Genética Bioquímica Tipos de proteínas Manutenção –90% –presentes em todas as células...

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Genética Bioquímica

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Tipos de proteínas

• Manutenção– 90%– presentes em todas as células– estrutura e função da célula

• Especialidade– 10%– produzidas por um número limitado de tipos celulares– funções singulares que contribuem para a

individualidade da célula.

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Classes funcionais de proteínas Doença Herança

Enzimas Aminoácidos Fenilcetonúria AR

Carboidratos Galactosemia AR

Ácidos orgânicos Acidemia metilmalônica AR

Lipídios Deficiência de carnitina AR

Purinas Defic. de adenosina-desaminase

AR

Porfirinas Porfiria intermitente aguda

AD

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Transporte Entre órgãos Talassemia AR

Membrana de organelas

Cistinose AR

Intracelular S. Menkes AR

Membrana epitelial

Fibrose cística AR

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estrutural Extracelular Osteogênese imperfeita AR, AD

Membrana celular/ intracelular citoesqueleto

S. Ehler-Danlos IV AD

Organela S. Zellweger AR

homeostase extracelular

Hemostasia Hemofilia A XL

Inibição de proteases Deficiência de alfa –1-antitripsina AR

metabolismo Receptores de luz Retinite pigmentosa AD

e comunicação

Hormônios Defic. hormônio de crescimento AR

intracelular Receptor de hormônio Leprechaunismo AR

Receptor de metabólitos Hipercolesterolemia familiar AD

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S P

C

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Alteração estrutural das proteínas

• As mutações dos genes estruturais reduzem a estabilidade da proteína.

• A atividade de uma proteína depende de sua estrutura primária e eventos modificadores mediados por outras proteínas– modificações pós-tradução– síntese de polipeptídeos– moléculas que se associam à proteína para

torná-la ativa como os co-fatores.

http://pt.wikipedia.org/wiki/Imagem:ProteinStructures.png
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Anormalidades que afetam a estrutura da proteína

• Primária– a conformação de uma proteína depende da estrutura primária

de aminoácidos. – alterações da seqüência de aminoácidos alteram a conformação

da proteína e reduzem sua estabilidade (anemia falciforme)• Secundária

– durante ou após a tradução algumas proteínas sofrem modificações covalentes essenciais à sua função.

– glicolisação (glicogenose) ou hidroxilação (S. Ehler-Danlos)

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Anormalidades que afetam a localização/montagem da proteína

• Depois que o peptídeo é dobrado em sua conformação correta, ele deve ser dirigido à sua posição celular ou extra-celular antes de assumir sua função.

• Defeitos primários que comprometem o trânsito celular– acidúria metilmalônica - códon finalizador cria uma proteína que não é

captada pela mitocôndria, impedindo a formação de um produto gênico funcionante.

• Defeitos secundários que comprometem o trânsito celular– algumas proteínas são localizadas com base em sua estrutura

conformacional pós-tradução. – As hidrolases ácidas na doença das células I apresentam um defeito

pós-tradução que é essencial à sua ligação aos lisossomos.

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Mutações que alteram a associação de proteínas

• Mutações primárias que comprometem a montagem ou interação das subunidades em proteínas multiméricas– se uma proteína for composta de subunidades, uma mutação

pode impedir a associação delas (osteogênese imperfeita tipo II)

http://folding.stanford.edu/villin/S400.105.56.95.550.jpg
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• Deficiências secundárias devido à ausência de formação de complexos de múltiplas proteínas– a função de uma proteína pode sofrer

redução secundária– peptídeos que formam um complexo

tem defeitos genéticos primários que impedem sua síntese

– a estrutura sofre proteólise prematura– os peptídeos funcionam mas numa

posição errada onde sua função é neutra.

– na doença de Zellweger há uma alteração na biogênese dos peroxissomos. As enzimas deficientes são sintetizadas normalmente mas sofrem degradação prematura no citosol, onde são vulneráveis à proteólise.

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Mutações que comprometem a ligação, disponibilidade ou remoção de co-

fatores• Algumas proteínas são ativadas após a sua ligação com cofatores

não protéicos. • Mutações primárias podem comprometer a ligação do cofator à

proteína (homocistinúria).• Anormalidades secundárias da função da proteína devida a

inadequação da síntese, transporte, fixação ou remoção de moléculas (homocistinúria, deficiência de holocarboxilase-sintetase, biotinidase).

• A natureza desses defeitos os torna possíveis de tratamento com a terapia bioquímica específica, principalmente quando o co-fator é uma vitamina hidrossolúvel.

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Localização da proteína X sítio da fisiopatologia

• A mutação de uma proteína específica de um tecido pode produzir uma doença restrita àquele tecido (talassemia) ou ter efeitos secundários sobre outros tecidos (fenilcetonúria)

• Os efeitos clínicos das mutações de uma proteína de manutenção se limitam aos tecidos em que a proteína é mais abundantes e exerce uma função especializada.

• No defeito do ciclo da uréia as enzimas argininosuccinato-sintetase e argininosiuccinato-liase estão em todas as células, mas seu nível de expressão é maior no fígado, local onde ocorre a conversão de amônia em uréia (função do ciclo da uréia).

• Em algumas doenças a perda da função de manutenção é responsável por uma apresentação clínica e a perda da função específica do tecido produz outras manifestações

– a deficiência grave de HPPT, causa S. de Lesh-Nyhan e moderada, gota e nefrolitíase sem alterações do sistema nervoso.

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Anomalia molecular X Fenótipo

• Mutações diferentes de um único gene podem produzir fenótipos clínicos diferentes.

• A heterogeneidade de um lócus freqüentemente é responsável pela

heterogeneidade clínica.

• As apresentações clínicas de várias mutações podem ser tão diferentes que, apenas do ponto de vista clínico, não é evidente que afetem a mesma proteína.

• Para algumas proteínas não é importante se a mutação reduziu a quantidade da proteína normal ou se resulta em quantidade normal de proteína anormal como na doença de Tay-Sachs.

• Para outras essa alteração é importante como as que acarretam

subprodução das cadeias de globina (talassemia) ou as mutações puntiformes que não reduzem a quantidade da cadeia de globina (metemoglobinemia).

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acúmulo demoléculas complexas

sintomas permanentes/progressivos

sem relação com a dieta

peroxissomoslisossomos

intoxicação

períodos assintomáticos intercalados com

crises agudas

aminoacidopatiasacidúria orgânica

defeito do ciclo da uréia

metabolismo energético

Produção/utilização deficiente de energia

glicogenosesacidemias láticas

doenças mitocondriais

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Suspeita clínica

• consanguinidade • irmão com mesmo quadro clínico• ausência de afecção pediátrica

justificável• acometimento súbito sem causa

pediátrica aparente

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Erros inatos do metabolismo

• CARBOIDRATOS• LIPÍDIOS• AMINOÁCIDOS• ACIDEMIAS

ORGÂNICAS

• CICLO DA URÉIA• DDL• METAL• PURINAS

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Diagnóstico diferencial

• sepse (não exclui EIM)• asfixia• doença respiratória do RN

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Achados predominantes

• Encefalopatia aguda • Doença cardíaca • Doença hepática aguda• DHE e DAB•  Dismorfismos 

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Doença de Tay-Sachs

• Início dos sintomas– 6 meses, estado vegetativo com 1-2

anos, óbito com 2-3 anos• Incidência

– Asquenazim (EUA) 1:3.900 e não asquenazim (EUA) 1:112.000

• Defeito básico– ausência de hex. A

• Diagn. Prénatal– ensaio enzimático e análise DNA (chr. 15)

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Fibrose Cística

chr. 7q31-32250 Kb 27 exons

CFTR (cystic fibrosis transmembrane condutance regulator)

170 Kd

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Fibrose cística• Doença letal mais comum na população branca• AR• Defeito primário - regulação transporte de cloro• Diagnóstico: IRT, Na/Cl no suor, testes biomol.• QC: SP (15%): pneumonia de repetição (S.aureus, P. aeruginosa)

- BCE, bronquiectasiaIP (85%): desnutrição, infertilidade, cirrose hepática, íleo

meconial (10-20%), dilatação ductos gl. salivares (atrofia e fibrose)

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Doença de Niemann-Pick• atividade esfingomielinase

– biópsia hepática e MO

• Diagn. prénatal: análise de DNA

• Defeito básico– def. Esfingomielinase- acúmulo

esfingomielina e colesterol

• Tipo a-b– def. Esfingomielinase (80%)

• Tipo c-d– def. Transporte e esterificação de

colesterol intracelular

• Início da manifestação: 6m

• Hepatoesplenomegalia, deficit de crescimento e desenvolvimento, xantomas, febre, linfadenopatia, vômito, mácula cor de cereja

• Tratamento

• Óbito: 1-2a

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Gaucher

Doença de depósito lisossomal

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Genética

• Herança autossômica recessiva• Judeus asquenazins 1:1.000

Htz 1:18• >350 casos publicados• Heterogeneidade• Gene 1q21-31• Mutações

– 44 tipos– Mais comuns: N370S; L444P;

84insG; IVS2

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Defeito metabólico

• Deficiência de glicocerebrosidase– beta-glicosidase lisossomal

Célula RE

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fuc-gal-NAglc-gal-ceramídio fuc-gal-Naglc-gal-glc-ceramídio

fuc-gal-Naglc-gal-glc-ceramídio

gal-Naglc-gal-ceramídio

NAcglc-gal-glc-ceramidio

gal-glc-ceramidio

glc-ceramidio

ceramídioEsfingosina +Ácido graxoPC-ceramídio

Gal-gal-glc-ceramidio

Nacgal-gal-gal-glc-ceramidio

-galactosaminidase

-galactosidase

-fucosidase

-galactosidase

-hexosaminidase

-galactosidase

-glicosidase

-galactosidase-hexosaminidase

ceramidaseesfingomielinase

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Características clínicas

acúmulo

MOFígadoBaçoPulmãoRins

PancitopeniaHepatoesplenomegaliaDoença infiltrativa pulmonarGlomerulonefrite

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Sistema osteoarticular (20%)

• Necrose asséptica da cabeça do fêmur• Fratura patológica• Dor óssea• Infarto ósseo• Osteopenia• Lesões líticas• Compressão vertebral• Osteonecrose

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Tipo I AdultoNão neuropáticoMais comum(99%)

Tipo II

Tipo III

InfantilNeuropática aguda

Juvenil

HepatoesplenomegaliaLesões osteolíticasPancitopenia

Deficit crescimentoRetardo DNPMAumento de tônusOrganomegaliaEstrabismoÓbito com 2 anos - pneumopatia

Intermediária entre I e IIAtaxia, convulsão, mioclonia, demênciaÓbito com 10-15 anos

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Laboratório

• Biologia molecular • Diagnóstico pré-natal• Ensaio enzimático: beta-

glicosidase– 15% tipo I– 2,3% tipo II e III

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Tratamento

• Reposição enzimática EV– 30-60ui/Kg/sem

• Terapia de redução de substrato VO

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Mucopolissacaridoses

• Deficiência de enzima lisossômica envolvida na degradação de MPS- GAG, dermatan sulfato, queratan sulfato

• Herança• Diagnóstico pré-natal• Tratamento• Diagnóstico diferencial

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Face infiltradaCabeça largaHisurtismoSinofrePonte nasal baixaNarinas antevertidasBochechas proeminentesLábios carnososLíngua largaHiperplasia de gengivaBoca entreabertaMandíbula pequena

Quadro clínico

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• Baixa estatura• Pele seca, amarelada• Tórax curto, em barril• Abdome protuso• Hepatoesplenomegalia• Hérnia umbilical/inguinal• Dedos curtos

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MPS I• Tipos

– Hurler (grave)– Hurler-Schie (intermediária)– Schie (leve)

• Dismorfismos, alterações esqueléticas, opacidade corneana, retardo mental (apenas Hurler)

• HS, DS• Alfa-iduronidase• 22pter-q11• Tratamento

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MPS II• Tipos

– Hunter A e B (início tardio/precoce)

• Anomalias esqueléticas moderadas, sem opacidade corneana, retardo mental apenas na B

• HS e DS• Iduronato sulfato sulfatase• Xq26-27• Tratamento

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MPS III

• Tipos – Sanfilippo A, B, C, D

• Dismorfismos leve, anomalias esqueléticas mínimas, sem opacidade corneana, retardo mental presente

• HS• Heparan-N-sulfatase (A), alfa-N-acetil-

glicosaminidase (B), acetil-CoA-alfa-glicosaminidase-N-acetiltransferase (C), alfa-N-acetilglicosaminidase-6-sulfatase

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MPS IV• Tipos

– Morquio A e B• Dismorfismos graves, anomalias esqueléticas graves,

opacidade corneana grave, retardo mental ausente• KS• Galactosaminidase-6-sulfato-sulfatase (A), beta-

galactosidase (B)• 3p21-q21

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MPS VI• Tipos

– Maroteaux-Lamy A e B• Dismorfismos moderado (A) a grave (B), anmalias

esqueléticas moderado (A) a grave (B), opacidade corneana, retardo mental (B)

• DS• Arilsulfatase B• 5p11-q13

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MPS VII

• Tipo– Sly

• Dismorfismos e anomalias esqueléticas graves, sem opacidade corneana, retardo mental tardio

• DS/HS• Beta-glicuronidase• 7cen-q22

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Oftalmologia• Opacidade

corneana• Complicação

– glaucoma Sistema cardiopulmonar

• Insuficiência cardíaca

• Infiltração pulmonar

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Otorrino/fonoaudiologia

• Obstrução nasal crônica• Respiração ruidosa• Hipertrofia de adenóides• Sialorréia• Redução do reflexo de engasgo• Voz grave• Dificuldade de pronunciar alguns fonemas• Apnéia do sono

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Odontologia• Dentes esparsos• Incisivos cônicos• Mordida aberta• Atraso de erupção dentária• Dilaceração de raízes• Destruição óssea com imagem de cistos no

1º molar e 1-2º molar mandibular permanente

• Hiperplasia alveolar• Limitação da articulação temporomandibular

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Sistema musculoesquelético• Baixa estatura• Pescoço curto• Subluxação C1-C2• Pectus

carinatum/excavatum• Gibosidade/cifose

lombar/dorsal• Limitação articular

(mão em garra)• Alargamento punhos

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Anomalias radiológicas

• Cabeça grande/deformada• Esfenóide plano• Sela túrcica em J (cisto

aracnoideo)• Fechamento prematuro das

suturas sagital e lambdoide• Base do crânio e órbitas

denso• Órbitas proeminentes• Ligamento estilóide

calcificado (25%)• Costelas alargadas• Corpos vertebrais

biconvexos, displásicos• Porção basilar do ilíaco

pouco desenvolvida• Diafise de ossos longos

distorcida com deformação de epífises

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D. Pompe• Hipotonia• Atraso de desenvolvimento• Posturas anormais• Intolerância ao exercício• Infecção de repetição• Broncoaspiração• Cefaléia matinal• Dificuldade respiratória• Apnéia do sono• Sonolência• Perda progressiva da função

pulmonar• Fraqueza muscular – dificuldade

para tussir• Insuficiência respiratória

progressiva– Retenção crônica de pCO2,

redução de p O2 e satO2– Piora durante o sono

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Progressão gradual dos sintomas –D. Fabry

20 anos 40 anos

Doença cardíaca

Doença SNC

Doença renal

Acroparestesia

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Sintomas – D. FabryInsuficiência renalComplicação neurológicaDoença cerebrovascularDisfunção cardíacaPerda da audição

Distúrbios gastrointestinaisAngioqueratomasFadiga

Crises de dor, acroparestesiasHipohidroseOpacidade de córnea e cristalinoFebre recorrenteIntolerância ao calor/frioAlterações psicossociais

ADULTO

ADOLESCENTE

CRIANÇA

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(hepato)esplenomegalia

Ascite fetal

hidropsia

Letal no período neonatal

Infantil precoce juveniladulto

Infantil tardio

Paralisia do olhar vertical

60a

1a 2a 3a 6a 10a 20a 30a

D. Niemann – Pick CHepato/esplenoAusente=15%Idade de início variávelRegride com idadeAparece antes dos sinais neurológicos

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HIDROPSIA FETALNÃO-IMUNE

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D. Niemann-Pick C

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Atrofia cerebelar

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“Sea blue histiocytes” Células espumosas

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Teste de Filipin

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Sequenciamento Genético• Padrão ouro para detectar mutaçoes genéticas • Maior fator limitante é o tamanho da sequencia

genética a ser decodificado• Há dois genes envolvidos em NPC: NPC1 (25 exons)

e NPC2 (5 exons)

TAGCCATCGGAACGTACTCAATGATGTCGA


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