categorias de referência: † Sem história de toxicodependência, OR=0,282, p=0,047, ‡ Sem sarcopénia pré-TH, OR=8,000, p=0,040.

O normometabolismo pré-TH associou-se ao estado de nutrição avaliado pela ASG (OR=2,909,

p=0,049) (Quadro XX) e à idade (OR=0,925, p=0,032). Por outras palavras, os indivíduos

desnutridos antes do TH (pela ASG) tiveram aproximadamente o triplo da possibilidade de

serem normometabólicos pré-TH, relativamente aos indivíduos sem desnutrição. A

possibilidade de normometabolismo pré-TH diminuiu cerca de 8% por cada aumento de 1 ano

de idade.

Quadro XX. Associação do normometabolismo pré-transplante com o estado de nutrição.

Normometabolismo pré-TH

Não Sim

Estado de nutrição pela ASG †

Sem desnutrição

n (%) 24 (68,6) 11 (31.4) % normometabolismo pré-TH 72,7 47.8

Desnutrição n (%) 9 (42,9) 12 (57.1) % normometabolismo pré-TH 27,3 52.2

† Teste Qui-quadrado com a proporção de indivíduos normometabólicos pré-TH, relativamente aos indivíduos sem desnutrição, OR=2,929, p=0,049.

O hipermetabolismo pré-TH associou-se à etiologia exclusivamente viral da DHC (OR=6,833,

p=0,025) (Quadro XXI) e ao IMM pré-TH (OR=1,215, p=0,049). Por outras palavras, os

indivíduos com indicação para TH exclusivamente por infeção viral tiveram cerca de 7 vezes

maior possibilidade de ser hipermetabólicos pré-TH, relativamente aos indivíduos indicados

para TH por outras patologias. A possibilidade de hipermetabolismo pré-TH aumentou cerca

de 21% por cada aumento de 1 Kg.m-2 de IMM pré-TH.

55

Quadro XXI. Associação do hipermetabolismo pré-transplante com a etiologia viral.

Hipermetabolismo pré-TH

Não Sim

Etiologia viral † Não

n (%) 41 (83,7) 8 (16,3) % hipermetabolismo pré-TH 93,2 66,7

Sim n (%) 3 (42,9) 4 (57,1) % hipermetabolismo pré-TH 6,8 33,3

† Teste Qui-quadrado com a proporção de indivíduos hipermetabólicos pré-TH, relativamente aos indivíduos sem etiologia viral, OR=6,833, p=0,025.

8.4.3. Evolução do gasto energético em repouso

8.4.3.1. Associação com o regime imunossupressor

O regime imunossupressor não influenciou significativamente a evolução do GER após o TH.

Figura 17. Variação relativa do GER nos grupos de terapêutica imunossupressora entre T1 e T2.

Variação relativa expressa em %, média (DP); GER gasto energético em repouso, TH transplante hepático; Valor-p referente ao teste Wilcoxon.

21,7 (50,4)

p=0,627

56

8.4.3.2. Associação do gasto energético em repouso pré- e pós-transplante com

vários fatores

Na amostra total, a evolução do GER associou-se a variáveis demográficas, da composição

corporal, estado de nutrição, farmacoterapia e de suprimento nutricional (Quadro XXII).

Quadro XXII. Na amostra total, associação entre o gasto energético em repouso pré- e pós-transplante e outras variáveis.

GER (Kcal)

Estimativa-β Valor-p

Idade (anos) -4,037 0,385 Peso (Kg) 9,402 † <0,001 MM (Kg) 7,219 † 0,023 IMM (Kg.m-2) 10,278 0,322 MCC (Kg) 8,004 § 0,094 Terapêutica imunossupressora 33,029 0,710 β-bloqueantes 47,559 0,559 Dose corticoide (mg) 0,084 0,967 Estado nutricional (ASG) -139,721 † 0,043 Suprimento energético (100 Kcal) 13,768 † 0,008 Proteínas (% VET) 5,105 0,539 Lípidos (% VET) 5,922 ‡ 0,172 Glúcidos (% VET) -5,341 ‡ 0,147

%VET percentagem de valor energético total, ASG Avaliação Subjetiva Global, GER gasto energético em repouso, IMM índice de massa magra, MCC massa celular corporal, MM massa magra; † p<0,05; ‡ p<0,2 (variáveis consideradas para análise multivariável).

Contextualizando, na análise descritiva da evolução do GER ao longo do estudo (referido em

8.3.3.) foram identificados diferentes perfis estratificados pelo estado metabólico pré-TH:

− No subgrupo hipometabólico pré-TH o GER aumentou significativa e progressivamente

até T2;

− No subgrupo normometabólico pré-TH o GER não variou significativamente após o TH;

− No subgrupo hipermetabólico pré-TH o GER diminuiu significativa e progressivamente

até T2.

Na sequência deste achado, procedeu-se à análise univariável do GER em cada subgrupo de

estado metabólico pré-TH.

57

Hipometabolismo pré-transplante

No subgrupo hipometabólico pré-TH, estão representadas no Quadro XXIII as associações das

variáveis atrás referidas com a evolução do GER [N=21 (37,5%)].

Quadro XXIII. No grupo hipometabólico pré-transplante, associação entre o gasto energético em repouso pré- e pós-transplante e outras variáveis.

GER (Kcal)


Idade (anos) 1,627 0,778 Peso (Kg) 6,060 ‡ 0,056 MM (Kg) 0,278 0,949 IMM (Kg.m-2) -13,672 0,341 MCC (Kg) -2,658 0,682 Terapêutica imunossupressora 182,54 ‡ 0,121 β-bloqueantes 4,033 0,972 Dose corticoide (mg) -4,463 0,281 Estado nutricional (ASG) -85,188 0,446 Suprimento energético (100 Kcal) 14,357 ‡ 0,094 Proteínas (% VET) 6,914 0,609 Lípidos (% VET) 17,187 † 0,011 Glúcidos (% VET) -12,114 † 0,026

%VET percentagem de valor energético total, ASG Avaliação Subjetiva Global, GER gasto energético em repouso, IMM índice de massa magra, MCC massa celular corporal, MM massa magra, TH transplante hepático; † p<0,05; ‡ p<0,2 (variáveis consideradas para análise multivariável).

Normometabolismo pré-transplante

No subgrupo normometabólico pré-TH, estão representadas no Quadro XXIV as associações

das variáveis atrás referidas com a evolução do GER [N=23 (41,1%)].

Hipermetabolismo pré-transplante

No subgrupo hipermetabólico pré-TH, estão representadas no Quadro XXV as associações das

variáveis atrás referidas com a evolução do GER [N=12 (21,4%)].

58

Quadro XXIV. No grupo normometabólico pré-transplante, associação entre o gasto energético em repouso pré- e pós-transplante e outras variáveis.

GER (Kcal)


Idade (anos) -13,619 ‡ 0,059 Peso (Kg) 16,712 † <0,001 MM (Kg) 12,658 † 0,019 IMM (Kg.m-2) 22,861 ‡ 0,192 MCC (Kg) 15,349 ‡ 0,061 Terapêutica imunossupressora -159,425 0,330 β-bloqueantes 150,886 0,216 Dose corticoide (mg) 0,866 0,749 Estado nutricional (ASG) -288,337 † 0,003 Suprimento energético (100 Kcal) 16,579 † 0,020 Proteínas (% VET) 8,200 0,479 Lípidos (% VET) 1,463 0,821 Glúcidos (% VET) -2,923 0,596

%VET percentagem de valor energético total, ASG Avaliação Subjetiva Global, GER gasto energético em repouso, IMM índice de massa magra, MCC massa celular corporal, MM massa magra, TH transplante hepático; † p<0,05; ‡ p<0,2 (variáveis consideradas para análise multivariável).

Quadro XXV. No grupo hipermetabólico pré-transplante, associação entre o gasto energético em repouso pré- e pós-transplante e outras variáveis.

GER (Kcal)


Idade (anos) -2,747 0,800 Peso (Kg) 12,545 † 0,006 MM (Kg) 11,095 ‡ 0,108 IMM (Kg.m-2) 24,318 0,262 MCC (Kg) 15,683 ‡ 0,103 Terapêutica imunossupressora 127,286 0,409 β-bloqueantes -93,444 0,537 Dose corticoide (mg) 63,780 † 0,006 Estado nutricional (ASG) -82,223 0,553 Suprimento energético (100 Kcal) 7,309 0,432 Proteínas (% VET) -6,226 0,729 Lípidos (% VET) -10,600 0,202 Glúcidos (% VET) 10,127 ‡ 0,181

%VET percentagem de valor energético total, ASG Avaliação Subjetiva Global, GER gasto energético em repouso, MCC massa celular corporal, MM massa magra, TH transplante hepático; † p<0,05; ‡ p<0,2 (variáveis consideradas para análise multivariável).

Interpretando as associações representadas no Quadro XXV, nos indivíduos hipermetabólicos

pré-TH, o aumento de 1 Kg de peso corporal associou-se ao aumento médio do GER em 12,5

kcal (p=0,006); e o aumento de 1 mg de corticóide prescrito associou-se ao aumento médio do

GER em 63,8 Kcal (p=0,006).

59

8.4.4. Evolução da composição corporal

8.4.4.1. Associação com o regime imunossupressor

Após o TH, em 34 (60,7%) indivíduo foi prescrito o regime imunossupressor baseado no

tacrolimus e em 22 (39,3%) o baseado na ciclosporina.

Os dois grupos de terapêutica imunossupressora revelaram-se eram homogéneos antes do TH,

relativamente a: idade, MELD, suprimento nutricional, estado de nutrição pela ASG,

composição corporal por BIA, GER e estado metabólico, força de preensão palmar e

parâmetros bioquímicos. Foram exceções o menor perímetro da anca, maior glicémia e maior

bilirrubinémia nos indivíduos com regime imunossupressor baseado na ciclosporina (Quadros

XXVI e XXVII). De anotar que estas últimas variáveis foram incluídas na análise multivariável

como potenciais variáveis de confundimento.

Quadro XXVI. Associação entre os grupos de terapêutica imunossupressora e algumas características pré-transplante.

Características pré-transplante Ciclosporina Tacrolimus Valor p†

ASG (n)

Sem desnutrição 13 22 0,672

Desnutrição 9 12

Estado metabólico (n)

Hipometabolismo 9 12 0,845 Normometabolismo 8 15

Hipermetabolismo 5 7

História de toxicodependência (n) Não 12 28

0,052 Sim 10 6

Diabetes mellitus (n) Não 10 29

0,002 Sim 12 5

Vírus hepatite C (n) Não 7 23

0,009 Sim 15 11

Vírus imunodeficiência humana (n) Não 17 33

0,019 Sim 5 1

ASG Avaliação Subjetiva Global. † Valor-p referente ao teste Qui-quadrado.

60

Quadro XXVII. Associação entre os grupos de terapêutica imunossupressora e algumas variáveis contínuas pré-transplante.

T0 Ciclosporina Tacrolimus Valor-p†

Média DP Média DP

Idade (anos) 55,82 8,39 52,35 8,46 0,168

Suprimento nutricional

Energia (kcal) 2083,77 637,94 2049,29 895,15 0,756 %VET proteínas 17,79 5,15 18,81 5,56 0,465 %VET glúcidos 50,38 9,47 50,33 10,05 0,808 %VET lípidos 31,82 9,21 30,87 7,17 0,834

GER (Kcal) 1453,50 499,15 1479,94 461,26 0,808

Antropometria

Peso corporal (kg) 75,52 13,91 79,76 14,46 0,524

IMC (Kg.m-2) 25,40 4,69 27,19 3,87 0,131

Perímetros corporais

Cintura (cm) 97,24 13,13 101,65 10,60 0,318 Anca (cm) 98,67 11,85 103,32 8,29 0,044 Braço (cm) 27,74 3,82 29,71 4,49 0,087

Pregas cutâneas

PCB (mm) 8,05 4,65 8,15 5,04 0,922 PCT (mm) 12,18 6,28 15,06 7,47 0,184 PCSE (mm) 14,25 6,12 16,76 8,23 0,399

Composição corporal

ACT (kg) 38,42 7,56 40,47 7,60 0,335 AEC (kg) 17,54 3,63 18,72 3,76 0,290 AIC (kg) 20,87 4,43 21,92 4,58 0,508 IMM (kg.m-2) 14,67 3,85 15,31 2,98 0,644 MCC (kg) 24,37 7,71 25,64 7,20 0,687 %MG 28,59 11,36 30,76 9,45 0,460 IMG (kg.m-2) 9,10 4,92 10,70 4,15 0,104

Força de preensão palmar (kg) 63,45 19,87 65,06 16,51 0,644

Parâmetros bioquímicos

Hemoglobina (mg/dl) 12,16 2,30 12,65 1,85 0,581 INR 1,21 0,23 1,26 0,19 0,393 Glicémia (mg/dl) 156,00 76,52 100,43 23,62 0,010 Urémia (mg/dl) 43,89 21,58 34,05 13,53 0,125 Creatininémia (mg/dl) 0,93 0,34 0,84 0,22 0,644 Bilirrubinémia total (mg/dl) 1,47 0,90 2,52 1,94 0,030 AST (UI/L) 80,90 53,23 80,42 52,36 0,911 ALT (UI/L) 80,00 89,97 70,03 51,14 0,601 GGT (UI/L) 163,38 130,24 134,82 114,95 0,483

61

(cont.) Quadro XXVII. Associação entre os grupos de terapêutica imunossupressora e algumas variáveis contínuas pré-transplante.


Média DP Média DP


FA (UI/L) 163,57 85,09 162,73 106,96 0,736 Proteínas totais (mg/dl) 7,08 1,04 6,99 0,70 0,884 Albuminémia (mg/dl) 3,16 0,52 3,34 0,51 0,454

%MG percentagem de massa gorda, %VET percentagem de valor energético total, ACT água corporal total, AEC água extracelular, AIC água intracelular, ALT alanina aminotransferase, AST aspartato aminotransferase, FA fosfatase alcalina, GER gasto energético em repouso, GGT gama glutamil transferase, IMC índice de massa corporal, IMG índice de massa gorda, IMM índice de massa magra, INR índice internacional normalizado (International Normalized Ratio), MCC massa celular corporal, MM massa magra, MG massa gorda, PCB prega cutânea bicipital, PCSE prega cutânea subescapular, PCT prega cutânea tricipital. † valor-p referente ao teste Mann-Whitney.

Os dois grupos de terapêutica imunossupressora também se revelaram homogéneos em T1,

relativamente a: frequência de instabilidade hemodinâmica, de infeções fúngicas e

bacterianas, de necessidade de ventilação mecânica invasiva, parâmetros bioquímicos,

incluindo função do enxerto, duração do internamento em cuidados intensivos, e dose de

prednisolona e de micofenolato de mofetil (Quadro XXVIII). Foram exceções os valores

superiores de urémia e creatininémia nos indivíduos com regime imunossupressor baseado na

ciclosporina (Quadro XXIX).

Quadro XXVIII. Associação entre os grupos de terapêutica imunossupressora e algumas variáveis discretas pós-transplante.

Características pós-transplante Ciclosporina Tacrolimus Valor p†

Instabilidade hemodinâmica n (%)

3 (13,63) 4 (11,76) 0,862

Infeções fúngicas n (%)

2 (0,09) 2 (0,06) 0,599

Infeções bacterianas n (%)

2 (0,09) 5 (0,15) 0,273

Ventilação mecânica invasiva n (%)

0 (0,00) 2 (0,06) 0,198

Internamento em cuidados intensivos (dias) Mediana (AIQ)

3,00 (2,00 ; 4,00)

3,00 (2,00 ; 4,00)

0,612

Micofenolato de mofetil (mg) Mediana (AIQ)

0,00 (0,00 ; 500,00)

0,00 (0,00 ; 0,00)

0,141

Prednisolona (mg) Mediana (AIQ)

20,00 (20,00 ; 20,00)

20,00 (20,00 ; 20,00)

0,612

† Valor-p referente ao teste Qui-quadrado (variáveis categóricas) ou Mann-Whitney (variáveis contínuas).

62

Os valores superiores de urémia e creatininémia encontrados nos indivíduos com regime

imunossupressor baseado na ciclosporina também foram observados nos que tinham diabetes

mellitus, nos quais foi preferido o mesmo esquema imunossupressor (Quadro XXX).

Quadro XXIX. Associação entre os grupos de terapêutica imunossupressora e algumas variáveis contínuas pós-transplante em T1.


Média DP Média DP

Suprimento nutricional

Energia (kcal) 1855,5 339,38 1780,4 519,22 0,406 %VET proteínas 18,54 2,90 18,65 2,72 0,966 %VET glúcidos 35,41 5,96 33,68 6,79 0,591 %VET lípidos 46,08 7,34 47,69 7,86 0,290

GER (Kcal) 1419,9 318,75 1465,1 419,39 0,268

Antropometria

Peso corporal (kg) 71,66 11,64 75,51 16,90 0,693

Perímetros corporais

Cintura (cm) 95,79 10,92 97,48 12,67 0,834 Anca (cm) 95,14 10,34 98,85 10,63 0,128 Braço (cm) 26,67 3,39 27,56 4,58 0,416

Pregas cutâneas

PCB (mm) 7,27 5,05 7,88 4,85 0,390 PCT (mm) 10,41 5,53 13,62 7,52 0,135 PCSE (mm) 12,64 4,88 16,12 8,85 0,190



Força de preensão palmar (kg) 58,86 17,58 54,35 16,97 0,275


Hemoglobina (mg/dl) 9,56 1,12 9,64 1,57 0,884 INR 1,08 0,11 1,19 0,41 0,225 Glicémia (mg/dl) 129,19 64,82 93,84 27,93 0,011 Urémia (mg/dl) 48,43 26,94 33,88 19,85 0,015 Creatininémia (mg/dl) 0,82 0,23 0,77 0,21 0,238 Bilirrubinémia total (mg/dl) 3,54 3,48 3,62 3,41 0,782

63

(cont.) Quadro XXIX. Associação entre os grupos de terapêutica imunossupressora e algumas variáveis contínuas pós-transplante em T1.


Média DP Média DP


AST (UI/L) 89,76 74,18 74,32 65,02 0,396 ALT (UI/L) 262,62 218,86 181,41 124,74 0,271 GGT (UI/L) 435,15 268,42 430,58 273,80 0,783 FA (UI/L) 168,43 114,41 213,82 162,06 0,221 Proteínas totais (mg/dl) 5,26 0,65 5,08 0,81 0,536 Albuminémia (mg/dl) 2,50 0,46 2,54 0,54 0,828

%MG percentagem de massa gorda, %VET percentagem de valor energético total, ACT água corporal total, AEC água extracelular, AIC água intracelular, ALT alanina aminotransferase, AST aspartato aminotransferase, FA fosfatase alcalina, GER gasto energético em repouso, GGT gama glutamil transferase, IMC índice de massa corporal, IMG índice de massa gorda, IMM índice de massa magra, INR índice internacional normalizado (International Normalized Ratio), MCC massa celular corporal, MM massa magra, MG massa gorda, PCB prega cutânea bicipital, PCSE prega cutânea subescapular, PCT prega cutânea tricipital. † valor-p referente ao teste Mann-Whitney.

Quadro XXX. Associação entre a presença de diabetes mellitus e a função renal pós-transplante.

Parâmetros bioquímicos Sem diabetes mellitus Com diabetes mellitus Valor p†

Urémia (mg/dl) em T1 Mediana (AIQ)

28,50 (21,00 ; 42,00)

36,00 (28,00 ; 59,00)

0,022

Creatininémia (mg/dl) em T1 Mediana (AIQ)

0,70 (0,60 ; 0,77)

0,80 (0,70 ; 1,00)

0,001

Urémia (mg/dl) em T2 Média (DP)

46,81 (15,63) 61,54 (20,13) 0,009

Creatininémia (mg/dl) em T2 Mediana (AIQ)

0,84 (0,70 ; 1,03)

1,15 (0,94 ; 1,40)

0,003

† Valor-p referente ao teste Mann-Whitney.

Os dois grupos de terapêutica imunossupressora também se revelaram homogéneos em T1 na

composição corporal (BIA) (Quadro XXIX), embora significativamente diferentes em T2

(Quadro XXXI).

Entre T1 e T2 foram encontradas diferenças significativas na composição corporal entre os dois

grupos de terapêutica imunossupressora, sem diferença no peso corporal (Quadro XXXI).

64

Quadro XXXI. Associação entre os grupos de terapêutica imunossupressora e algumas variáveis contínuas pós-transplante em T2.





Hemoglobina (mg/dl) 10,93 1,35 10,88 1,78 0,700 INR 1,03 0,07 1,05 0,07 0,434 Glicémia (mg/dl) 97,55 35,6 92,00 25,42 0,793 Urémia (mg/dl) 69,86 16,94 44,64 13,77 0,000 Creatininémia (mg/dl) 1,18 0,32 0,96 0,28 0,007 Bilirrubinémia total (mg/dl) 1,46 0,84 1,16 0,67 0,078 AST (UI/L) 44,59 92,67 28,75 16,87 0,337 ALT (UI/L) 82,24 171,13 53,41 41,24 0,598 GGT (UI/L) 133,05 85,54 157,79 191,51 0,632 FA (UI/L) 104,20 54,73 149,29 178,02 0,629 Proteínas totais (mg/dl) 6,50 0,73 6,12 0,68 0,235 Albuminémia (mg/dl) 3,83 0,34 3,52 0,49 0,053

%MG percentagem de massa gorda, ACT água corporal total, AEC água extracelular, AIC água intracelular, ALT alanina aminotransferase, AST aspartato aminotransferase, FA fosfatase alcalina, GGT gama glutamil transferase, IMG índice de massa gorda, IMM índice de massa magra, INR índice internacional normalizado (International Normalized Ratio), MCC massa celular corporal, MM massa magra, MG massa gorda. † valor-p referente ao teste Mann-Whitney.

Entre T1 e T2 no grupo ciclosporina, em comparação com tacrolimus, verificaram-se variações

relativas (%Δ) positivas na ACT (p=0,01) (Figura 18), AIC (p<0,001) (Figura 19), MCC (p=0,001)

(Figura 20) e IMM (p=0,001) (Figura 21). Comparando os mesmos grupos, no mesmo período

verificaram-se no grupo ciclosporina %Δ negativas na %MG (p<0,001) (Figura 22) e no IMG

(p<0,001) (Figura 23).

65

Figura 18. Variação relativa da água corporal total nos grupos de terapêutica

imunossupressora entre T1 e T2. Variação relativa expressa em %, média (DP); %Δ variação relativa, ACT água corporal total, TH

transplante hepático; Valor-p do teste Mann-Whitney.

Figura 19. Variação relativa da água intracelular nos grupos de terapêutica imunossupressora

entre T1 e T2. Variação relativa expressa em %, média (DP); %Δ variação relativa, AIC água intracelular, TH


p=0,010

p<0,001

12,0 (10,9)

3,1 (13,5)

17,7 (12,9)

2,6 (13,8)

66

Figura 20. Variação relativa da massa celular corporal nos grupos de terapêutica

imunossupressora entre T1 e T2. Variação relativa expressa em %, média (DP); %Δ variação relativa, MCC massa celular

corporal, TH transplante hepático; Valor-p do teste Mann-Whitney.

Figura 21. Variação relativa do índice de massa magra nos grupos de terapêutica

imunossupressora entre T1 e T2. Variação relativa expressa em %, média (DP); %Δ variação relativa, IMM índice de massa

magra, TH transplante hepático; Valor-p do teste Mann-Whitney.

32,4 (23,3)

7,1 (25,9)

p<0,001

p=0,001

25,7 (19,7)

3,7 (18,4)

67

Figura 22. Variação relativa da massa gorda nos grupos de terapêutica imunossupressora entre

T1 e T2. Variação relativa expressa em %, média (DP); %Δ variação relativa, MG massa gorda, TH


Figura 23. Variação relativa do índice de massa gorda nos grupos de terapêutica

imunossupressora entre T1 e T2. Variação relativa expressa em %, média (DP); %Δ variação relativa, IMG índice de massa gorda,

TH transplante hepático; Valor-p do teste Mann-Whitney.

p<0,001

-25,8 (19,2)

0,2 (28,9)

-26.3 (19.6)

1.6 (28.7)

p<0.001

68

Entre T1 e T2, a AEC foi semelhante nos dois grupos de terapêutica imunossupressora

(p=0,240).

8.4.4.1. Associação da evolução da composição corporal pré- e pós-transplante

com vários fatores

As associações da evolução, ao longo do estudo, do IMM, MCC, %MG e IMG com algumas

variáveis demográficas, clínicas, nutricionais e farmacológicas estão representadas no Quadro

XXXII (associações com o IMM e a MCC) e no Quadro XXXIII (associações com a %MG e o IMG).

Quadro XXXII. Associação entre a evolução do IMM e da MCC e outras variáveis.

IMM MCC

Estimativa-β Valor-p Estimativa-β Valor-p

Terapêutica imunossupressora -0,088 0,911 -0,172 0,918 Corticoide (mg) -0,003 0,805 -0,008 0,766 História toxicodependência 0,710 0,401 1,890 0,292 MELD -0,014 0,850 -0,019 0,902 UCI (dias) -0,216 0,254 -0,523 ‡ 0,192 Internamento (dias) -0,069 ‡ 0,143 -0,152 ‡ 0,127 Etiologia DHC -0,546 0,555 -1,213 0,539 Idade (anos) 0,028 0,539 0,037 0,701 Sexo -1,927 ‡ 0,089 -5,589 † 0,018 NODAT 1,117 0,220 1,695 0,385 ASG -1,112 † 0,013 -2,465 † 0,011 GER (Kcal) -0,001 0,812 0,002 0,795 GER (Kcal/Kg) -0,068 ‡ 0,062 -0,122 ‡ 0,121 Grupo metabólico em T0 -0,634 0,310 -1,112 0,409 Força preensão palmar (Kg) 0,040 † <0,001 0,207 † <0,001 Suprimento energético (100 Kcal) 0,088 † 0,012 0,204 † 0,007 Suprimento proteico (g) 0,021 † 0,001 0,048 † <0,001 Suprimento glucídico (g) 0,005 † 0,039 0,012 † 0,031 Suprimento lipídico (g) 0,011 ‡ 0,089 0,027 ‡ 0,051 Glicémia (mg/dl) 0,003 0,562 0,002 0,820 Creatininémia (mg/dl) 2,061 † 0,011 4,372 † 0,012 Proteínas totais (mg/dl) 0,880 † <0,001 1,910 † <0,001 Albuminémia (mg/dl) 1,197 † <0,001 2,584 † <0,001 Nº total de fármacos -0,252 † <0,001 -0,567 † <0,001

ASG Avaliação Subjetiva Global, DHC doença hepática crónica, GER gasto energético em repouso, IMM índice de massa magra; MCC massa celular corporal, MELD Modelo para doença hepática terminal (Model for End-stage Liver Disease), NODAT Diabetes inaugural após transplante (New Onset Diabetes

After Transplant), TH transplante hepático, UCI unidade de cuidados intensivos; † p<0,05; ‡ p<0,2 (variáveis consideradas para análise multivariável).

69

Quadro XXXIII. Associação entre a evolução do IMG e da %MG e outras variáveis.

IMG %MG

Estimativa-β Valor-p Estimativa-β Valor-p

Terapêutica imunossupressora 2,184 † 0,046 3,821 ‡ 0,119 Corticoide (mg) 0,013 0,278 0,018 0,627 História toxicodependência -2,592 † 0,028 -6,294 † 0,014 MELD -0,120 0,255 0,042 0,858 UCI (dias) -0,064 0,816 0,191 0,754 Internamento (dias) 0,056 0,416 0,274 ‡ 0,063 Etiologia DHC -0,955 0,486 -1,146 0,701 Idade (anos) -0,035 0,592 -0,096 0,503 Sexo 1,955 0,238 5,833 ‡ 0,106 NODAT -0,929 0,458 -3,942 ‡ 0,175 ASG 0,267 0,506 1,013 0,408 GER (Kcal) <0,001 0,832 <0,001 0,675 GER (Kcal/kg) -0,046 ‡ 0,158 -0,043 0,661 Grupo metabólico em T0 -0,443 0,310 0,635 0,639 Força preensão palmar (Kg) -0,041 † 0,024 -0,191 † <0,001 Suprimento energético (100 Kcal) -0,098 † 0,002 -0,332 † <0,001 Suprimento proteico (g) -0,024 † <0,001 -0,077 † <0,001 Suprimento glucídico (g) -0,005 † 0,018 -0,018 † 0,007 Suprimento lipídico (g) -0,011 ‡ 0,050 -0,037 † 0,029 Glicémia (mg/dl) 0,003 0,502 -0,001 0,940 Creatininémia (mg/dl) -3,247 † <0,001 -7,516 † 0,001 Proteínas totais (mg/dl) -0,468 ‡ 0,061 -2,043 † 0,003 Albuminémia (mg/dl) -0,767 † 0,008 -2,869 † 0,001 Nº total de fármacos 0,031 0,573 0,344 † 0,043

%MG percentagem de massa gorda, ASG Avaliação Subjetiva Global, DHC doença hepática crónica, GER gasto energético em repouso, IMG índice de massa gorda, MELD Modelo para doença hepatica terminal (Model for End-stage Liver Disease), NODAT Diabetes inaugural após transplante (New Onset Diabetes

After Transplant), TH transplante hepático, UCI unidade de cuidados intensivos; † p<0,05; ‡ p<0,2 (variáveis consideradas para análise multivariável).

8.4.4.2. Associação da evolução da composição corporal pós-transplante com

vários fatores

A identificação de diferentes perfis de evolução da composição corporal no período pós-TH

associada à terapêutica imunossupressora (confinada ao período após o TH) levou a proceder

a uma análise separada pós-TH.

As associações da %∆, entre T1 e T2, do IMM, MCC, MG e IMG com algumas variáveis

demográficas, clínicas, nutricionais e farmacológicas estão representadas no Quadro XXXIV

(associações com o IMM e a MCC) e no Quadro XXXV (associações com a MG e o IMG).

70

Quadro XXXIV. Associação entre a variação relativa do IMM e da MCC entre T1 e T2 e outras variáveis.

%∆ IMM %∆ MCC

r Valor-p r Valor-p

Idade (anos) -0,097 0,477 -0,080 0,556 Sexo -0,052 0,705 -0,035 0,797 MELD 0,087 0,526 0,050 0,717 Tempo em lista ativa para TH -0,045 0,742 -0,034 0,801 Internamento (dias) -0,090 0,511 -0,079 0,564 UCI (dias) -0,058 0,673 -0,021 0,877 Etiologia DHC 0,076 0,576 0,136 0,319 Terapêutica imunossupressora -0,464 † <0,001 -0,439 † <0,001 β-bloqueantes em T1 -0,043 0,751 -0,089 0,514 Fármacos (nº total) 0,089 0,514 0,053 0,697 Corticoterapia em T1 (mg) 0,033 0,809 0,021 0,875 Micofenolato de mofetil em T1 (mg) 0,073 0,597 0,019 0,893 História de toxicodependência 0,337 † 0,018 0,312 † 0,019 DM pré-TH 0,147 0,281 0,231 ‡ 0,087 Dislipidémia pré-TH 0,188 ‡ 0,166 0,204 ‡ 0,131 NODAT 0,094 0,489 0,135 0,321 Estado de nutrição em T0 (ASG) -0,188 ‡ 0,164 -0,190 ‡ 0,160 Estado de nutrição em T1 (ASG) -0,122 0,411 -0,122 † 0,021 Estado metabólico em T0 -0,006 0,964 -0,122 0,369 Estado metabólico em T1 0,213 ‡ 0,115 0,204 ‡ 0,131 GER em T1 0,262 ‡ 0,051 0,187 ‡ 0,168 Força de preensão palmar em T0 (quintis) 0,333 † 0,012 0,066 0,627 Força de preensão palmar em T1 (quintis) 0,275 † 0,040 0,251 ‡ 0,062 Suprimento energético em T1 0,238 ‡ 0,078 0,250 ‡ 0,063 Suprimento proteico em T1 (%VET) -0,156 0,252 -0,165 0,224 Suprimento glucídico em T1 (%VET) -0,053 0,697 -0,042 0,761 Suprimento lipídico em T1 (%VET) 0,129 0,343 0,119 0,381 Glicémia em T1 (mg/dl) -0,160 0,258 -0,106 0,453 Creatininémia em T1 (mg/dl) -0,006 0,963 -0,018 0,898 PT séricas em T1 (mg/dl) -0,095 0,606 -0,046 0,801 Albuminémia em T1 (mg/dl) -0,161 0,309 -0,182 0,249 AST em T1 (mg/dl) 0,139 0,312 0,267 † 0,049 ALT em T1 (mg/dl) 0,169 0,219 0,276 † 0,041 Bilirrubinémia em T1 (mg/dl) -0,045 0,744 0,024 0,862

%∆ variação relativa, %VET percentagem de valor energético total, ALT alanina aminotransferase, ASG Avaliação Subjetiva Global, AST alanina aminotransferase, DHC doença hepática crónica, DM diabetes mellitus, GER gasto energético em repouso, IMM índice de massa magra; MCC massa celular corporal, MELD Modelo para doença hepática terminal (Model for End-stage Liver Disease), NODAT Diabetes inaugural após transplante (New Onset Diabetes After Transplant), PT proteínas totais, TH transplante hepático, UCI unidade de cuidados intensivos; Valor-p referente ao coeficiente de correlação r (Pearson ou Spearman, consoante natureza da variável): † p<0,05; ‡ p<0,2 (variáveis consideradas para análise multivariável).

71

Quadro XXXV. Associação entre a variação relativa da MG e do IMG entre T1 e T2 e outras variáveis.

%∆ MG %∆ IMG

r Valor-p r Valor-p

Idade (anos) 0,174 0,201 0,202 ‡ 0,135 Sexo 0,075 0,582 0,042 0,760 MELD 0,019 0,889 0,031 0,818 Tempo em lista ativa para TH -0,075 0,583 -0,156 0,250 Internamento (dias) 0,131 0,335 0,092 0,498 UCI (dias) 0,122 0,370 0,145 0,286 Etiologia DHC -0,028 0,840 0,022 0,869 Terapêutica imunossupressora 0,561 † <0,001 0,527 † <0,001 β-bloqueantes em T1 0,148 0,275 0,087 0,525 Fármacos (nº total) -0,114 0,401 -0,129 0,342 Corticoterapia em T1 (mg) -0,008 0,956 -0,018 0,893 Micofenolato de mofetil em T1 (mg) -0,045 0,746 0,036 0,792 História de toxicodependência -0,368 † 0,005 -0,363 † 0,006 DM pré-TH -0,231 ‡ 0,087 -0,142 0,297 Dislipidémia pré-TH -0,054 0,691 -0,004 0,976 NODAT -0,174 0,200 -0,089 0,512 Estado de nutrição em T0 (ASG) 0,291 † 0,030 0,352 † 0,008 Estado de nutrição em T1 (ASG) 0,176 ‡ 0,195 0,193 ‡ 0,155 Estado metabólico em T0 0,093 0,495 0,145 0,286 Estado metabólico em T1 -0,072 0,600 0,077 0,574 GER em T1 -0,121 0,375 -0,068 0,620 Força de preensão palmar em T0 (quintis) -0,292 † 0,029 -0,239 ‡ 0,076 Força de preensão palmar em T1 (quintis) -0,206 ‡ 0,127 -0,173 0,203 Suprimento energético em T1 -0,093 0,497 0,011 0,935 Suprimento proteico em T1 (%VET) 0,159 0,242 0,149 0,274 Suprimento glucídico em T1 (%VET) 0,087 0,526 0,043 0,751 Suprimento lipídico em T1 (%VET) -0,170 0,210 -0,115 0,397 Glicémia em T1 (mg/dl) 0,039 0,783 0,044 0,754 Creatininémia em T1 (mg/dl) 0,117 0,390 0,164 0,226 PT séricas em T1 (mg/dl) -0,101 0,583 -0,118 0,520 Albuminémia em T1 (mg/dl) 0,049 0,756 0,005 0,975 AST em T1 (mg/dl) -0,178 ‡ 0,194 -0,158 0,250 ALT em T1 (mg/dl) -0,151 0,272 -0,130 0,343 Bilirrubinémia em T1 (mg/dl) -0,115 0,397 -0,219 ‡ 0,105

%∆ variação relativa, %VET percentagem de valor energético total, ALT alanina aminotransferase, ASG Avaliação Subjetiva Global, AST alanina aminotransferase, DHC doença hepática crónica, DM diabetes mellitus, GER gasto energético em repouso, IMG índice de massa gorda, MELD Modelo para doença hepática terminal (Model for End-stage Liver Disease), MG massa gorda, NODAT Diabetes inaugural após transplante (New Onset Diabetes After Transplant), PT proteínas totais, TH transplante hepático, UCI unidade de cuidados intensivos; Valor-p referente ao coeficiente de correlação r (Pearson ou Spearman, consoante natureza da variável): † p<0,05; ‡ p<0,2 (variáveis consideradas para análise multivariável).

72

8.5. Análise multivariável


Por intermédio de regressão logística foi possível identificar os fatores que determinam o

estado metabólico pré-TH.

Confirmando os resultados da análise univariável, encontrou-se associação significativa do

normometabolismo pré-TH com a idade e o estado de nutrição classificado pela ASG.

Especificando, a possibilidade de normometabolismo pré-TH diminuiu cerca de 10% por cada

aumento de 1 ano de idade. A possibilidade de normometabolismo pré-TH dos indivíduos com

desnutrição foi aproximadamente o quíntuplo dos que não tinham desnutrição (Quadro

XXXVI).

Também confirmando os resultados da análise univariável, encontrou-se associação

significativa do hipermetabolismo pré-TH com o IMM pré-TH e a etiologia exclusivamente viral.

Especificando, a possibilidade de hipermetabolismo pré-TH aumentou cerca de 26% por cada

aumento de 1 Kg.m-2 de IMM pré-TH, mantendo constantes os valores das restantes

covariáveis (Quadro XXXVI). A possibilidade de hipermetabolismo pré-TH nos indivíduos com

indicação para TH exclusivamente por etiologia viral foi aproximadamente 8 vezes

relativamente a outras etiologias (Quadro XXXVI).

Em relação ao hipometabolismo pré-TH, não foi possível obter modelo múltiplo.

Quadro XXXVI. Associação, por regressão logística, entre o estado metabólico pré-transplante e outras variáveis.

OR IC 95% Valor-p

Normometabolismo pré-TH

Idade (anos) 0,899 (0,829 ; 0,974) 0,010

ASG em T0 † 5,038 (1,363 ; 18,625) 0,015

Hipermetabolismo pré-TH

IMM (Kg.m-2) 1,264 (0,989 ; 1,614) 0,049

Etiologia Viral ‡ 8,297 (1,416 ; 48,606) 0,019 ASG avaliação subjetiva global, IMM índice de massa magra, TH transplante hepático; Categorias de referência: † sem desnutrição (ASG), ‡ etiologia não viral; Coeficientes de determinação dos modelos: Normometabolismo r

2=0,257; Hipermetabolismo r

2=0,231.

73

8.5.2. Evolução do gasto energético em repouso pré- e pós-transplante

Os modelos de efeitos mistos utilizados na análise multivariável permitiram considerar a

estrutura de autocorrelação entre as medidas ao longo da duração de todo o estudo.

Na amostra total, os preditores da evolução do GER ao longo do estudo foram o peso corporal

e o suprimento energético (Quadro XXXVII). Especificando, cada aumento de 1 Kg de peso

corporal associou-se ao aumento médio de 9,6 Kcal de GER; e por cada aumento de 100 Kcal

de suprimento energético o GER aumentou em média 13,6 Kcal (Quadro XXXVII).

Quadro XXXVII. Associação, por modelos de efeitos mistos, entre a evolução do GER ao longo do estudo e outras variáveis.

Estimativa-β IC 95% Valor-p

Gasto energético em repouso (Kcal)

Peso (Kg) 9,6 (4,96 ; 4,31) <0,001

Suprimento energético (100 Kcal) 13,6 (4,06 ; 23,22) 0,005

GER gasto energético em repouso.

No subgrupo hipometabólico pré-TH, os preditores da evolução do GER ao longo do estudo

foram o peso corporal e o contributo energético dos lípidos (Quadro XXXVIII). Especificando,

nos indivíduos hipometabólicos pré-TH, cada aumento de 1 Kg de peso corporal associou-se ao

aumento médio de 7,1 Kcal de GER; e cada aumento de 1% de energia fornecida por lípidos

associou-se ao aumento médio de 18,9 Kcal de GER (Quadro XXXVIII).

Quadro XXXVIII. Associação, por modelos de efeitos mistos, entre a evolução do GER ao longo do estudo e outras variáveis, estratificada pelo estado metabólico pré-transplante.


GER (Kcal) no grupo hipometabólico pré-TH

Peso (Kg) 7,1 (1,23 ; 12,98) 0,018

Lípidos (%VET) 18,9 (6,23 ; 31,67) 0,003

GER (Kcal) no grupo normometabólico pré-TH

Peso (Kg) 14,1 (6,39 ; 21,90) <0,001

ASG † -171,4 (-361,22 ; 18,49) 0,077

%VET percentagem de valor energético total, ASG Avaliação Subjetiva Global, GER gasto energético em repouso, TH transplante hepático; Categorias de referência: † baixo risco de desnutrição (ASG-classe A).

No subgrupo normometabólico pré-TH, os preditores da evolução do GER ao longo do estudo

foram o peso corporal e o estado de nutrição classificado pela ASG (Quadro XXXVIII).

Especificando, no subgrupo normometabólico pré-TH, cada aumento de 1 Kg de peso corporal

74

associou-se ao aumento médio de 14,1 Kcal de GER; e a desnutrição associou-se à diminuição

média de 171,4 Kcal de GER, relativamente à ausência de desnutrição (Quadro XXXVIII).

No subgrupo hipermetabólico pré-TH, não foi possível obter modelo múltiplo para a evolução

do GER, possivelmente devido à baixa prevalência de indivíduos nesta categoria.


8.5.3.1. Evolução da composição corporal pré- e pós-transplante

Os modelos de efeitos mistos utilizados na análise multivariável permitiram considerar a

estrutura de autocorrelação entre as medidas ao longo da duração de todo o estudo.

Ao longo do estudo, foram encontrados preditores da evolução de alguns compartimentos

corporais: do IMM e da MCC foram a força de preensão palmar, a creatininémia e o número

total de fármacos; da %MG foram a história de toxicodependência, a força de preensão

palmar, o suprimento proteico e a creatininémia; e do IMG foram a história de

toxicodependência, o suprimento proteico e a creatininémia (Quadro XXXIX).

Especificando, ao longo do estudo (Quadro XXXIX):

−−−− Cada aumento de 1 Kg de força de preensão palmar associou-se ao aumento médio de

0,06 Kg.m-2 do IMM e de 0,16 Kg de MCC e à diminuição média de 0,11% da %MG.

−−−− Cada aumento de 1,0 mg/dl de creatininémia associou-se ao aumento médio de 2,28

Kg.m-2 do IMM e de 4,17 Kg da MCC e à diminuição média de 5,91% da %MG e de 2,86

Kg.m-2 do IMG.

−−−− Cada fármaco adicional administrado associou-se à diminuição média de 0,21 Kg.m-2 do

IMM e de 0,46 Kg.m-2 da MCC.

−−−− A história de toxicodependência, relativamente à ausência de história de

toxicodependência, associou-se à diminuição média de 5,75% de %MG e de 2,64 Kg.m-2 de

IMG.

−−−− Cada aumento de 1 g de suprimento proteico associou-se à diminuição média de 0,06% da

%MG e de 0,02 Kg.m-2 do IMG.

75

Quadro XXXIX. Associação, por modelos de efeitos mistos, entre a evolução ao longo do estudo do IMM, da MCC, da MG e do IMG e outras variáveis.


IMM (Kg)

Força de preensão palmar (Kg) 0,06 (0,03 ; 0,09) <0,001

Creatininémia (mg/dl) 2,28 (0,81 ; 3,75) <0,001

Nº total de fármacos -0,21 (-0,32 ; -0,09) <0,001

MCC (Kg)

Força de preensão palmar (Kg) 0,16 (0,09 ; 0,23) <0,001

Creatininémia (mg/dl) 4,17 (1,08 ; 7,26) 0,008

Nº total de fármacos -0,46 (-0,70 ; -0,22) <0,001

%MG

História de toxicodependência † -5,75 (-10,73 ; -0,76) 0,024

Força de preensão palmar (Kg) -0,11 (-0,20 ; -0,01) 0,028

Suprimento proteico (g) -0,06 (-0,09 ; -0,02) 0,001

Creatininémia (mg/dl) -5,91 (-9,89 ; -1,93) 0,004

IMG (Kg.m-2)

História de toxicodependência † -2,64 (-4,85 ; -0,43) 0,019

Suprimento proteico (g) -0,02 (-0,03 ; -0,01) <0,001

Creatininémia (mg/dl) -2,86 (-4,18 ; -1,54) <0,001

%MG percentagem de massa gorda, GER gasto energético em repouso, IMG índice de massa gorda, IMM índice de massa magra, MCC massa celular corporal; Categorias de referência: † sem história de toxicodependência.

8.5.3.2. Evolução da composição corporal pós-transplante

A regressão linear identificou diferentes preditores da variação pós-TH dos compartimentos

corporais (Quadro XL).

Os preditores da %∆ do IMM foram o regime imunossupressor, a força de preensão palmar e o

GER em T1 (Quadro XL).

Os preditores da %∆ da MCC foram a terapêutica imunossupressora e a força de preensão

palmar em T1 (Quadro XL).

Os preditores da %∆ da MG e do IMG foram a terapêutica imunossupressora, a de história de

toxicodependência e a ASG em T0 (Quadro XL).

76

Quadro XL. Associação, por regressão linear, entre a variação relativa do IMM, da MCC, da MG e do IMG entre T1 e T2 e outras variáveis.


%∆ IMM

Terapêutica imunossupressora † 23,76 (14,7 ; 32,9) <0,001

> quintil da força de preensão palmar em T1 6,50 (2,5 ; 10,5) 0,002

GER em T1 (100 Kcal) 1,4 (0,2 ; 2,6) 0,019

%∆ MCC

Terapêutica imunossupressora † 26,58 (13,6 ; 39,6) <0,001

> quintil da força de preensão palmar em T1 7,39 (1,8 ; 13,0) 0,011

%∆ MG

Terapêutica imunossupressora † -25,64 (-38,8 ; -12,5) <0,001

História de toxicodependência ‡ -14,63 (-28,8 ; -0,4) 0,044

ASG T0 § 14,13 (2,4 ; 25,9) 0,019

%∆ IMG

Terapêutica imunossupressora † -25,62 (-39,1 ; -12,1) <0,001

História de toxicodependência ‡ -14,61 (-29,1 ; -0,1) 0,049

ASG T0 § 17,90 (5,9 ; 29,9) 0,004

%∆ variação relativa, ASG Avaliação Subjetiva Global, GER gasto energético em repouso, IMG índice de massa gorda, IMM índice de massa magra, MCC massa celular corporal, MG massa gorda, TH transplante hepático; Categorias de referência: † tacrolimus, ‡ sem história de toxicodependência, § † baixo risco de desnutrição (classe A); Coeficiente de determinação dos modelos: %∆ LMI: r

2=0,671; %∆

BCM: r2=0,544; %∆ FM: r

2=0,447; %∆ FMI: r

2=0,616.

Especificando, entre T1 e T2 (Quadro XL):

−−−− O regime imunossupressor baseado na ciclosporina, comparativamente com o tacrolimus,

associou-se ao aumento médio de 23,8% de IMM (p<0,001) e de 26,6% de MCC (p<0,001)

e à diminuição média de 25,6% da MG e do IMG (p<0,001 para ambos).

−−−− Cada aumento de 100 Kcal de GER em T1 associou-se ao aumento médio de 1,4% do IMM

(p=0,019)

−−−− O maior quintil de força de preensão palmar em T1, relativamente ao quintil

imediatamente inferior, associou-se ao aumento médio de 6,5% do IMM (p=0,002) e de

7,4% da MCC (p=0,011).

−−−− A história de toxicodependência, relativamente à ausência de história de

toxicodependência, associou-se à diminuição média de 14,6% de MG e de IMG (p=0,044 e

p=0,049, respetivamente).

77

−−−− A desnutrição pré-TH classificada pela ASG associou-se ao aumento médio de 14,1% de

MG (p=0,019) e de 17,9% de IMG (p=0,004), relativamente aos indivíduos sem

desnutrição.

Não foi encontrada associação significativa entre a variação dos compartimentos corporais e a

dose ou duração de corticoterapia.

78

9. DISCUSSÃO

9.1. Estado da arte e contributo do estudo

A avaliação precoce de doentes com indicação para TH pode contribuir para a melhor

compreensão dos mecanismos associados aos distúrbios metabólicos pós-TH, contribuindo

assim para otimizar estratégias clínicas e nutricionais103.

Raros estudos têm avaliado em combinação e longitudinalmente a composição corporal e o

metabolismo energético antes do TH e a curto-prazo após o TH. Além disso, a maioria desses

estudos considerou como resultado principal o prognóstico clínico ou a morbi-/mortalidade

associada ao estado de nutrição, mas não a evolução do perfil metabólico e de composição

corporal2,18.

Num estudo de grande dimensão, Selberg et al.2 avaliaram o metabolismo energético e a

composição corporal de 150 doentes com indicação para TH; após o TH apenas avaliaram risco

de morbi-/mortalidade por análise da sobrevivência, e concluíram que o hipermetabolismo

pré-operatório está associado a maior número de complicações e maior mortalidade pós-

transplante.

Ribeiro et al.104 avaliaram longitudinalmente 42 indivíduos, por calorimetria indireta e BIA

multifrequências, apenas após o TH; os autores concluíram que o aumento da prevalência de

excesso de peso deve ser interpretado pelo aumento do suprimento energético e baixa

atividade física e não pelo desenvolvimento de hipometabolismo após o TH.

Merli et al.31 avaliaram longitudinalmente pré- e pós-transplante 25 indivíduos e reportaram

melhoria do estado de nutrição nos doentes desnutridos, associada ao aumento do

suprimento nutricional e à melhoria da sensibilidade à insulina. Neste estudo o metabolismo

energético foi avaliado por calorimetria indireta, e a composição corporal por medidas

antropométricas; a força muscular não foi avaliada. De anotar que a composição corporal

baseada na antropometria tem limitações de reprodutibilidade e de precisão na estimativa dos

compartimentos corporais11,12.

Tanto quanto é do nosso conhecimento, apenas dois estudos avaliaram longitudinalmente,

antes e após o TH, o perfil do metabolismo energético, da composição corporal e da função

muscular27,35. Ambos os estudos basearam-se em amostras relativamente pequenas, o estudo

79

evolutivo foi de 12 meses após a cirurgia e o regime imunossupressor incluiu apenas

corticóides e tacrolimus27,35, não permitindo a comparação com o regime baseado na

ciclosporina. Num dos estudos, Plank et al.35 estudaram longitudinalmente 14 indivíduos e

anotaram hipermetabolismo pré-TH; o GER aumentou até ao 10º dia após o transplante,

mantendo-se elevado até ao 6º mês, após o que se observou diminuição progressiva,

atingindo o normometabolisno no final do estudo. A composição corporal, avaliada por DEXA,

potássio corporal total e BIA multifrequências, combinada com a medição da força de

preensão palmar, levou a concluir que houve recuperação incompleta das reservas proteicas35.

Noutro estudo, Ferreira et al.27 reportaram em 17 doentes o aumento do GER até ao 1º mês

pós-TH, altura em que não foram identificados indivíduos hipometabólicos; posteriormente, o

GER diminuiu progressivamente até ao final do estudo. Foi ainda encontrada a associação

positiva entre o hipermetabolismo e a dose cumulativa de prednisona, assim como entre o

hipometabolismo e a MG pré-TH avaliada por BIA uni-frequência e antropometria27.

Recentemente, Sugihara et al.4 avaliaram longitudinalmente 14 indivíduos antes e após TH de

dador vivo e relatarm melhoria significativa do estado de nutrição por reversão do estado

catabólico, ao fim de 4 semanas após o TH. Neste estudo, a composição corporal foi medida

por BIA com emissão de 2 frequências elétricas e a força muscular não foi avaliada.

Sumariando, até á data foi pouco explorada a evolução antes e após o TH, combinando

medições do metabolismo energético, da composição corporal e de outros indicadores do

estado de nutrição, por métodos confiáveis e reprodutíveis.

9.2. Metabolismo energético


Na doença hepática terminal têm sido descritos diferentes estados metabólicos antes do

TH35,105,106. Os resultados deste estudo identificaram 37,5% de indivíduos hipometabólicos e

21,4% hipermetabólicos.

Em vários estudos, o hipermetabolismo pré-TH predominou em relação aos outros estados

metabólicos29,35,105, sendo associado a menor sobrevivência após-TH2,14. Apesar da

fisiopatologia subjacente ao hipermetabolismo pré-TH não estar bem estabelecida, têm sido

implicados o aumento do metabolismo extra-hepático por hiper-regulação de catecolaminas

80

e/ou pelo estado inflamatório sistémico associado à falência hepática e à

terapêutica14,26,29,93,107. No nosso estudo, a maior possibilidade de hipermetabolismo pré-TH

associou-se à etiologia viral da DHC e ao maior valor do IMM pré-TH.

Ao invés, o hipometabolismo pré-TH associou-se à sarcopénia (definida pelo IMM) pré-TH e à

história de toxicodependência (na análise univariável). Noutros estudos, o hipometabolismo

pré-TH tem-se associado à gravidade da doença hepática e pode ser considerado de muito

mau prognóstico se o hipometabolismo ocorrer independentemente da diminuição da

MM26,108. Outros autores interpretaram o hipometabolismo como eficiência metabólica em

reposta ao baixo suprimento nutricional108 e como mecanismo adaptativo ao

hipermetabolismo prévio107,109.

A maior possibilidade de normometabolismo pré-TH associou-se ao estado de desnutrição

(identificado pela ASG) e à menor idade pré-TH. Não encontrámos há literatura semelhante

associação.

9.2.2. Evolução do metabolismo energético

O GER foi medido por calorimetria indireta, considerado método gold standard na avaliação do

GER em doentes hospitalizados91.

Verificou-se que o GER não sofreu modificações significativas a curto-prazo após o TH, como

descrito anteriormente por outros autores4.

Nalguns estudos em doentes com indicação para TH, o metabolismo energético tem sido

avaliado pelo GER normalizado quer para o peso corporal110, quer para a MLG26 ou MCC93,

considerando que estes dois últimos compartimentos são os que mais contribuem para o gasto

energético e habitualmente descritos como indicadores do tecido metabolicamente ativo111,112.

No entanto esta conceção pode ser enviesada. A MLG e a MCC compreendem uma grande

diversidade de tecidos e órgãos, com taxas metabólicas específicas muito díspares. Em adultos

saudáveis, apesar do peso do conjunto de órgãos incluindo cérebro, fígado, coração e rins, ser

inferior a 6% do peso corporal, ou 7% da MLG, o mesmo conjunto representa

aproximadamente 60% do GER111,112. Neste contexto, a regressão múltipla é uma alternativa

aceite para o ajustamento do GER, evitando problemas associados à utilização do GER

normalizado para o peso ou para o peso de compartimentos corporais na análise estatística

81

111,112. A regressão múltipla foi utilizada recentemente para o estudo do metabolismo

energético após TH4, tal como no presente estudo.

Os nossos resultados sugerem que o maior GER em T1 associou-se à variação positiva de

músculo esquelético (indicado pelo IMM) após o TH. Em conformidade, a MM tem sido

descrita como um forte preditor do GER após o TH104. No entanto, o metabolismo do músculo

pode não explicar totalmente este efeito. Embora o músculo esquelético contido na MM

corresponda a cerca de 40% a 50% do peso corporal, é responsável por apenas 18% a 25% do

GER111,112. Assim, o aumento do metabolismo energético pós-cirúrgico pode ser

predominantemente atribuível ao aumento da taxa metabólica específica de alguns órgãos e

tecidos, e não ao aumento da massa do músculo esquelético111.

Foram encontrados diferentes perfis de evolução do GER estratificado pelo estado metabólico

pré-TH. O hipometabolismo pré-TH associou-se ao aumento progressivo do GER após o TH e o

hipermetabolismo pré-TH associou-se à diminuição progressiva do GER após o TH. De

sublinhar que a normalização do GER foi atingida cerca de um mês após o TH nos três grupos

(hipo-, normo- e hipermetabolismo). Além disso, na amostra total a proporção de indivíduos

normometabólicos aumentou significativamente após o transplante. Esta normalização pode

ser explicada por diferentes mecanismos. Corroborando estes resultados, foi descrita a

melhoria do metabolismo energético cerca de 4 semanas após o TH, recuperação não

explicada exclusivamente por melhor adequação do suprimento nutricional, mas envolvendo

também a melhoria do metabolismo endógeno4. Foi também descrito que o TH pode

normalizar a utilização de glucose na DHC, mesmo associado à terapêutica imunossupressora,

por aumento da disponibilidade da glucose para outras vias metabólicas, como a fase não

oxidativa da via das pentoses113. Além disso, o fornecimento de oxigénio ao fígado cirrótico

pode estar limitado pela pouca capacidade metabólica do fígado3. No entanto, em situações

clínicas estáveis, verificou-se que o consumo de oxigénio esplénico e somático normalizou

após o TH3.

A normalização do estado metabólico também foi descrita a longo-prazo após o TH. Ferreira et

al.27 encontraram proporção de hipermetabolismo pós-TH significativamente inferior à pré-TH.

No mesmo sentido, Richardson et al.28 descreveram diminuição progressiva do GER após o TH.

Ribeiro et al.114 apenas avaliaram o metabolismo após o TH e não encontraram qualquer caso

de hipo- ou hipermetabolismo. Perseghin et al.107, num estudo transversal, encontraram maior

proporção de hipermetabolismo nos doentes com DHC com indicação para TH, relativamente

a controlos saudáveis, o que não se verificou seis meses após o TH.

82

A análise multivariável revelou diferentes modelos de efeitos mistos para a evolução do GER

ao longo do estudo. Na amostra total, a evolução do GER associou-se positivamente ao peso

corporal e ao suprimento energético. Estratificando o GER pelo estado metabólico pré-

transplante, a evolução do GER nos indivíduos hipometabólicos associou-se positivamente ao

peso corporal e à %VET dos lípidos; e nos indivíduos normometabólicos, associou-se

positivamente ao peso corporal e à ausência de desnutrição classificada pela ASG.

A associação positiva encontrada nos 3 modelos entre a evolução do GER e o peso corporal, e

não com compartimentos metabolicamente ativos, é difícil de justificar. Em situações estáveis,

o aumento do peso corporal devido ao aumento de MG é habitualmente associado à

diminuição do GER115. No nosso estudo não houve aumento da MG e, inclusive, verificou-se a

sua diminuição, como tem sido descrito a curto-prazo após o TH27,35,116. A associação do GER

com o peso corporal mas não com compartimentos metabolicamente ativos, poderá ser

explicada por fatores influentes no GER não controlados no nosso estudo, como o stress

cirúrgico mediado por uma combinação de hormonas, incluindo catecolaminas, glucagon e

citocinas105,111.

A associação positiva entre a evolução do GER e o suprimento energético, encontrada na

amostra total, pode ser explicada pela termogénese induzida pelos alimentos, a qual é

proporcional ao consumo total de alimentos, representando numa dieta convencional entre 8

e 10% do gasto energético117.

No grupo hipometabólico pré-TH, a evolução do GER associou-se positivamente ao contributo

energético dos lípidos. Concordante com este resultado, foi descrito que os indivíduos com

perfil alimentar hiperlipídico têm GER superior ao de indivíduos com perfil alimentar

hipolipídico, indicado por maior consumo de oxigénio e maior frequência cardíaca118,119. A

atividade da leptina pode estar implicada, por estar habitualmente associada ao aumento da

taxa metabólica e à diminuição do excesso de adiposidade119,120, o que está de acordo com a

diminuição da adiposidade observada no período pós-TH na amostra total. O aumento da

leptina foi descrito em indivíduos hipometabólicos pré-TH120 e tem sido associado

positivamente ao contributo energético dos lípidos118. O mecanismo subjacente ao aumento

do GER em dietas hiperlipídicas pode consistir na termogénese induzida no músculo,

possivelmente pelo eixo leptina-proteína cinase ativada pela adenosina monofosfato (AMPK) e

consequente oxidação preferencial de lipídios como substrato energético119. Apesar de a

interpretação do aumento do GER pelo consumo de dietas hiperlipídicas ser a mais plausível, a

relação de causalidade inversa também é possível, na qual as dietas hiperlipídicas são

preferidas por indivíduos com GER naturalmente elevado118.

83

No grupo normometabólico pré-TH, a desnutrição classificada pela ASG associou-se à

diminuição do GER. Esta associação pode ser explicada pela melhor eficiência metabólica

associada ao baixo suprimento energético, frequentemente descrito na desnutrição111. De

facto, o hipermetabolismo pode contribuir para a desnutrição na DHC, mas está descrito que o

GER diminui após um estado hipermetabólico como resposta adaptativa à desnutrição

entretanto estabelecida109.

9.2.3. Efeito da terapêutica imunossupressora

A imunossupressão prolongada e a desnervação são os principais fatores que justificam as

diferenças do metabolismo energético entre o enxerto com função estável e o fígado normal5.

Contudo, no período do estudo a terapêutica imunossupressora após o TH não influenciou a

evolução GER.

Os efeitos específicos após TH dos agentes imunossupressores no metabolismo energético não

são consensuais. Por exemplo, o regime imunossupressor baseado no tacrolimus foi associado

quer à diminuição do GER a curto-prazo após TH27, quer ao seu aumento a longo prazo9. Outro

dado não consensual reporta-se ao efeito da prednisona, a qual foi associada quer à

diminuição do GER a curto-prazo após TH27, quer à ausência de influência no GER107.

9.3. Composição corporal

9.3.1. Indicadores de músculo e de adiposidade

Neste estudo, o IMG e a %MG foram utilizados como indicadores de adiposidade e o IMM e a

MCC como indicadores de sarcopénia e de tecido metabolicamente ativo, respetivamente.

O IMG foi descrito como melhor preditor de síndrome metabólico do que o IMC ou a %MG121.

Na %MG, frequentemente utilizada como indicador de adiposidade, a MG é incluída tanto no

numerador como no denominador, limitando a sua interpretação como medida de

adiposidade122. Contrariamente, no IMG, a MG é ajustada pela altura, uma medida corporal

não diretamente relacionada com a MG123.

84

O IMM tem sido proposto para o diagnóstico de sarcopénia98 e a MLG tem sido utilizada como

indicador da MM, onde o músculo está incluído124. Por intermédio do IMM, é possível

identificar indivíduos com IMC elevado e défice de MM, alargando a sua utilização na avaliação

da obesidade sarcopénica125.

Estima-se que o peso de músculo esquelético contribua com cerca de 51% no peso da

MLG111,112. Funcionalmente, a MLG é o compartimento corporal responsável pelo maior gasto

energético, pelo que é habitualmente utilizada como indicador do tecido metabolicamente

ativo111. Comparativamente, a MCC é considerada um indicador mais específico do tecido

metabolicamente ativo, uma vez que apenas inclui o tecido celular isento de gordura, como o

músculo esquelético, sangue e órgãos, onde ocorre maioritariamente a oxidação dos

macronutrientes71.


O peso corporal diminuiu após o TH e não se modificou até cerca de 1 mês após o transplante,

apesar de terem sido encontradas variações em compartimentos corporais específicos.

A adiposidade diminuiu significativamente após o TH, um achado já descrito por outros

autores que avaliaram a composição corporal por DEXA27,35,116. No nosso estudo, a desnutrição

antes do TH associou-se à variação positiva da adiposidade após o TH, provavelmente

relacionada com a melhoria da função hepática. A história de toxicodependência associou-se

inversamente com a evolução da adiposidade. À luz do conhecimento atual essa associação

não foi descrita, sendo difícil de explicar, nomeadamente por não terem sido encontradas

diferenças entre a prevalência de desnutrição por ASG e a história da toxicodependência.

A evolução dos indicadores de adiposidade associou-se inversamente ao suprimento proteico.

Este achado pode ser explicado pelos efeitos da dieta hiperproteica na saciedade e/ou no

metabolismo energético, com consequente redução de MG126. A regulação da saciedade pode

ser justificada por mecanismo relacionado com o aumento da leptina e sua atividade no

sistema nervoso central126.

Apesar de a DEXA ser um método razoavelmente preciso para medir a MG, pode não ser tão

exato na discriminação das frações da ACT, o que limita a obtenção de estimativas precisas da

MM e da MCC. O método BIA multifrequências tem a vantagem de fornecer medições precisas

e exatas da MM e MCC incluídas na MLG, pela discriminação das frações da ACT94. Este

85

método, validado em adultos94, tem boa precisão na medição da AEC que pode estar

aumentada na DHC antes do TH devido a hidratação excessiva da MLG, nomeadamente pela

presença de edema e/ou ascite127, como foi observado nos nosso estudo. Contrariamente,

outros métodos de avaliação da composição corporal incluem a AEC na MM, nos quais é pré-

definida a proporção constante de 73,2% de água na MLG66.

A AIC aumentou a curto-prazo após o TH, no nosso estudo. Mais especificamente, os

indicadores de músculo esquelético incluídos na AIC (IMM e MCC) aumentaram,

paralelamente à diminuição indicadores de adiposidade (IMG e %MG). Resultados

semelhantes foram descritos em crianças após TH128, porventura explicados pela normalização

da função do enxerto com influência nas frações da ACT35. Em adultos com CHC foi descrito o

aumento da área muscular (por tomografia computadorizada) após TH46, possivelmente

resultante da remoção do tumor46. A prevalência de CHC de 41,1% na nossa amostra pode ter

contribuído para resultados concordantes46. As variações no músculo esquelético após o TH

não são consensuais, provavelmente devido à utilização de diferentes métodos de avaliação da

composição corporal; alguns autores não encontraram alterações na MM ou na MLG129,

enquanto outros descreveram sarcopénia46 atribuível ao estado hipercatabólico pós-

cirúrgico130 e à incompleta recuperação das reservas proteicas corporais35.

O número total de fármacos administrados associou-se inversamente com a evolução dos

indicadores do músculo esquelético. Tal relação foi descrita em doentes com indicação para

TH131 e pode ser justificada por efeitos farmacológicos adversos, nomeadamente, modificação

da palatabilidade da dieta, diminuição da secreção salivar, interações entre fármacos e

fármaco-nutriente, com afeção do estado de nutrição132. De facto, foi descrito que doentes

polimedicados apresentaram risco acrescido de desnutrição por depleção muscular132.

A força de preensão associou-se positivamente com a evolução dos indicadores do músculo

esquelético e negativamente com a evolução da adiposidade, associação amplamente descrita

na literatura12,133.

A creatininémia associou-se positivamente com a evolução dos indicadores do músculo

esquelético e negativamente com a evolução da adiposidade. Apesar de poder ser influenciada

por fatores como a idade, o suprimento proteico e a função renal, a creatininémia é

frequentemente utilizada como indicador das proteínas musculares84. Para além disso, a

creatina, substrato para a produção de creatinina no músculo esquelético, é sintetizada no

fígado12,134, apesar da doença hepática não ter aparente influência na sua produção134. A

86

associação positiva entre a creatininémia e o músculo esquelético foi descrita em doentes

hepáticos134 e parece ser potenciada pela atividade física135.

9.3.3. Efeito da terapêutica imunossupressora

A curto-prazo após o TH, o regime imunossupressor baseado na ciclosporina associou-se

independentemente à diminuição da adiposidade (IMG) e ao aumento do músculo esquelético

(IMM e MCC), comparativamente ao regime baseado no tacrolimus. Muito embora o regime

baseado na ciclosporina seja frequentemente associado ao aumento ponderal após o

TH37,44,136, o seu efeito específico nos compartimentos adiposo e muscular ainda não foi

descrito em seres humanos. Os efeitos do tacrolimus no músculo esquelético estão descritos

de forma mais completa, uma vez que a maioria dos estudos em TH tem utilizado

exclusivamente27,35 ou quase exclusivamente46 o tacrolimus como agente imunossupressor.

Este regime tem sido associado à redução acentuada da massa muscular27,35,137, justificada pela

ação específica do tacrolimus no impedimento da recuperação do músculo esquelético,

especialmente pelo aumento que provoca no GER42,43. Em concordância, nos nossos doentes

submetidos a regime baseado no tacrolimus não foi encontrada recuperação da massa

muscular, mesmo não tendo sido encontrada variação significativa do GER.

Tanto a ciclosporina como o tacrolimus podem contribuir para o comprometimento do

crescimento e regeneração do músculo esquelético através do efeito comum na inibição da

calcineurina, a qual influencia a diferenciação, hipertrofia e determinação do tipo de fibra

muscular138,139. Apesar deste efeito comum, foram relatados recentemente diferentes

mecanismos de ação do tacrolimus e da ciclosporina no aparecimento de diabetes após

transplante de órgãos sólidos140,141. Os mecanismos responsáveis pela resistência à insulina

podem diferir conforme o fármaco utilizado após transplante renal. Está descrito que o regime

baseado no tacrolimus induz maior resistência periférica à insulina e hiperinsulinémia do que o

regime baseado na ciclosporina136,142. A resistência à insulina tem efeitos bem descritos no

metabolismo do músculo esquelético e do tecido adiposo143,144. Não está totalmente

estabelecido se os mecanismos específicos de indução de resistência à insulina referidos em

cada terapêutica imunossupressora explicam as diferenças por nós encontradas na variação da

adiposidade e do músculo esquelético.

No nosso estudo não foram encontradas variações significativas nos compartimentos corporais

associadas à utilização de corticoterapia. Estando descrito que a dose de corticoterapia é fator

87

de risco de diminuição da MM43,145 por aumento proteólise e défice da síntese proteica

mediada pela miostatina146-149 e fator de risco para a deposição de gordura por aumento do

apetite e diminuição da oxidação lipídica150,151, a discrepância com os nossos resultados pode

dever-se ao curto período de seguimento após o TH.

9.4. Outros determinantes do estado de nutrição

9.4.1. Suporte nutricional

Observámos recuperação do suprimento energético após o TH em relação ao período pré-TH,

principalmente relacionada com o aumento da ingestão lipídica e diminuição da ingestão

glucídica. Resultados semelhantes foram relatados por outros autores27.

9.4.2. Estado de nutrição

O estado de nutrição anterior ao TH foi avaliado por diferentes métodos. Assim, é natural que

a prevalência de desnutrição tivesse variado em função do método utilizado: pelo IMM foram

identificados 43 (76,8%) indivíduos, pela força de preensão palmar 35 (62,5%), pela ASG 21

(37,5%), e pelo IMC apenas 1 (1,8%). Estes resultados estão de acordo com os apresentados

em análises comparativas de métodos de identificação da desnutrição em indivíduos com DHC

com indicação para TH11,152. Um desses estudos, avaliou 159 indivíduos em lista de espera para

TH e 80,8% foram considerados desnutridos indicados pela força de preensão palmar, 74,4%

pela ASG, e 6,3% pelo IMC11.

A etiologia da desnutrição na DHC com indicação para TH é multifatorial e a desnutrição é

muitas vezes mascarada pelas manifestações clínicas da própria doença hepática11. A

adequada avaliação do estado de nutrição destes indivíduos é pois um desafio, dado que

nenhum dos métodos conhecidos pode ser considerado gold standard11.

A classificação do estado de nutrição pela ASG associou-se à gravidade da doença hepática

avaliada pela classificação MELD. Corroborando os nossos resultados, está referido que a

desnutrição anterior ao TH associa-se à maior gravidade da DHC11,18,153.

88

Classificado pela ASG, verificámos que o estado de nutrição melhorou após o TH, com

aumento da prevalência de indivíduos bem nutridos e correspondente diminuição de

desnutridos. Outros autores relataram igualmente a melhoria do estado de nutrição avaliado

pela ASG, encontrando 81.8% de indivíduos bem nutridos aos 5 anos pós-TH154.


A força de preensão palmar média diminuiu entre T0 e T1, seguida de posterior recuperação. A

diminuição inicial pós-operatória tem sido mais associada a fatores psicológicos, metabólicos e

fadiga35,155, do que à diminuição do músculo esquelético ou à depleção proteica18,35.

A força de preensão palmar associou-se inversamente com o estado de nutrição (avaliado pela

ASG) antes do TH e em T2. A força muscular tem sido utilizada como método sensível para

identificação de desnutrição na DHC11. Por ser um método sensível, a força muscular por

dinamometria de preensão palmar tem sido recomendada na avaliação da desnutrição em

estadios precoces da doença hepática97. Esta associação não foi significativa em T1, o que está

em linha com a ideia de que a diminuição da força muscular não deve ser explicada apenas por

fatores nutricionais35,155.

9.5. Pontos fortes e limitações

A avaliação longitudinal e combinada da composição corporal e do metabolismo energético

antes e a curto-prazo após o TH é um ponto forte do presente estudo. A análise multivariável

abrangente, incluindo a avaliação simultânea e sequencial de outras medidas com possível

influência no estado nutricional, como o suprimento nutricional, estado de nutrição e força

muscular, é outro ponto forte.

A análise estatística demonstrou homogeneidade pré-transplante dos grupos de terapêutica

imunossupressora, excetuando três variáveis: perímetro da anca, glicémia e bilirrubinémia.

Apesar de o perímetro da anca ser ocasionalmente utilizado como indicador da MG, esta

medida é pouco específica, pois inclui a MG e a MLG, pelo que as diferenças nesta variável não

foram valorizadas. A glicémia e bilirrubinemia não se associaram significativamente com as

89

medidas da composição corporal. Para além disso, o potencial efeito de alguns confundidores

foi controlado na análise multivariável.

Algumas limitações metodológicas devem ser assinaladas.

O mesmo observador (ABC) mediu os indivíduos sem ocultação, usando vários métodos de

avaliação. No entanto, os métodos mais subjetivos e potencialmente influenciados pelo

observador, como o recordatório das últimas 24 horas156 e a ASG157, foram aplicados antes dos

métodos que dependem essencialmente das medições automáticas dos instrumentos de

avaliação, como a BIA94 e a calorimetria indireta92.

O recordatório das últimas 24 horas tem sido particularmente criticado na avaliação da

ingestão dietética real87. Contudo, este tem sido o método preferencialmente utilizado em

pacientes submetidos TH104 e afigura-se adequado no caso particular do nosso estudo,

permitindo identificar variações da ingestão, relacionadas com eventos clínicos de

interesse num período relativamente curto51.

Embora o questionário da ASG seja considerado uma boa opção na avaliação do estado de

nutrição em várias situações clínicas, pode ser influenciado pela subjetividade do entrevistador

não treinado157. Neste estudo, a ASG foi aplicada por uma dietista experiente, como é

recomendado para minimizar a subjetividade157,158.

A dimensão de conveniência da amostra subordinou-se ao tempo disponível para o trabalho

de campo conducente à presente prova académica. Uma dimensão maior poderia

proporcionar mais potência ao estudo e responder a mais questões.

90

10. CONCLUSÕES

A maioria das questões que motivaram a investigação foi respondida:

Relativamente ao estado de nutrição:

− A prevalência de desnutrição pré-TH (ASG) foi de 37,5%, melhorando significativamente

após o TH, para 16,1%.

Relativamente ao metabolismo energético:

− Antes do TH, 41,1% dos indivíduos eram normometabólicos, 37,5% hipometabólicos e

21,4% hipermetabólicos.

− Após o TH, na amostra total houve normalização progressiva do estado metabólico. A

evolução do GER associou-se ao peso corporal e ao suprimento energético.

− O grupo normometabólico pré-TH associou-se à menor idade e à desnutrição. Embora

neste grupo não houvesse modificações do GER, a sua evolução associou-se ao peso

corporal e à desnutrição.

− O grupo hipometabólico pré-TH associou-se à história de toxicodependência e à sarcopénia

pré-TH. Neste grupo, houve aumento progressivo do GER associado ao peso corporal e à

percentagem do valor energético fornecido por lípidos. De notar que após o TH houve

aumento do suprimento lipídico e da percentagem do seu valor energético, embora o

suprimento energético total e de outros macronutrientes não tivesse variado.

− O grupo hipermetabólico pré-TH associou-se a maior IMM e à etiologia viral exclusiva da

doença hepática. Neste grupo houve diminuição progressiva do GER.

Relativamente à composição corporal:

− Após o TH houve redução transitória dos compartimentos corporais, com subsequente

recuperação para valores próximos aos pré-operatórios, excetuando a AEC, a MG e o IMG

que não recuperaram. De modo semelhante, o peso corporal e os perímetros da cintura,

anca e braquial diminuíram e não recuperaram.

91

− A evolução dos indicadores do músculo esquelético associou-se positivamente à força de

preensão palmar e à creatininémia e inversamente ao número total de fármacos

administrados. De notar que a função muscular recuperou após o TH.

− A evolução dos indicadores de adiposidade associou-se inversamente à força de preensão

palmar, história de toxicodependência, creatininémia e suprimento proteico.

− O regime baseado na ciclosporina associou-se à diminuição da adiposidade e ao aumento

do músculo esquelético, comparativamente com o regime baseado no tacrolimus. Os

esteróides não influenciaram a composição corporal.

92

11. PERSPETIVAS FUTURAS

A investigação aplicada procura encontrar respostas para questões que resolvam problemas

da prática clínica. O projeto de investigação que originou a corrente dissertação providenciou

várias respostas e deixou em aberto questões, desafios para reflexão e fonte de inspiração

para futura investigação no contexto estudado, designadamente:

− Estudos de intervenção que permitam estabelecer relações de causalidade,

nomeadamente pela modificação da intervenção dietética e a terapêutica

imunossupressora;

− Avaliação combinada do metabolismo energético e da composição corporal a longo-prazo

após o TH, de forma a identificar preditores precoces do futuro estado de nutrição;

− Avaliação do metabolismo energético com equipamento de calorimetria indirecta que

meça o quociente respiratório e providencie informação suplementar sobre a oxidação

preferencial de macronutrientes;

− Avaliação da consistência dos presentes resultados pela utilização de outros métodos

confiáveis de medição da composição corporal, como a ressonância magnética, a DEXA, e

a pletismografia por deslocação de ar;

− Utilização da estratégia metodológica adotada neste projecto, para estudo do estado

nutricional após transplante de outros órgãos.

A nível institucional, esta investigação acabou por proporcionar melhor articulação e

colaboração na prática clínica diária entre o Centro Hepato-Bilio-Pancreático e de

Transplantação e a Unidade de Nutrição e Dietética. Esta experiência poderá inspirar outros

centros em que tal não ocorra.

93

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XXIII

13. APÊNDICE

13.1. Folha de registos

ID. __________

Médico assistente:

________________________

DADOS PRÉ-TRANSPLANTE

Consentimento: □ S □ N Sexo: □ M □ F (pré- / peri- / pós-menopausica) Idade: _____ anos

Profissão: _____________________ Escolaridade: _______ Data nascimento: ___ / ___ / ____

Patologia que motiva TH: _______________________________________________________

MELD: ________ Child-Pugh: _______ EPS: __________ TA: ____ / ____ mmHg

Patologia associada: ___________________________________________________________

____________________________________________________________________________

Próteses metálicas / Implantes dentários / Pacemaker / DIU (selecionar)

DADOS INTERNAMENTO

Data internam: ___ / ___ / ___ Data TH: ___ / ___ / ___ Data alta: ___ / ___ / ___

Sequencial? □ S □ N Duração: ______ horas Urgência? □ S □ N

Dias UCI: ______ d NP pós-TH? □ S □ N Instab HD pós-TH? □ S □ N

VMI pós-TH? □ S □ N Infeção pós-TH? □ S □ N □ Bact □ Fung

NODAT? □ S □ N Diagn alta: _________________________________________

Farmacoterapia atual:

Fármaco Dose Frequência Obs.

□ T0: 1ª AVALIAÇÃO (Pré-TX nº _____): ____ / ____ / ____

□ T1: 2ª AVALIAÇÃO : ____ / ____ / ____

□ T2: 3ª AVALIAÇÃO : ____ / ____ / ____

XXIV

Parâmetros bioquímicos: ID. __________

Data: ____ / ____ / ____ Agrafar □

Hb: _____ mg/dl Hemat: _____ % INR: _____ Glic: _____ mg/dl Ur: _____ mg/dl

Cr: _____ mg/dl BilirrT: _____ mg/dl AST: _____ UI/L ALT: _____ UI/L GGT: _____ UI/L

FA: _____ mg/dl ColT: _____ mg/dl PT: _____ mg/dl Alb: _____ mg/dl

Antropometria: Composição corporal:

Altura: ______ m

Peso: ______ kg IMC: ______ kg.m-2 ACT: ______ L IMG: ______ Kg.m-2

PC: ______ cm PCB: ______ mm AEC: ______ L MM: ____% (____Kg)

PA: ______ cm PCT: ______ mm AIC: ______ L MG: ____% (____Kg)

PB: ______ cm PCSE: ______ mm IMM: ______ Kg.m-2 MCC: ______ Kg

Avaliação Subjetiva Global:

A: ______ B: ______ C: ______

Força de preensão: Mão esquerda ______ | ______ | ______ Kg � ______ Kg

Mão direita ______ | ______ | ______ Kg � ______ Kg

Peak force: ______ Kg

Recordatório últimas 24 horas □ OU registos enfermagem □

Hora Alimento Código quantidade

Hora Alimento Código quantidade

Apoio nutricional? □ S □ N Obs. _______________________________________________

Calorimetria indireta: Agrafar □

GER = ________ Kcal

GER estimado = ________ Kcal

XXV

14. ANEXOS

Anexo I – Informação para obtenção de consentimento esclarecido para participação no

estudo

Anexo II – Consentimento esclarecido para participação no estudo

Anexo III – Avaliação Subjetiva Global

XXVI

14.1. Anexo I – Informação para obtenção de consentimento esclarecido

Título do estudo: Evolução, a curto prazo, do perfil do estado de nutrição no transplante

hepático, em adultos.

Unidades: Unidade de Cuidados Intensivos, Unidade de Transplantação e Consulta de

Endocrinologia do Hospital Curry Cabral, Centro Hospitalar de Lisboa Central, EPE.

Descrição do estudo:

A sua doença tem indicação para transplante hepático. O impacto do transplante no estado de

nutrição ainda não está completamente esclarecido e o melhor conhecimento sobre este

aspeto pode trazer grandes vantagens na orientação da dieta após o transplante.

Está a decorrer um estudo no Hospital Curry Cabral que tem por objetivo avaliar a evolução do

gasto de energia e da composição corporal (quantidade de massa gorda e de massa magra

corporal) após o transplante hepático. Para o efeito, serão usadas técnicas não invasivas, isto

é, não causam desconforto, não requerem o uso de radiações nem administração propositada

de medicamentos e não envolvem riscos para a pessoa que está a ser avaliada. O gasto

energético é medido por calorimetria indireta, sendo para o efeito aplicada uma máscara à

face para medir o oxigénio e o anidrido carbónico que é inspirado e expirado. A composição

corporal é medida por bioimpedância elétrica que usa uma corrente elétrica mínima e

inofensiva e também por medições corporais, como a medição das pregas cutâneas com

compasso próprio. A força muscular é medida com dinamómetro, que funciona como uma

mola que é apertada pela mão.

A avaliação será feita em três ocasiões: 1) nas consultas antes do transplante; 2) logo após o

transplante, quando se encontrar estável; e 3) cerca de um mês após o transplante (durante

uma consulta, caso já não esteja internado).

A sua participação neste estudo é voluntária, pelo que tem a liberdade de a recusar. Caso

aceite participar, pode desistir em qualquer momento. A recusa ou a desistência não

implicarão interrupção ou interferência do seu seguimento clínico com qualidade, que está

sempre assegurado.

Toda a informação pessoal obtida no estudo é confidencial, sendo esses dados codificados

para garantir o seu anonimato. A sua participação no estudo não implica qualquer

remuneração nem despesas adicionais da sua parte.

Este estudo está a ser realizado no âmbito do projeto Doutoramento da dietista Ana Brito

Costa, responsável pelo estudo e que poderá ser contatada sempre que necessário, para

esclarecer qualquer dúvida em qualquer fase do estudo:

Dietista Ana Brito Costa, telefone 919195670 ou e-mail: [email protected].

XXVII

14.2. Anexo II – Consentimento esclarecido para participação no estudo

A relação investigador-participante é baseada na confiança mútua e o Centro Hospitalar de

Lisboa Central, EPE dispõe de procedimentos que permitem salvaguardar os direitos de ambos.

O investigador obriga-se a informar o participante ou o seu representante legal sobre a

natureza da sua participação no estudo, potenciais vantagens e inconvenientes, podendo o

mesmo aceitar ou não participar no estudo.

Unidades: Unidade de Cuidados Intensivos, Unidade de Transplantação e Consulta de

Endocrinologia do Hospital Curry Cabral, Centro Hospitalar de Lisboa Central, EPE.

Título do estudo: Evolução, a curto prazo, do perfil do estado de nutrição no transplante

hepático, em adultos.

Procedimentos principais: Calorimetria indireta, bioimpedância elétrica, antropometria e

dinamometria. Confirmo que expliquei ao participante, ou ao seu representante legal, de forma adequada e inteligível, os

procedimentos, assim como os potenciais riscos e inconvenientes, e que entreguei a folheto de informação

complementar.

Assinatura do investigador: _______________________________

Nº mec. |__|__|__|__|__| Cédula profissional: |__|__|__|__|__|

Data: |__|__| .|__|__| . |__|__|__|__|

A preencher pelo participante ou pelo seu representante legal

Declaro que me foram explicados de forma adequada e inteligível o objetivo e natureza da investigação e o(s)

procedimento(s) a(os) que serei sujeito. Foram-me explicados os potenciais riscos e inconvenientes do(s)

procedimento(s) proposto(s), que foram por mim compreendidos e aceites, concordando em participar no estudo.

Participante: …………………………………………………………………………………………..................................

Representante legal*: ………………………………….…………………… Qualidade: ………………………….…….

Assinatura: ……………………………………….……………………… Documento: ……………………………..……….

Data: |__|__| .|__|__| . |__|__|__|__|

* O representante legal deverá fazer prova dos seus poderes para representar o participante

XXVIII

14.3. Anexo III – Avaliação Subjetiva Global (Detsky et al. 1987)55

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