1 – Explique o princípio usado para planejar fármacos antineoplásicos seletivos?

Os antineoplásicos são em sua maioria fármacos anticrescimento, planejados na

suposição de que as células cancerosas multiplicam-se (sofrem mitose) sempre mais

rapidamente do que todas as células normais.

Entretanto, eles atingem também células normais, tais como células do sistema

hematopoiético, mucosa interna, mucosa oral, folículos capilares e pele. Devendo-se a

isso a toxicidade.

2 – Cite e explique os problemas da quimioterapia antineoplásica:

Objetivo = erradicar todas as células malignas sem afetar as células normais

Problemas:

A - As diferenças bioquímicas e morfológicas entre as células normais e cancerosas

são mínimas. Toxicidade

B – As células neoplásicas não são verdadeiramente estranhas ao hospedeiro.

Geralmente, não suscitam respostas imunológicas. Exceção em certos casos.

C – As células cancerosas desenvolvem resistência muito rapidamente aos

antineoplásicos. Uso da terapia combinada.

D – Alguns tumores são pobremente irrigados pelo sangue, dificultando o aceso dos

fármacos. Uso de técnicas de infusão e perfusão regionais.

E – Dificuldade em avaliar a utilidade terapêutica de fármacos potenciais. Resultados de

animais não podem ser extrapolados pata os seres humanos.

F – Os antineoplásicos produzem efeitos colaterais muito graves.

G – Sob certas condições, os agentes antineoplásicos conhecidos, se não todos, são

também carcinogênicos

3 - Classifique os fármacos antineoplásicos segundo sua estrutura química, citando

um exemplo de cada classe

Agentes alquilantes – mostardas nitrogenadas - Ex: ciclofosfamida nitrosuréias – Ex: carmustina sulfonatos de alquila – Ex: bussulfano triazenos – Ex: dacarbazina

Antimetabólitos – análogos do ácido fólico – Ex: metotrexato análogos de pirimidinas – Ex: fluoruracil análogos de purinas - Ex: mercaptopurina

Compostos de platina – Ex: cisplatina

Antibióticos - Ex: bleomicina; dactinomicina; daunorrubicina; doxurrubicina; mitomicina Produtos vegetais – alcalóides da vinca – Ex: vincristina, vinblastina podofilotoxinas – Ex: etopósido , tenipósido taxanos – Ex: paclitaxel, doxetacel

Hormônios e análogos – Adrenocorticóides- Ex: dexametasona, prednisonaEstrogênios – Ex: dietilestilbestrol, fosfestrolProgestagênios- Ex: acetato de medroxiprogesterona, megestrolAntiandrogênios- Ex: flutamida, nilutamida, bicalutamidaAntiestrogênios e inibidores da aromatase – Ex: anastrazol, letrozolAnálogos de gonadorrelina – Ex: acetato de leuprolilda, acetato de gosserrelinaAnálogos da somastatina – Ex: lanreotida, octreotida

Diversos – tretinoína e aliltretinoina (Inibe proliferação celular de células hematopoiéticas, incluindo as leucemias mielóides humanas)

4 – Considerando o agente alquilante abaixo, explique a importância de sua

estrutura para a ação antineoplásica. Esquematize a ativação e o mecanismo de

ação.

P

O

NH

N

Cl

Cl

Ciclofosfamida (alquilante antineoplásico)

Os alquilantes são doadores de radicais alquila.

São fármacos que após ativação formam ligação covalente cruzada com a dupla hélice

do DNA, RNA e inibem a síntese protéica.

Esquema da ativação:

O mecanismo geral de ativação destes fármacos envolve ciclização intracelular para

formar um carbocátion que pode transferir um grupo alquila para um constituinte

celular.

Em adição a alquilação, um mecanismo secundário pode ocorrer com as nitrosouréias, o

qual envolve carbamoilação de resíduos de lisina de proteínas através da formação de

isocianatos.

O carbocátion reage com uma base, tal como o N7 da guanina no DNA, produzindo

uma purina alquilada. Alquilação de um segundo resíduo de guanina, resulta em ligação

cruzada entre alças do DNA.

Agentes alquilantes

Metabolismo da ciclofosfamida

5 – Com relação ao metotrexato, justifique a atividade antimetabólica, com base

em sua estrutura. Explique a seletividade de ação e a afinidade enzimática.

N

N

N

N

X

NH2

N

O

NH

OOH

O

OH

R

X = OH R = H

X = NH2R = CH3

ácido fólico

metotrexato

ANTINEOPLÁSICO - ANTIMETABÓLITO (ANTAGONISTA METABÓLICO)

O metotrexato é um antimetabólito do ácido fólico, tendo a estrutura muito parecida, é

um análogo estrutural, que interrompe a sequência de reações, na via de síntese do ácido

fólico, inibindo a diidrofolato redutase e a timidilato sintase.

A seletividade se deve ao fato de que a célula cancerosa, por estar em divisão mais

acelerada, tem avidez pelo ácido fólico.

O metotrexato tem também afinidade 3.000 a 100.000 vezes maior pela enzima.

6 -– Os derivados de platina exercem sua ação após ativação de sua estrutura.

Explique onde e como eles se ligam ao receptor.

PtCl

Cl

H3N

H3N

PtO

H3N

H3N

O

O

O

cisplatina carboplatina

Complexos de platina

Após ativação ligam-se ao DNA, particularmente ao N7 da guanina, formando ligações

cruzadas intra e inter no DNA. Como resultado ocorre inibição da replicação e

transcrição do DNA e quebras na hélice

O sítio principal de interação é o N7 da guanina, mas interação covalente também pode

ocorrer com adenina e citosina.

Os complexos de platina parecem apresentar interação sinérgica com outros

antineoplásicos.

7 – Os fármacos abaixo são de primeira linha no tratamento de câncer da

próstata , como adjuvante ou na terapia de metástase. Com base em sua estrutura,

explique o mecanismo de ação a nível molecular.

NH

CF3

O

CH3

CH3

NO2

NH

CF3

O

CH3

NO2

OH

SO2

F

NH

N

CF3

NO2

OO

CH3

CH3

flutamida bicalutamida nilutamida

Antiandrogênios

Inibidores competitivos dos estrógenos, ligando-se ao seu receptor e induzindo também

mudanças na forma tridimensional do receptor e inibindo sua ligação ao elemento

responsivo de estrógenos no DNA. Consequentemente, inibem o crescimento autócrino

de células tumorais, capturando-as em G1 e diminuem a produção local de fator de

crescimento pelos tecidos circundantes.

Flutamida – aprovada pelo FDA, e, 1989, para tratamento de carcinoma da próstata

metastático. O tratamento é mais eficaz quando usada simultaneamente com agonistas

de LHRH, tais como acetato de leuproida.