aandrico@ifsc.usp.br

FÁRMACOS: ME TOO

Me too: Fármaco estruturalmente muito similar a outro já conhecido, com pequenas modificações.

FÁRMACOS: ME TOO

OMEPRAZOL

(S)-OMEPRAZOL = ESOMEPRAZOL

Comercialmente disponívelAstraZeneca: esomeprazol através de oxidação assimétrica

Nexium, assim como o Prilosec, são fármacos daclasse do PPIs, os quais boqueiam a etapa finalda produção de ácido, através da inibição das

células parenterais produtoras de ácido no estômago. Nexium é uma NCE que exibe um perfil metabólico melhor do que o Prilosec, o agente precursor PPI.

“Chiral switching”: Nexium, ou esomeprazol, é o enantiômero S do omeprazol, o princípio ativo do Prilosec, da AstraZeneca

A patente do Prilosec, que rendeu US$ 5,6 bilhões em vendas em 2001, expirou em 2002. Omeprazol genérico teria ganho cerca de 85% do mercado do Prilosec, mas graças ao desenvolvimento do Nexium, a AstraZeneca conseguiu ficar com o seu mercado intacto. As vendas combinadas do Nexium e Prilosec foram quase US$ 6,2 bilhões em 2001 e US$ 6,6 bilhões em 2002 (top 5 em vendas de 2007)

Acidez do estômago Menos ácido do Estômago produzido

Prilosec Nexium

Bombas deácido ativas

Bombas deácido desativas

doença do refluxo gastro-esofágico

TALIDOMIDA: Uma história sem sucesso

sem sucesso

Talidomida (1956-1961)

A tragédia não poderia ser evitada pela administração de um único enantiômero, porque os dois isômeros eram identificados no plasma.

Os enantiômeros racemizavam in vivo

N

O

O

NH

O

O

Talidomida

TALIDOMIDA: Uma história sem sucesso

Sedativo-hipinótico Mutagênico

Biotransformação dos Metabólitos

Conversão

TALIDOMIDA

ABORTADO

Único enantiômero do Prozac não obteve sucesso devido a efeitos colaterais graves

Triagem clínicaterminada em dezembro de 2000NHH3C O

CF3

(R)-Fluoxetina

As vendas globais do Prozac: US$ 2,6 bilhões em 1999

A patente do Prozac nos EUA expirou em agosto de 2001

FLUOXETINA: Sem Sucesso

MORFINA MORFINA

Morfina: composto opióide

A morfina tem 5 anéis

A, B, C, D e E

A, anel aromáticoB, anel ciclo-hexanoC, anel ciclo-hexenoD, anel piperidínico

E, anel tetra-hidrofurano

NH3C

HOO

OH

A B

C

D

E

MORFINA: ESTUDOS DE SAR MORFINA

Estrutura da morfina:

Composta de 5 sistemas (anéis fundidos)

Possui cinco centros quiraisEsteroquímica absoluta: 5(R), 6(S), 9(R), 13(S), 14(R)

Isômero natural: L [( ―)]

Morfina ( + ) foi sintetizada e não apresentou efeitos analgésicos ou outras atividades opióides

SAR: diferentes propriedades físico-químicas (solubilidade, coeficiente de partição, pKa, etc.) resultam em diferentes propriedades farmacocinéticas para um novo fármaco e também em perfis farmacológicos diferentes

Exemplo: derivados da morfina pequenas modificações estruturais resultam em diferenças significativasna atividade farmacológica Estudos de SAR

centenas de derivados da morfina foram preparados e testados

MORFINA: ESTUDOS DE SAR

Modificações nos grupos hidroxila nas posições 3 e 6

Inversão na configuração do C-6

Melhor efeito analgésico

Este é o único centro quiral que quando invertido, melhora a potência analgesia

C-6

MORFINA: ESTUDOS DE SAR

Conversão do grupo 3-OH para 3-OCH3

Codeína

A atividade analgésica: cerca de 15% menor que a morfina

Grupos maiores do que metóxi causam drástica redução na atividade

Codeína é um potente agente no combate da tosseConversão do grupo 6-OH para 6-OCH3

Heterocodeína

6 vezes mais potente

MORFINA: ESTUDOS DE SAR

Oxidação do grupo 6-OH a cetona

Morfinona

A atividade é reduzida significativamente

MORFINA: ESTUDOS DE SAR Oxidação do grupo 6-OH a cetona Aumenta a atividade quando a dupla ligação não está presente

Di-hidromorfinona

Acetilação da morfina3,6-diacetilmorfina

Heroína: 2-3 vezes mais potente do que a morfinaMelhor lipossolubilidadeMelhor penetração CNS

Quebra da ponte do éter cíclicoGrupo hidroxila no anel aromáticoA atividade é reduzida em 90%

Presença do grupo N-fenil-etilAumento de 14 vezes na atividade

Derivados quaternários de amônioNenhuma atividade analgésicaN,N-dimetilmorfolina

N-substituído, grupos volumososAntagonista narcóticogrupos:propil, isobutil, alil, ciclopropilmetil

Substituições no anel

Anel E (tetrahidrofurano)A quebra da ponte éter fornece um tipo catecol, com atividade reduzida em 90%

14-OH na série dihidromorfina Aumento drástico na atividadeoximorfona (10 X morfina)

oxicodonaAtividade similar a da morfina

6-metilene(80 X morfina)

MORFINA: ESTUDOS DE SARDerivados da Morfina

Heroína diacetilmorfina

HeroínaNão é um produto naturalMais potente que a morfinaApresenta efeitos no CNS mais fortes que a morfina: euforiaSua produção é ilegal: crimePenetra a barreira cérebro-sangue mais rápido do que a morfina cerca de 100 vezesMetabolismo: suscetível a desacetilaçãoIntermediário: mono-acetilmorfina

ESTUDOS DE SAR

Controle daPotência e Afinidade

Permeação CelularAfinidade

EspectroAntibacteriano

Influênciana Atividade

Afeta a Potência

H é Preferencial

Essencial paraLigação ao DNA

e Formaçãode Complexos

R 1= Et, ciclopropil, fenil substituído por halogênioR2 = H, -SMeR5 = H, -NH2, OmeX = N, CH, CF, C-OmeZ = grupos variados ligados ao anel cicloalquilamina

ESTUDOS DE SAR

CLASSE A

CLASSE B

ESTUDOS DE SAR

Vimblastina

Colchicina

Taxol

TERAPIA DO CÂNCER

ESTUDOS DE SAR

SAR do Taxol

Importantepara atividade

Anelessencial

para atividade

Cadeia lateralcontribui para

a atividade

Requerido paraa atividade

Pode ser trocadopor gruposvolumosos

Contribui paraa atividade

Pode ser trocadopor grupos

alquila ou alquenila

Contribuiçãosignificativa para

a atividade

ESTUDOS DE SAR

SAR da Colchicina

Nãoessencial

Permite Contração

Pode ser trocadopor outros

substituintes

Epimerização diminuia atividade

Expansão nãoé permitida

Importante paraa atividade

Insaturação melhora

a atividade

Permite troca por haletos, grupos alquil e amino.

Não permite trocapor grupos volumosos

Importantepara atividade

ESTUDOS DE SAR

SAR da Vimblastina

Importante paraa atividade

Importante para a atividade

Apresentam atividade

ESTUDOS DE SAR

Estudos de SAR da Alapiridaina

ESTUDOS DE SAR

SAR de Nucleosídeos com Atividade Anti-HIV

ESTUDOS DE SAR

ESTUDOS DE SAR ESTUDOS DE SAR

ESTUDOS DE SAR ESTUDOS DE SAR

ESTUDOS DE SAR ESTUDOS DE SAR

ESTUDOS DE SAR

Crum-Brown e Fraser: 1869

Demonstraram que compostos com diferentes propriedades farmacológicas, contendo aminas terciárias, tornavam-se relaxantes musculares quando convertidos a sais de amônio quaternários

ESTUDOS DE SAR

Analgésicos

Anticonvulsivantes

Inseticidas

Anticolinérgicos

RelaxantesMusculares

NH3C

HOO

OH

NH3C

HOO

OH

CH3

N

NCH3

N

NCH3H3C

CH2OH

O

O

NH3C

HCH2OH

O

O

NH3C

H

CH3

Morfina(analgésico)

N-metil-morfina(relaxante muscular)

Nicotina(inseticida)

N-metil-nicotina(relaxante muscular)

Atropina(anticolinérgico)

N-metil-atropina(relaxante muscular)

Propriedades Físico-Química dos Fármacos

NN

O

CO2H

HN

F

cetona, neutrahalogênioneutro

alquil aminabásico

aril aminabase fraca

aril aminabase fraca

ácido carboxílico, ácido

Princípio ativo: Ciprofloxacina. Cipro® é um antibiótico de amplo espectro bactericida. É indicado para o tratamento de infecções urinárias e hospitalares.Cipro é aprovado para a forma inalante do antraz (anthrax) após o indivíduo ser exposto.

Cipro®

Propriedades Físico-Química dos Fármacos

NN

O

CO2H

N

F

H

H

NN

O

COO

N

F

H

H

Estômago (pH 1,0 – 3,5) Duodeno (pH ~4)

Formas predominates da ciprofloxacina no trato gastrointestinal

Propriedades: pode ser tanto uma base, ácido ou anfótero (ambos ácido e base)

N

HN

S

CH3

NH NH

N

CH3

N

SAR da Ranitidina (Zantac)

• Pesquisadores da Glaxo mostraram que o anel imidazólico poderia ser substituído por um anel furano que possuísse substituinte com nitrogênio;

• Ranitidina apresenta efeitos colaterais menores, maior tempo de meia-vida e é 10 vezes mais potente que a cimetidina

Grupo ótimo para a atividade.

Substituição do enxofre diminui a atividade.

Melhor atividade quando o anel está substituído nas posições 2 e 5.

Grupo metila na posição 3 elimina a atividade.

Grupo metila na posição 4 aumenta a atividade.

Substituir o anel furano por anéis mais hidofóbicos reduz a atividade.

O

S

HN

CHNO2

NH

CH3

(H3C)2N

SAR da Famotidina (Pepcid)

• Famotidina é 30 vezes mais potente que a cimetidina in vitro. A cadeia lateral apresenta um grupo sulfonilamida e o anel heterocíclico é um 2-guanidinotiazol

O grupo sulfonilamida não é necessário para a atividade, podendo ser substituído por outros grupos planares.

O tamanho ideal de cadeia é 4 ou 5 unidades.

Substituir o grupo S por CH2 aumenta a atividade

3 dos 4 hidrogênios são necessários para a atividade

S

N

CH2SCH2CH2

N

NH2H2N

N

NH2

SO2NH2