Hipnóticos e Ansiolíticos

Professor Graciliano Ramos - 29/05/2012

Nós temos alguns sistemas cerebrais, dentre eles: sistema dopaminérgico, sistema serotoninérgico, sistema colinérgico, sistema adrenérgico, sistema glutamatérgico, etc. Há uma série sistemas neurais dentro do SNC; todos eles são caracterizados pela presença de um neurotransmissor, liberação desse neurotransmissor quando o evento de potencial de ação é desencadeado, e receptores específicos, tanto pré-sinápticos como pós-sinápticos. Isso já foi visto em Fisiologia.

Eu gostaria de relembrar uma informação importante: os neurotransmissores como acetilcolina e dopamina, por exemplo, poderão ter tanto uma resposta excitatória quanto uma resposta inibitória, a depender do receptor envolvido. Por exemplo: a DOPAMINA, quando age no receptor D-1, normalmente desencadeia uma resposta EXCITATÓRIA. A mesma DOPAMINA, ao agir em receptores D-2, desencadeia um quadro de INIBIÇÃO. Então, ora a Dopamina pode ser excitatória, ora ela pode ser inibitória. Um exemplos clássicos disso:

A DOPAMINA é EXCITATÓRIA nos gânglios da base, na área que compõe o sistema límbico, e na área do córtex frontal, responsável, por exemplo, por agilidade de pensamento. E, quando isso se exacerba, é característico de ESQUIZOFRENIA. O esquizofrênico tem uma hiperquantidade de dopamina nessas vias. Isto se trata da ação da dopamina em um receptor D-1.

Como dito, quando a Dopamina age em receptor D-2 causa INIBIÇÃO. Lembram-se do PIF (prolactin inhibiting fator), do inglês, Fator Inibidor de Prolactina? O hipotálamo libera o PIF, sobretudo sobre a hipófise, impedindo que esta libere prolactina. Neste momento a mama de vocês não está produzindo leite porque não há prolactina em níveis suficientes para essa produção. O nível basal de prolactina é incapaz de estimular a mama a produzir leite, ele serve somente para manter a glândula mamária sem atresia. Quem está inibindo a liberação de prolactina é o PIF. Este fator inibidor da prolactina não é ninguém menos que a DOPAMINA. Por exemplo, um procedimento PERIGOSO que alguns obstetras fazem é a utilização de METOCLOPRAMIDA (Plasil®) pra descida de leite. A mulher acabou de parir, a puérpera, e não tem leite, sua mama sequer está túrgida. O que se faz? É preciso inibir a Dopamina, inibir o PIF, pra que eu tenha prolactina. Então, usa-se a

METOCLOPRAMIDA (Plasil®), que é um ANTAGONISTA da DOPAMINA. Quando se usa a METOCLOPRAMIDA, bloqueia-se a DOPAMINA e, automaticamente, tem-se o aumento dos níveis de PROLACTINA, o que vai estimular a produção de leite.

Com isso eu quero dizer que há neurotransmissores que ora são excitatórios e ora são inibitórios, a depender do receptor envolvido.

Entretanto, o neurotransmissor do sistema GABAÉRGICO, o GABA (ácido gama-aminobutírico), é um neurotransmissor EXCLUSIVAMENTE INIBITÓRIO. Ele será SEMPRE INIBITÓRIO. Há dois tipos de receptores para o GABA: GABA-a e GABA-b. Não importa, nos dois a ação do GABA será de INIBIÇÃO.

Então sempre que nós falarmos de VIA GABAÉRGICA, eu não preciso nem saber o receptor envolvido, tratar-se-á de uma via inibitória cerebral. Portanto, uma droga que age sobre essa via gabaérgica, eu já sei: é uma droga que arrefece a atividade elétrica cerebral, seja pelo receptor chamado de GABA A ou seja pelo receptor chamado de GABA B. A única diferença entre eles é que o receptor GABA A é ionotrópico ( Vocês lembram né o que é ionotrópico? Canal iônico) e o GABA B é um metabotrópico, ou seja, utiliza a figura do 2º mensageiro. Só isso, mas sempre o GABA vai inibir.

De igual forma ao GABA nós temos a GLICINA. Também outro neurotransmissor que sempre vai fazer inibir o cérebro. Sempre!! Independente de qualquer receptor. É o outro neurotransmissor. Então, eu posso dizer que a VIA GABAÉRGICA e a GLICINA são neurotransmissores exclusivamente inibitórios cerebrais.

Contrabalanceando ele, eu vou ter o SISTEMA GLUTAMATÉRGICO. O GLUTAMATO é do sistema glutamatérgico e independente do receptor envolvido - a gente vai ter o receptor dele que é o (?)NMDA (já devem ter tido contato com ele também) - é um neurotransmissor exclusivamente excitatório. Então sempre que tiver glutamato ou que tiver envolvido o receptor NMDA, tratar-se-á de um receptor excitatório. Por exemplo, alguns anestésicos gerais, para colocar o paciente em plano anestésico, ele vai ter que inibir esse receptor. Porque esse receptor não é excitatório? O que eu preciso pra que o paciente entre em plano anestésico não é que ele apague? Então para ele apagar eu tenho que bloquear a excitação cerebral. Daí a gente vai ter antagonistas de NMDA. Já o outro neurotransmissor excitatório é o ASPARTATO. Este também sempre vai causar excitação cerebral.

Diante de tanta informação, o que precisamos entender, pelo menos, é que os dois principais sistemas onde os medicamentos vão agir é o GABAÉRGICO e o GLUTAMATÉRGICO. Quando eu penso em sistema inibidor cerebral, sem sombra de dúvida eu penso no GABAÉRGICO e quando eu penso em excitador, sem sombra de dúvida eu vou pensar no GLUTAMATÉRGICO, nos receptores NMDA. Os outros neurotransmissores: SEROTONINA, ACETILCOLINA, DOPAMINA são todos ora excitadores, ora inibidores a depender do receptor envolvido.

PERGUNTA: Professor, o ASPARTATO é excitatório?

RESPOSTA: Isso.

Então nós vamos dizer o seguinte: EXCLUSIVAMENTE . A gente vai adicionar esse nome ai porque a Acetilcolina também é excitador e a Acetilcolina é também inibidor, a depender do receptor envolvido. Então eu posso dizer o seguinte: o GLUTAMATO e o ASPARTATO são sempre neurotransmissores excitadores.

PERGUNTA: Professor, essa questão tem aqueles receptores D1 e D2 (esse é de Dopamina). Não é uma questão de dose que vai....D1 é excitatório

RESPOSTA: Não. É igual a imaginar o seguinte... aconteceu um homicídio aqui. Eu acabei de esfaquear essa jovem. Acabei de dar 3 golpes de facada nela. Eu sou o assassino. A outra jovem pega o telefone e liga para o corpo de bombeiro. Bombeiro não, SAMU.

A mensagem é a mesma, o neurotransmissor é o mesmo, a intensidade da fala é a mesma mas cada receptor é acionado com uma resposta.

A reposta, ela é particular do receptor, a resposta depende do recepetor.

O T1 ele é exitador;

O T2 ele é inibidor, é isso que ele sabe fazer.

(Resposta a uma dúvida) Eu tenho o receptor beta-2, o fenoterol que é o berotec, é uma droga seletiva para receptor beta-2 altamente seletivo. No entanto, se passar da dose que é a terapêutica, essa droga passa a ter ações sobre o receptor alfa-1 e sobre o receptor beta-1, sobre outros receptores. Aí quando ele agir sobre o receptor alfa-1, vai dar o tremor de extremidade. Quando ele agir sobre o receptor beta-1 vai dar taquicardia. A droga em maior dose ela deixa de ser seletiva para um receptor e ela passa a agir em outros.

Dúvida: Por que há tremor com α1?

Resposta: Porque α1 também está localizado no fuso muscular da musculatura esquelética. No fuso também há receptores Gama. Quando ficamos nervosos trememos por causa da estimulação α1 adrenérgica da adrenalina, além da vasoconstricção periférica.

Simplificadamente, definimos uma droga hipnótica com uma droga capaz de produz sono, de levar o indivíduo para o plano do inconsciência ou semi-consciência (rebaixamento do nível de consciência). Uma droga ansiolítica, como o próprio nome já diz, é uma droga capaz de aliviar/diminuir a ansiedade e a tensão produzida por esse quadro. E uma droga sedante é capaz de deixa o paciente grog, diminuir a atividade do cérebro, principalmente quando este fica em estado de excitação acima do normal.

O álcool é uma droga sedante/ansiolítica...

Então, aqui eu coloquei algumas categorias de medicamentos que a gente vai discutir aqui, a primeira categoria descoberta dessa linha seria os barbitúricos, derivados de um ácido, o ácido barbitúrico, essas são uma das substâncias iniciais descobertas no mundo, para utilização com ação hipnótica e ansiolítica. Hoje é uma droga decadente, é um grupo de drogas decadentes, justamente pelos efeitos colaterais dela que nós vamos discutir daqui a pouquinho. Hoje em dia, o grupo de drogas mais importantes na terapia tanto hipnótica, como ansiolítica, como sedante, sem sombra de dúvidas ainda é o grupo dos benzodiazepínicos. Esse grupo ai representa o grande arsenal terapêutico tanto na hipnose, quanto na função sedante e mais ainda, esses medicamentos ai eles tem propriedades anticonvulsivantes, a exemplo do próprio diazepam que seria o coringa desse grupo o diazepam, e ai por exemplo, o diazepam, a depender da dose dele, ele vai ter um nível de inibição cerebral maior ou menor, então por exemplo, eu posso dar uma dose só ansiolítica pro paciente de diazepam ou eu posso dar uma dose sedante ou eu posso dar uma dose hipnótica, a depender de quanto eu mino a estrutura cerebral, de quantos receptores estão sendo medidos, e anticonvulsivante, como é o caso, por exemplo, do rivotril, que é o clonazepam, tem atividade também anticonvulsivante. Embora um dos anticonvulsivantes ainda muito utilizados, é um dos barbitúricos, que vocês devem conhecer já, que é o fenobarbital, comercialmente denominado de Gardenal, ele é bastante utilizado, dos barbitúricos eu diria que na terapêutica é o único que é utilizado ainda, é o fenobarbital, os demais eles caíram na decadência mesmo, só alguns mais velhos anestesistas que utilizam o amobarbital, secobarbital que seria da categoria dos barbitúricos.

Bom, e antagonista da serotonina a gente tem essa droguinha ai que também não é uma droga muito boa que é a buspirona, essa droga é ansiolítica, é uma droga bastante ansiolítica. Só que ela tem um problema, o

efeito colateral dela é que limita o uso dela, ela tem possibilidade de causar até surto, uma agitação, um quadro até maníaco. Então ela é uma droga que o uso dela está limitado. Não se preocupem que eu vou explorar cada uma, eu só estou mostrando o cenário.

Outra droga que é bastante utilizada como ansiolítico, inclusive numa defesa de TCC por exemplo, você vai defender o TCC, ai você está la tremendo com atividade ( o professor para e depois continua...)

Então esse medicamento ai o propranolol que nós já vimos é isso, nós já estudamos o propranolol, ele é um beta-bloqueador, só que ele tem uma utilidade de quando ele bloqueia a atividade simpática o indivíduo para de tremer, então ele é um ansiolítico muito interessante para quando você vai apresentar, defender um TCC, um mestrado assim, um doutorado, no casamento, porque muitas vezes as mulheres tem uma ansiedade muito grande pra cerimônia que envolve um quadro de ansiedade impressionante, ai o que acontece, vai e toma um diazepam, o diazepam sai dessa ação ansiolítica e ele aumenta de ansiolítica pra sedante, ai o cara “pow” cai. Já o propranolol ele não tem esse problema, porque ele não tem poder sedante, ele só vai diminuir a atividade simpática, então ele é ótimo pra isso, pra quem vai casar, quem vai apresentar um trabalho.

E os novos agentes que hoje tem uma revolução pro tratamento da insônia que é o zolpidem e o zaleplon, esses medicamentos hoje são o top de linha lá nos Estados Unidos para o tratamento da insônia porque eles não são benzodiazepínicos, mas agem de forma semelhante aos benzodiazepínicos.

Zolpidem e Zaleplon. Esses medicamentos hoje são o top de linha nos EUA para o tratamento de insônia. Eles não são benzodiazepínicos, mas agem de forma semelhante aos benzodiazepínicos. Depois trabalhamos isso, agora vamos detalhar cada grupo.

Benzodiazepínicos

As drogas mais importantes entre os benzodiazepínicos são:

-Diazepam (Valium®);

-Bromazepam (Lexotan®);

-Clonazepam, que na verdade é um anticonvulsionante, mas que é muito utilizado como ansiolítico (Rivotril®);

-Flunitrazepam (Rohypnol®), muito conhecido dos jovens (misturam na bebida de suas “vítimas”), é um benzodiazepínico, com um poder hipnótico enorme. E a característica dele é bloquear o córtex. Então na psicologia,

significa que ele bloqueia o superego e, consequentemente, a liberação do ID, perdendo-se as inibições. É a droga usada no “boa noite, Cinderela”.

Mas o Ministério da Saúde sabe disso, e obrigou o Clonazepam a colocar um corante, que quando na presença de álcool (como da cerveja), fica azul; é um marcador químico, colocado por esse uso abusivo da medicação. Todos os outros também têm isso, pra evitar o uso indiscriminado.

A ação do benzodiazepínico é reduzir a ansiedade e agressão, seda e induz sono, reduz tônus motor. Por exemplo paciente que sofreu acidente automobilístico; ele está bem, mas seria interessante prescrever um Diazepam pra ele, pra causar um efeito miorelaxante central, pra ter um sono melhor, relaxar a musculatura, então é interessante mesmo quando não há ansiedade envolvida.

Ao prescrever um medicamento, tem que levar em conta a atividade funcional do indivíduo. Por exemplo, um motorista de ônibus, que precisa de coordenação motora; se ele estiver sob ação do diazepam, a musculatura dele vai ter efeito retardado por ação central. Então tem que dar afastamento pela medicação, ou licença médica.

Os benzodiazepínicos ainda têm efeito anticonvulsivante, o que é o caso do Clonazepam, que é o Rivotril, apesar de não ser o melhor anticonvulsivante.

O Diazepam pode ser usado também no quadro de mal epilético, em convulsão; é a droga de escolha do mal epilético, por via endovenosa. Em ambulatório, é usado o Clonazepam, principalmente em crianças, para tratamento da convulsão.

Medicamento Nome ComercialBromazepam LexotanClonazepam Rivotril

Em 1955 foi criado o primeiro benzodiazepínico, o Clordiazepóxido.

O Diazepam, o Clonazepam, Lorazepam e Oxazepam têm mais atividade ansiolítica.

O Midazolam, o comercial Dormonid, muito usado em Terapia Intensiva, pra fazer coma induzido. É usado para fazer o paciente dormir.

Você, por exemplo, na verdade utiliza o propofol que é anestésico, aí não completa a dose de propofol e completa com dormonid, porque o propofol tem uma ação muito depressora no sistema nervoso central. Então você dá propofol para anestesiar e o dormonid para ele dormir. Que é diferente a anestesia quando é para colocar para dormir, se eu usar um medicamento, por exemplo, o dormonid e operar o paciente com o midazolam ele vai ter dor. Não

é que ele vai se levantar e sair correndo, ele não vai fazer isso, mas o organismo dele vai esboçar reação de dor, liberação de adrenalina, ele vai fazer taquicardia, ele vai lacrimejar, hemodinamicamente ele vai ficar um problema. Então normalmente a gente utiliza um analgésico, que tem função importante, central, com um bom sedante. Ou quando a droga tem as duas coisas, ele tem as duas propriedades, ele é um bom sedante e um bom analgésico que é a quetamina. A quetamina que é o quetalar esse aí tem as duas propriedades bem desenvolvidas.

Quando é usado o fentanil, o fentanil ele é um analgésico opióide, é um derivado da morfina, ele é do grupo semisintético chamado fenilpiperidínico. Nesse grupo dele vai ter fentanil, hemifentanil, sulfentanil, tramadol que é o tramal, meperidina que é da volantina, estão no mesmo grupo químico. Então é uma droga analgésica. Então eu uso o midazolam para dormir, mas ele vai continuar sentindo dor, aí eu jogo fentanil para ele não sentir dor. Alguns chamam isso de neuroleptoanalgesia, essa conduta.

Pergunta: Professor, o que seria o propofol?

Resposta: O propofol é um anestésico geral intarvenoso.

Aluna: Porque às vezes na UTI a gente vê associado três: fentanil, propofol e dormonid.

Professor: Sim, porque o dormonid ele não é um anestésico com grande potência anestésica, ele é um anestésico sim, mas ele não é um anestésico tão forte como o propofol, a quetamina dos venosos. Outros anestésicos inalatórios como o halotano ,enflurano, sevoflurano. Então ele é anestésico, mas ele não é um bom anestésico para colocar para o paciente.

Existem pacientes que podem acordar com o midazolam, eu vou explicar isso, olhem só:

O midazolam como qualquer outra droga dessa aí, ela para agir vai depender de uma coisa, deixe eu mudar essa aula para satisfazer sua curiosidade. (Vai mostrar animação)

Observem essa animação aqui, olhem e eu não vou falar nada.

Agora eu vou explicar e nós vamos ver de novo. Eu quero trabalhar a percepção.

Aqui eu tenho uma neurotransmissão gabaríngica, então eu tenho o neurônio, que tem dentro dele moléculas de gaba e eu tenho aqui o receptor do gaba. Então ele está mostrando o receptor do gaba. Aqui é onde a molécula do gaba se liga. E esse é o canal iônico e aqui é ... onde ele se liga. Então naturalmente a descarga acontece pelo .... gaba. O GABA se liga ao receptor e abre o canal de cloreto. Então novamente vai acontecer isso: a descarga acontece, libera o GABA, o GABA se liga ao receptor e abre o canal de cloreto e o cloreto entra (esse é o neurotransmissor normal); quando eu utilizo um benzodiazepínico eu quero aumentar essa inibição cerebral, aumentando a entrada de cloreto. Explica: quando o benzodiazepínico se ligou não aconteceu nada, mas quando o GABA chega há entrada de muito mais cloreto(potencializa). Então o que é que o benzodiazepínico faz como mecanismo de ação? Ele potencializa a ação do GABA. E se o cérebro não tiver GABA? Vai inibir o quê? Por isso que vocês vão ver, como médicos, aplicar diazepan e o paciente continuar agitado, porque ele tem pouca produção de GABA por alguma razão neuroquímica. Diferente do propofol que vai e executa a ação diretamente. Pra entender uma falha terapêutica do diazepan é preciso entender mecanismo de ação, saber que o diazepan não inibe o cérebro, ele apenas facilita que o GABA, ao ser liberado, tenha um efeito mais intenso. O midazolan, portanto, é dependente do GABA no cérebro do paciente. Quando o paciente continua agitado após o uso de diazepan intravenoso é preciso usar outro medicamento que iniba diretamente, como propofol ( cuidado:o propofol é grande depressor respiratório, não pode usar grandes doses. Pra não usar a dose “toda” de propofol completa com midazolan.)

P: É por isso que muitos pacientes que usar diazepan por muito tempo acabam...?( acho que completaria dizendo perda da efetividade, sensibilidade, aumento do limiar)

R. Não,isso é o afeito agonista. Porque o benzodiazepínico é um agonista do receptor, só que ele depende da presença do GABA. Quando se usa um medicamento agonista por muito tempo, acontece o que se chama “down regulation” (redução do número, da expressão de receptores). O Berotec (fenoterol), usado pra asma, é agonista beta 2; se o asmático usa por um período longo (10 anos, p. ex.) ele vai ter uma redução de receptor beta 2. A exemplo de uma criança asmática que utiliza agonista beta 2 há 3 ou 4 anos, e chega em crise asmática severa, é pouco eficaz o uso de nebulização com fenoterol, pois ela não tem mais receptor, nem aumentando a dose de fenoterol. Nesse caso utiliza uma xantina (aminofilina) que age em outro receptor; é necessário monitorar o paciente porque a aminofilina dá muita arritmia.

Sedativo hipnótico existe o flurazepan, triazolan, temazepan, flunitrazepan.

Informação: se estou trabalhando com drogas que agem dentro do SNC, tem que atravessar a BHE, então toda a droga tem que ser lipossolúvel. Se ela é muito lipossolúvel eu vou deduzir seguinte pra ser transportada no sangue ela vai precisar de albumina, pra ela ser liberada do corpo ela tem que ser metabolizada pelo fígado por dois sistemas, o sistema microssomal hepático que e o sistema oxidativo e depois pela conjugação com o ácido glicurônico pra poder tornar o que era lipossolúvel em hidrossolúvel, então eu deduzo tudo isso e toda farmacocinética eu não vou decorar ,eu vou lembrar primeiro que ele é lipossolúvel e depois eu vou deduzir todo quadro, toda droga lipossolúvel vai ter essa característica , vai precisar muito da proteína pra ser transportada, vai ser intensamente metabolizada pelo fígado pelos dois sistemas , microssomal hepático e glicuronação, a conjugação com o ácido glicurônico pra poder ser eliminado pelo rim.

Aqui eu dividi em três categorias dos medicamentos em relação a sua absorção e seu efeito, o Diazepam, Flurazepam e Clorazepato são medicamentos de rápida absorção , enquanto que o Oxazepam, Prazepam e Temazepam , são de absorção mais lenta, têm o efeito bem mais lento. E o Triazolam , Midazolam e Alprazolam são de absorção intermediária. Obs.: O Alprazolam ele é uma droga que tem um a propriedade interessantíssima para pacientes com transtorno de pânico, que é um transtorno que vem tendo uma incidência cada vez maior.

Diazepam, Flurazepam e Clorazepato: absorção rápida;

Oxazepam, Prazepam e Temazepam : absorção mais lenta;

Triazolam , Midazolam e Alprazolam: absorção intermediária.

Mecanismo de ação : ele vai se ligar aos benzodiazepínicos ,ele vai se ligar ao receptor GABAA e não vai fazer nada , ta desligado quando o GABA vier ele potencializa a ação do GABA, então obviamente ele depende do GABA se não houver GABA no cérebro dele problema e o GABA ele é fabricado a partir do glutamato, eu tenho o aminoácido glutamato na dieta ai é uma enzima chamada glutamato-descarboxilase que vai produzir o GABA , algumas pessoas têm problema nessa enzima aqui e não fabrica GABA.

Pergunta: No caso de paciente com deficiência do GABA como tratar?

Resposta: Aí você vai utilizar outro medicamento, os barbitúricos, claro que você olhando pra ele não vai saber se ele tem ou não o GABA, você vai usar o protocol, bezodiazepínico, se ele não responde ai você vai ter que usar ou um opióide ,pode jogar uma meperidina que é a dolantina ou você vai pra um anestésico um propofol ou pode chegar a utilizar um barbitúrico, cuidadoé preciso ter no mínimo uma máscara de oxigênio quando for administrar isso, porque vai fazer depressão respiratória, o ideal é você ter um laringoscópio

saber intubar e ter pelo menos um ambu , que foi o que a galera que fez a cirurgia plástica ai não tinha no lugar. Eu vou fazer um procedimento agora odontológico e eu tenho sensibilidade baixíssima à dor, eu sinto dor com uma facilidade muito grande, então a média de duração da lidocaína é 30 minutos, em mim demora 5 min.

Fala de um professor que uma vez foi fazer uma exérese de unha com anestesia local em um paciente com parada, que só não morreu porque estava no hospital, se ele tivesse no ambulatório teria morrido. Então, anestésicos, ansiolíticos e hipnóticos não administrem se vocês não tiverem pelo menos a máscara de oxigênio, sobretudo o propofol.

Uso terapêutico:

Quando é que eu usaria um benzodiazepínico? No tratamento da ansiedade. Eu vou usar um diazepam, um lorazepam, começo a disse inicial com 3 mg. É interessante usar um benzodiazepínico para diminuir a dose do propofol, da quetamina, e assim evitar a parada cardiorespiratória.

Uso como pré-anestésico.

O uso como sedativos hipnóticos: midazolam, flurazepam.

Tratamento dos distúrbios convulsivos: clonazepam.

Tratamento das síndromes de abstinência de álcool, do cigarro e drogas de modo geral: usados para diminuir a ansiedade.

Tratamento do pesadelo: alprazolam é o mais recomendado.

Tratamento dos ataques de pânico: somente o alprazolam.

Efeitos adversos:

Quais são os efeitos adversos?

Sonolência, confusão mental e incoordenação motora. Isso tudo é um problema pro indivíduo.

Como se trata de drogas agonistas, o uso crônico vai levar a tolerância. No nível de tolerância máxima, a droga não vai responder mais, o paciente não terá mais resposta a essa medicação.

A dependência é um negócio. Eu já vi “n” vezes o paciente chegar aí no HGE, na época que era Armando Lages quando eu estava lá, o paciente chegava ao PS e pedia diazepam para dormir; vai lá para tomar diazepam na veia. Eu já vi “n” vezes a galera pegar soro, colocar uma vitamina “C” para ficar um pouquinho amarelo e aplicar dizendo que é e o paciente virar do lado e dormir. É impressionante o efeito placebo. Você falando assim fica meio

abstrato acreditar nisso, mas o grande problema é a dependência mesmo, ele induz a dependência mesmo química e o cara só dorme se tomar diazepam ou bromazepam. São os dois mais viciantes aos quais o pessoal tem acesso: o bromazepam e o diazepam.

Uma coisa que acham que é efeito colateral, mas que eu não acho que é efeito colateral é esse efeito de irregularidade menstrual, incluindo a ovulação. Que eu acho que se uma mulher está precisando usar diazepam, usar um bromazepam para diminuir um quadro de ansiedade, eu acho que não é o momento dela engravidar. Este efeito “anticoncepcional” do benzodiazepínico eu acho muito interessante. Um efeito colateral que eu acho legal.

Bom, no caso de alguém que chegou que tentou se matar, é muito comum isso, tentar se matar com diazepam, tomou 100 comprimidos de diazepam da mãe; se tem 2 horas que tomou, lavagem gástrica é só psicológico, porque a absorção já aconteceu. O que você terá que usar será um antídoto, um antagonista; o antagonista aí é o flumazenil. Essa droga vai competir com o diazepam pelo receptor, desliga o diazepam do receptor e o paciente volta ao normal, tá? Então flumazenil lanexat.

PERGUNTA: repete a ação dele.

RESPOSTA: ele é antagonista competitivo do diazepam. O diazepam já está lá inibindo o cérebro, só que como eu coloco uma quantidade maior, eu tenho que saber a quantidade de diazepam que o paciente tomou para eu poder dar uma dose maior do flumazenil, para que por antagonismo competitivo o flumazenil tire o diazepam do receptor e se ligue. Só que o flumazenil, ao se ligar, não inibe o cérebro e o paciente vai recobrar a consciência. Ele é antagonista competitivo do diazepam.

PERGUNTA: ?? (Acredito que seja relacionado sobre o tempo de recobrar a consciência)

RESPOSTA: aplicou, em torno de 5 a 10 minutos nós teremos o efeito da medicação. O problema aí é que você precisa saber quanto ele tomou de diazepam, porque você tem que usar uma dose maior de flumazenil para metabolizar.

Buspirona. A buspirona já é outra categoria. Lembram-se da sequência? A buspirona é uma droga que possui uma grande vantagem. Qual a grande vantagem dela? Ela não é um ansiolítico que tenha atividade sedante. Então, a grande vantagem da buspirona é a seguinte: vou reduzir o quadro de ansiedade do paciente, mas eu não induzo sono. O diazepam é um ansiolítico que induz sono, tem gente que toma ele para dormir. Então essa é a grande vantagem da buspirona, o paciente com ansiedade, que precisa se manter

lúcido, acordado, manter vigília, a buspirona é melhor porque não apresenta atividade sedativa.

Qual o mecanismo de ação da buspirona? A buspirona é uma droga que age por outra via totalmente diferente; não tem nada a ver com a via GABérgica. Ela é uma via agonista ou antagonista parcial de auto receptores 5HT1A.

Ora, imagine lá uma neurotransmissão, aqui eu tenho um receptor que é o 5HT1A, esse neurônio vai liberar serotonina, certo? Quando eu uso, o normal será o seguinte: eu tô liberando serotonina e a serotonina vai estar dentro da fenda sináptica, aí ele vem para este receptor, e avisa para que pare de liberar. Por exemplo, Como é que eu sei que o meu timbre de voz está bom? É porque eu estou jogando voz e eu tenho um auto receptor da minha voz, não é isso? Então se eu bloquear esse auto receptor, eu vou acabar jogando mais, não é verdade? Então é isso que ela faz. Ela é um antagonista parcial destes receptores de serotonina, então ela interfere na secreção serotonina. Aí você pode chamar de agonista parcial ou antagonista parcial. Além disso, ela inibiria, também, a despolarização dos neurônios, diminuindo a liberação de serotonina; e teria também uma ação na síntese da serotonina (5-HT ou 5- Hidroxitriptamina).

A farmacocinética dela é semelhante a dos benzodiazepínicos, com uma particularidade, ela é intensamente metabolizada no fígado de primeira passagem, mas o metabólito que é produzido nesse processo de biotransformação é ativo, o resto do processo é igual. A meia-vida da serotonina é em torno de 5 horas.

Uso terapêutico

É usada nos casos moderados de ansiedade é só usada como ansiolítica.

Efeito colateral

Aquilo que eu tinha falado no comecinho, no preâmbulo da aula, eu uso pra tratar ansiedade, mas em alguns pacientes eu vou ter agitação psicomotora. Isso é um achado, porque você aplica a medicação e alguns pacientes poderão apresentar agitação psicomotora.

É um grande problema desenvolver drogas psicoativas, porque eu não posso testar em humanos eu testo em animais, eu tenho que fazer uma depressão no camundongo, aí eu texto a medicação no camundongo, e quando eu passo a utilizar em humanos começam a aparecer efeitos, mas eu não consigo investigar o porquê desses efeitos, então tenho que descrever. Esse é um problema do psicotrópico, não dá pra gente fazer em termo de análise de necropsia, porque no post mortem algumas famílias não autorizam.

Taquicardia, palpitações e nervosismo efeitos que nós chamamos de efeitos paroxísticos. Mas a grande vantagem da Buspirona é essa possibilidade de não causar sono.

Barbitúricos

São drogas antigas, derivadas do ácido barbitúrico, obtido pela desidratação da ureia e do ácido malônico, mas isso é questão química, mas eu gostaria que gravassem só uma coisa dessa questão química, ele é um ácido, essa informação será importante pra gente.

Os barbitúricos tem a natureza química ácida, o pka deles é um pka ácido, essa informação vai ser útil daqui a pouco. O resto da química pode jogar no lixo. Mas a informação que ele é ácido é importante.

Quando a gente pensa em lipossolubilidade, esses são os caras, vamos dizer que os benzodiazepínicos são pinto na lipossolubilidade em relação aos barbitúricos, eles são extremamente lipossolúveis. Dentro da categoria deles nós temos dois: os oxi-barbitúricos e os tio-barbitúricos. Os oxi-barbitúricos são menos lipossolúveis do que os tio-barbitúricos, mas eles são muito lipossolúveis também. Um exemplo de um tio-barbitúrico é o tiopental, ele já diz que é um tio-barbitúrico.

Olha lá, o que eu coloquei chamando a atenção: o pka dele é um pka entre 7,4 e um 8,1, é um pka ácido para medicamento, essa informação será útil.

Classificação de ação

Ação ultra-curta: é a ação dos mais lipossolúveis. Se você pegar um camundongo, você aplica o tiopental intra-peritonialmente, de 2 a 3 segundos já consegue ver efeito, não é necessário que seja por via endovenosa, intraperitonialmente mesmo, isso acontece porque ele é altamente lipossolúvel.

Ação curta: O pentobarbital

Ação intermediária: amobarbital, o secobarbital

Ação prolongada: é um oxi-barbitúrico que é o fenobarbital.

Na prática médica, a droga ainda usada é o Fenobarbital, em pesquisa ainda é usado o tiopental que é um anestésico mais barato, para os animais a gente usa o tiopental, mas ele é um anestésico ruim porque não causa analgesia, então tem que usar junto com um opióide, obrigatoriamente, porque senão o animal sofre.

A meia vida do fenobarbital é de 12 horas, podendo chegar a 6 horas, por que ela reduz tanto, à metade? Indução enzimática, essas drogas aí são os caras.

Lembram de uma enzima chamada Glicuronil transferase? O Fenobarbital excita essa enzima, deixa-a mais rápida. Lembre-se que essa enzima é responsável por destruir (metabolizar) o Fenobarbital. Então, o tempo de ação do Fenobarbital vai ficar reduzido, porque esse fármaco excita a própria enzima que metaboliza ele mesmo. Aliás, essa enzima é responsável por metabolizar cerca de 90% dos medicamentos. Isso significa que esse medicamento interage com outros medicamentos. Se o Fenobarbital acelera a enzima Glicuroniltransferase e, assim, sua meia-vida diminui, as outras drogas que também são metabolizadas por essa enzima também vão ter sua meia-vida reduzida. Entre essas outras drogas estão os medicamentos anticoncepcionais orais e anticoagulantes orais, que vão ter sua meia-vida reduzida pelo Fenobarbital.

Mecanismo de ação: os barbitúricos não precisam do GABA (eles não dependem do GABA). Eles agem no receptor do GABA, porém, quando se ligam, ligam-se ao sítio da picrotoxina. Ao se ligarem a esse sítio, os barbitúricos já abrem o canal de Cloreto (permitindo uma grande entrada de Cloreto). Essa é a diferença: eles não precisam de GABA.

Farmacocinética: já foi falado antes. Os barbitúricos também são lipossolúveis; então há também aquela teia de características farmacocinéticas ditas anteriormente. Lembre-se que o barbitúrico é um fármaco autoindutor enzimático (ele excita a própria enzima que metaboliza ele).

Quando é que nós usaríamos o barbitúrico?

- Utilizaríamos como anestésico (como o Tiopental);

- A atividade de acelerar a enzima que metaboliza o barbitúrico (a Glicuroniltransferase) também é utlizada com um objetivo: quando a criança nasce, por exemplo, pode acontecer uma hiperbilirrubinemia. Essa enzima Glicuroniltransferase também conjuga a bilirrubina, para que a bilirrubina saia do organismo. Portanto, quando a criança ou qualquer outro paciente apresentar muita bilirrubina, pode-se utilizar o barbitúrico para acelerar a enzima e assim poder conjugar a bilirrubina mais rapidamente (eliminando-a mais rapidamente). Essa é uma propriedade que não tem nada a ver com os ansiolíticos e hipnóticos.

Os barbitúricos entraram em decadência. E quem os colocou em decadência foram os benzodiazepínicos. E por que isso? Porque a dose terapêutica de um barbitúrico é próxima à dose tóxica, podendo causar depressão respiratória muito facilmente, sendo, portanto, melhor usar o benzodiazepínico. Outra coisa: o sono que o benzodiazepínico causa é um sono que tem qualidade, que tem sono REM. Já o sono que o barbitúrico causa não tem sono REM, o que significa que o paciente vai dormir, porém não vai repousar.

O desenvolvimento da tolerância e da dependência química é mais rápido com os barbitúricos e mais lento com os benzodiazepínicos (outro motivo que faz com que o benzodiazepínico seja utilizado).

Em relação à interação medicamentosa pela indução enzimática falada anteriormente, o benzodiazepínico também atua sobre a enzima, mas de forma mais lenta (induz menos); já o barbitúrico induz muito essa enzima.

Portanto, é por essas razões que é melhor usarmos os benzodiazepínicos.

Atualmente, até para os benzodiazepínicos tem-se encontrado novas drogas.

Pergunta: professor, então a única vantagem dos barbitúricos seria a independência em relação ao GABA?

Resposta: Isso, essa seria uma vantagem, junto com a capacidade de ativar a enzima para reduzir a bilirrubina em situações de hiperbilirrubinemia.

pergunta: Então professor, a única vantagem dos barbitúricos seria a não dependência do (não entendi..)

resposta: Isso, é a grande vantagem deles no geral. E outra vantagem é o seguinte, no caso dos kernicterus (termo usado para descrever uma disfunção cerebral induzida por bilirrubina) pela sua capacidade de ativar a enzima. Agora eu tenho q tomar cuidado porque ele é um depressor importante da inspiração, e pode levar a uma parada cardiorrespiratória. Então o que estão ai listado são as desvantagens dos barbitúricos em relação aos benzodiazepínicos. Então, porque hoje eu faço a opção de usar o benzodiazepínico em lugar do barbitúrico? Por que a dose terapêutica é muito próxima da dose tóxica, a dose depressora do SNC.

Então, qual o problema em relação dos barbitúricos? Eles são depressores grandes do sistema nervoso central, vão causar depressão importante respiratória, eles podem causar reações alérgicas – eu vi uma vez uma reação alérgica ao fenobarbital que era uma coisa linda, o paciente era branquinho, ficou preto, com a pele cheia de rash cutânea. Dependência química por barbitúrico é muito mais rápida, e o que eu vou ter que tomar muito cuidado é com o seguinte: eu não posso suspender o paciente que está viciado em barbitúrico de uma vez, tem que fazer um desmame. Se eu não fizer esse desmame o paciente tende a surtar. Então, a retirada da medicação não pode ser abrupta, tem que ser lentamente.

E em caso de superdosagem o paciente faz coma mesmo, com parada cardiorespiratória. E o pior, não tem antídoto. Com os benzodiazepínicos a gente tem o flumazenil como antídoto. Ai, doutor, com barbitúrico não tem

antídoto. O que significa dizer o que? Se o paciente se intoxicou é tchau? Não exatamente. A gente tem que se lembrar daquela informação que eu falei antes que era importante, do Pka dele. Como o Pka dele é ácido, o que é que eu faço? Vou ter que fazer expansão volêmica, alcalinizo a urina, boto pra filtrar mais rápido e elimina. Aí ele vai se transformar da forma molecular para a forma iônica, e não é reabsorvido pelo túbulo renal. Na hora que eu alcalinizar a urina, aquele medicamento que era ácido, na urina alcalina, ele irá ionizar e não será reabsorvido no túbulo renal sendo eliminado. Agora pra fazer isso é preciso que eu faça expansão volêmica junto, porque se eu não fizer expansão volêmica eu não vou ter uma diurese boa. Daí é importante fazer expansão volêmica junto com bicarbonato. Essa expansão volêmica é soro. Normalmente a gente usa o ringer lactato. Só faz expansão, não precisa usar diurético. Se eu fiz expansão e o rim tiver funcionando, vai ter diurese. Em casos graves que não respondam a esse tratamento eu posso fazer uma hemodiálise ou uma diálise peritoneal, mas isso só em casos muito graves, o normal é o outro tratamento mesmo.

Pergunta: Existe alguma associação entre o tempo de ação do fármaco e o tempo pra atingir dependência química, o índice de dependência dessa droga?

Não. Tem e não tem. Não é por causa desse índice, é por causa da lipossolubilidade dele. Quanto mais lipossolúvel o fármaco for, mais penetrabilidade ele tem no sistema nervoso central, o que significa, portanto, atingir mais estruturas e áreas, por exemplo, de recompensa. o fármaco leva a mais dependência química quando ele faz o que é chamado de reforço positivo. Ele age na área de recompensa dos gânglios da base causando sensação de bem estar ao indivíduo. Então, por exemplo, eu to ansioso, depressivo, mal, mal, mal, mal, ai eu fumo uma maconha, o cannabis vai lá na área de recompensa dos gânglios da base e é isso que me alivia. Então já sei toda vez que estou mal eu fumo uma maconha , área compensativa sentindo benefício imediato. Maconha leva a um prejuízo cognitivo, no aprendizado. Maconha é uma mazela.

Adilson: benefícios da maconha como terapeuticamente

É interessante para pacientes terminais , pois trará prejuízos cognitivos. Um exemplo de maconheiro é o Salsicha do scooby-doo. Conversa com cachorro, tem alucinações, tem larica(muita fome),burro(não entende os planos).

A maconha desconecta os pensamentos e problemas e se você quiser pode fixar em uma só coisa . o problema é que está criatividade que a maconha traz não é trabalhado. Maconha deve ser usada para um tipo de paciente, os terminais. Sendo vantagem porque o paciente é intratável. Para um jovem , é ruim, ele perde a capacidade de aprender. Nosso cérebro tem

receptores específicos para THC( tetraidrocanabinol) mas tem moléculas do organismo que se ligam a estes receptores. ‘Quando eu medito em estado alfa não há duvida disto’.

Se você fumar a maconha você irá se fixa no abstrato ,saindo dos problemas. Irá ficar criativo. Com o tempo irá perder o senso. A maconha é fantástica em criatividade, o problema é que deleta o sistema.

ZALEPLON E ZOLPIDEM

Zaleplon agonista de receptor gaba, mas não é benzodiazepínico. Age em uma subunidades alfa-1. Ele é um agonista de receptor semelhante a um benzodiazepínico, mas não é um benzodiazepínico.Ela é uma droga boa, tem pico sérico em aproximadamente 30 minutos e é utilizada em pacientes com insônia transitória. O que a literatura fala até o momento do Zaleplon é que não existe tolerância a ele nem sintomas de abstinência, o que faria dele uma melhor versão dos benzodiazepínicos. Ele é carinho.. entrou no mercado agora com o nome de SONATA®. Mas pra vocês, alunos de medicina, o sono não é problema, né?

Pergunta: O que é insônia rebote?

Resposta: É quando o paciente está tomando medicamento para insônia e quando para ela volta pior do que era. Por isso que o paciente tem que passar por um processo de desmame. Na verdade, não se trata ninguém com droga psicoativa sem mandar para um psicólogo. É fundamental, porque o medicamento corta a planta, mas deixa a raiz lá embaixo. Eu tinha uma colega na UFAL que era residente de pediatria e numa certa época da vida dela, quando dava cinco horas da tarde ela tinha crise de pânico, e o pessoal da psiquiatria começou a trabalhar o quadro com ela, mas ela não melhorou. Ela só melhorou quando fez regressão, e descobriram que essa hora do pânico era a hora que a mãe dela chegava do trabalho para amamenta-la. Então ela sentia falta da mãe nesse horário e entrava em pânico... Algo que ficou marcado lá de trás.

Zolpiden é uma droga que age no mesmo sítio dos benzodiazepínicos, mas não tem a mesma estrutura química destes, não é um benzodiazepínico. Ele não leva a relaxamento muscular, o que é bom no caso de MOTORISTAS e OPERADORES DE MÁQUINA. A biodisponibilidade dele é ótima, acima de 70%. Possui aquelas características básica de droga lipossolúvel, é eliminado na urina normalmente na sua forma não metabolizada. Se uso clínico é para insônia ocasional, normalmente precipitada por uma mudança comportamental, ansiedade. Os efeitos de abstinência são raros. Efeitos colaterais são uma ligeira amnésia e uma insônia residual durante o dia,

mas essa sedação residual durante o dia seria causada pela droga, mas sem interferência na coordenação motora. Às vezes com benzodiazepínicos o paciente tem sedação residual mas também comprometimento da capacidade motora.

Todos geralmente causam uma amnésia anterógrada, o que é interessante. O ideal é que um paciente submetido a uma endoscopia não lembre do procedimento. Que o problema do flunitrazepam. A menina faz tudo, aquela bagaceira todinha, aí ele pega a deixa em casa e diz a ela: olha você vai entrar, toma um banho e vá dormir. Ela obedece essa linha de comando. No outro dia ela não lembra nada. Ela vai lembrar o barzinho, o resto tá tudo deletado. Ai a bagaceira vai ser grande!

Pergunta: E depois essa memória volta?

Resposta. Não. Essa memória não. Inclusive ela pode afirmar que não foi ela, inclusive quando ela vir as imagens ela vai se chocar porque quando ela ver é o superego que tá vendo. E ele não vai aceitar o que o ID fez. Ela pode inclusive até surtar, ao ver o que ela fez. É muito perigoso. Eu acho que é um cara muito fraco pra fazer um negócio desse.