GlicocorticoidesMarcos Moreira

Glicocorticoides

▪ Corticoides ▪ Corticosteroides ▪ Adrenocorticoides

Regulação da Secreção de Cortisol

Glândulas Suprarrenais (Adrenais)

Glândulas SuprarrenaisLiberação do Cortisol

Corti

sol (n

g/m

L)

8 11 14 17 20 23 2 5

15

12

9

6

3

Horário do dia

Glicocorticoides

▪ Colesterol: precursor dos glicocorticoides. ▪ conversão inicial do colesterol em pregnenolona. ▪ ACTH regula velocidade do processo.

Glicocorticoides

11-Desoxicortisol

17-α-hidroxiprogesterona

Retículo Endoplasmático Liso

17-α-hidroxipregnenolona

LDL-COLESTEROL

mitocôndria

COLESTEROL

CORTISOL

ÉSTERES DE COLESTEROL

Colesterol esterase

Desmolase (P-450scc)

PREGNENOLONA

Acetil-CoA

Células da Camada Fasciculada

CORTISOL

3-β-hidroxiesteroide

11-β-hidroxilase

17-α-hidroxilase

▪ Potentes agentes anti-inflamatórios e imunossupressores. ▪ Amplamente explorados terapeuticamente para

tratamento de várias condições inflamatórias.

Glicocorticoides

▪ Torna-se capaz de penetrar no núcleo celular no qual se liga a regiões promotoras de genes, denominadas elementos responsivos aos GCs - glucocorticoid responsive elements (GRE) ...

Mecanismo Gênico

GC

GC R

GC

genes+/-

DNA GRE

Membrana

Plasmática

Mecanismo Gênico

bbbbbb

▪ Suprimem amplamente a inflamação através da regulação negativa dos genes que promovem a resposta inflamatória ▪ p.e. genes de citocinas

Mecanismo Gênico

▪ Muitos dos EA são causados pela super-expressão de genes metabólicos e outros ▪ p.e. ocorrência de diabetes

Mecanismo Gênico

▪ Inibe a síntese de eicosanoides através da inibição de fosfolipase A2 mimetizando várias das ações anti-inflamatórias dos GCs. ▪ descrita por Flower e Blackwell em 1979.

Anexina A1 (AnxA1)

▪ Age como potente modulador endógeno da inflamação.

▪ Impede ação de enzimas que atuam na produção de mediadores pró-inflamatórios.

▪ Inibe transmigração de leucócitos e induz fagocitose de células apoptóticas.

Mecanismo Não-Gênico (AnxA1)

▪ Carboidratos: Redução da captação e utilização da glicose com aumento da gliconeogênese. ▪ Tendência à hiperglicemia.

Ações Biológicas

▪ Síntese reduzida de proteínas. ▪ Aumento do catabolismo e redução do anabolismo. ▪ Aumento da quebra de proteínas, particularmente

no músculo (hipotrofia).

Ações Biológicas

▪ Efeito “permissivo” sobre hormônios lipolíticos (resposta lipolítica). ▪ Redistribuição da gordura corporal.

▪ Altas doses e tempo prolongado.

Ações Biológicas

▪ Metabolismo do cálcio. ▪ Tendência a produzir balanço negativo de cálcio. ▪ Reduzem absorção de cálcio no TGI. ▪ Aumentam eliminação renal de cálcio.

Ações Biológicas

▪ Em doses não fisiológicas, pode levar à retenção de sódio e perda de potássio. ▪ ação em receptores de mineralocorticoides.

Ações Biológicas

ACTH (+) (-) Cortisol

CRH (+)

(-)

▪ Mantém tônus anti-inflamatório baixo. ▪ GCs exógenos são AI por excelência.

▪ inibem manifestações precoces e tardias.

Ações Biológicas

▪ Redução na produção de prostanoides. ▪ Redução na produção de citocinas.

▪ IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNFα.

▪ devido inibição da transcrição gênica.

▪ Redução de componentes do sistema complemento.

Ações Anti-Inflamatórias

▪ Redução da produção de óxido nítrico induzido. ▪ Redução da liberação de histamina pelos basófilos.

Ações Anti-Inflamatórias

▪ Redução da produção de IgG. ▪ Síntese aumentada de mediadores anti-

inflamatórios. ▪ IL-10, receptor solúvel de IL-1 e anexina-1.

Ações Anti-Inflamatórias

▪ Redução da função de fibroblastos. ▪ menor produção de colágeno.

▪ Redução da atividade de osteoblastos e aumento da ativação de osteoclastos. ▪ tendência à osteoporose.

Ações Celulares

▪ Administrados por via oral, injetável, intra-articular, por aerossóis, gotas, cremes ou pomadas. ▪ administração tópica reduz possibilidade de

efeitos tóxicos sistêmicos.

Farmacocinética

▪ Hidrocortisona tem meia-vida de 90 minutos. ▪ efeitos biológicos iniciam após duas a oito horas.

▪ Prednisona é inativa até a conversão, in vivo, para prednisolona.

Farmacocinética

Dose Equivalente em Miligramas

Cortisol, 25 Hidrocortisona, 20

Metilprednisolona, 4 Prednisona, 5

Prednisolona, 5 Dexametasona, 0,75

Tritos NA, Biller BM. Discov Med 2012; 13(69): 171-9.

Doses Estratificadas em mg

Graduação de Doses para prednisona (EULAR)

Baixa (<7,5mg)

Moderada (7,5-30mg)

Alta (30-100mg)

Muito Alta (>100mg)

Luijten RKMAC et al. Autoimmun Rev 2013; 12: 617-28.

Dose Equivalente em MiligramasAgente (mg) Potência

GlicocorticoidePotência

MineralocorticoidePotência Anti-

inflamatória

Cortisol 100 1 1

MP 100 0,1 4

Prednisona 100 0,4 4

Dexametasona 100 0,05 30

Tritos NA, Biller BM. Discov Med 2012; 13(69): 171-9.

Corticoterapia Oral

▪ Biodisponibilidade de 80% é vista para MP oral versus MPIV em voluntários saudáveis. ▪ Dose equivalente oral adequada de 1g de MPIV seria de 1,2 a 1,4 g.

Groenewoud G et al. Int J Clin Pharmacol Ther 1994; 32: 652-4.

MP Oral vs IV▪ Não houve diferença significativa na recuperação clínica do surto após quatro semanas de tratamento.

▪ diferença média de -0,22 com IC95% -0,71 a 0,26, p=0,20.

▪ recomendações propostas.

Burton JM et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 12. Art. Nº CD006921.

▪ Tendem a ocorrer com doses elevadas e/ou administração prolongada de GCs.

Eventos Adversos

▪ Supressão da resposta a infecções ou lesões. ▪ infecções oportunistas. ▪ cicatrização de lesões comprometida. ▪ ulceração péptica.

Eventos Adversos

▪ Síndrome de Cushing ▪ Síndrome provocada pela exposição excessiva a

glicocorticoides.

▪ administração prolongada de GCs. ▪ tumor secretor de ACTH.

Eventos Adversos

ACTH (-)

CRH (+)

GC Exógeno

(-) Cortisol

Síndrome de Cushing Iatrogênica

(-)

Adenomas Hipofisários

Síndrome de Cushing Síndrome de Cushing

▪ Osteoporose e risco de fraturas. ▪ Redução da função dos osteoblastos e aumento da

atividade dos osteoclastos. ▪ Bloqueia indução do gene da osteocalcina mediada por

vitamina D3 nos osteoblastos.

▪ Intolerância à glicose e diabetes mellitus.

Eventos Adversos

▪ Suspensão abrupta após tratamento prolongado: ▪ Insuficiência adrenal aguda.

▪ supressão da capacidade do paciente em sintetizar GCs.

▪ Recuperação da função pode levar de 2 a 18 meses.

Eventos Adversos

▪ Terapia de reposição em pacientes com insuficiência adrenal (doença de Addison).

▪ Tratamento anti-inflamatório/ imunossupressor. ▪ Doenças neoplásicas. ▪ Redução de edema cerebral em pacientes com

tumor.

Usos ClínicosModulação do Estresse

Até a próxima semana !!!!