ICTERICIA NEONATALICTERICIA NEONATALTRATAMENTO FARMACOLÓGICO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO

DAS ICTERÍCIAS e DAS ICTERÍCIAS e EXSANGUÍNEOEXSANGUÍNEO--TRANSFUSÃOTRANSFUSÃO

Profa. Dra. Profa. Dra. CleryClery BernardiBernardi GallacciGallacci--F.C.M.S.C.S.P. F.C.M.S.C.S.P. ––

-- H.M.S.J. H.M.S.J. --

Icterícia neonatalIcterícia neonatal

•• ABORDAGEM ABORDAGEM FARMACOLÓGICAFARMACOLÓGICA

FASES ALVO DO METABOLISMO FASES ALVO DO METABOLISMO DA BILIRRUBINADA BILIRRUBINA

•• INDUÇÃO DE TRANSPORTE HEPATICOINDUÇÃO DE TRANSPORTE HEPATICO

•• AUMENTO DO CICLO ENTEROHEPATICOAUMENTO DO CICLO ENTEROHEPATICO

•• PRODUÇÃO DE BILIRRUBINAPRODUÇÃO DE BILIRRUBINA

INDUÇÃO DE TRANSPORTE INDUÇÃO DE TRANSPORTE HEPATICO DA BILIRRUBINAHEPATICO DA BILIRRUBINA

•• CLOROQUINACLOROQUINA

•• D PENICILINAMINAD PENICILINAMINA

•• FENOBARBITALFENOBARBITAL

•• CLOFIBRATO

•• HEROINAHEROINA

•• CLOROFENOTANO CLOROFENOTANO DDTDDT

•• ETANOLETANOL

•• ANTIANTI-- HISTAMINICOSCLOFIBRATO

HISTAMINICOS

FENOBARBITAL FENOBARBITAL -- Década 80Década 80

•• Ação Ação Aumento da atividade da Aumento da atividade da glicuronilglicuronil -- transferasetransferase

hepáticahepáticaAumento da conjugação hepática Aumento da conjugação hepática

AdministraçãoAdministraçãoAnte natal Ante natal –– 2 semanas antes do parto 60 2 semanas antes do parto 60 mgdiamgdiaPosPos natal natal -- sedação do recém sedação do recém -- nascido outros nascido outros efeitos metabólicos 5 mg diaefeitos metabólicos 5 mg dia

FENOBARBITALFENOBARBITAL

•• NÃO E RECOMENDADO SEU USO, SENDO NÃO E RECOMENDADO SEU USO, SENDO RESERVADO PARA ALGUMAS POPULAÇÕES RESERVADO PARA ALGUMAS POPULAÇÕES DE ALTO RISCO DE ALTO RISCO

DEFICIENCIAS DA TIPO I e TIPO II DA DEFICIENCIAS DA TIPO I e TIPO II DA GLICURONIL TRANSFERASEGLICURONIL TRANSFERASE

ALGUMAS POPULAÇÕES DA GRECIA E DA ALGUMAS POPULAÇÕES DA GRECIA E DA COREIACOREIA

FENOBARBITALFENOBARBITAL

•• O USO COMBINADO COM FOTOTERAPIA O USO COMBINADO COM FOTOTERAPIA NÃO MOSTROU VANTAGENSNÃO MOSTROU VANTAGENS

•• O EFEITO NÃO E MAIOR QUE A O EFEITO NÃO E MAIOR QUE A FOTOTERAPIAFOTOTERAPIA

StevensonStevenson -- 2002 2002

AÇÃO NO CICLO ENTERO AÇÃO NO CICLO ENTERO HEPATICOHEPATICO

•• CARVÃO ATIVADO CARVÃO ATIVADO -- Efetivo quando Efetivo quando usado nas primeiras 12 horas de vidausado nas primeiras 12 horas de vida

PolandPoland (1971)(1971)

•• AGAR AGAR –– A bilirrubina e seqüestrada pelo A bilirrubina e seqüestrada pelo Agar formandoAgar formando--se complexo eliminado se complexo eliminado pelo intestino NÃO MELHOROU A pelo intestino NÃO MELHOROU A ICTERICIA NEONATAL ICTERICIA NEONATAL VieVie Gross (1979)Gross (1979)

AÇÃO NO CICLO ENTERO AÇÃO NO CICLO ENTERO HEPATICOHEPATICO

•• COLESTIRAMINA COLESTIRAMINA –– Efeito colateral grave Efeito colateral grave acidose acidose hipercloremica hipercloremica

Não recomendada Não recomendada ValaesValaes (1990)(1990)

•• BILIRRUBINA OXIDASE BILIRRUBINA OXIDASE -- Enzima isolada Enzima isolada do fungo ( do fungo ( myrotheciummyrothecium verrucareaverrucarea))

Uso nos casos Uso nos casos prepre exsangexsang..L.L.JhonsonJhonson (2001)(2001)

INIBIDORES DA HEME OXIGENASEINIBIDORES DA HEME OXIGENASE

HEME HEME CO + FECO + FE

Heme Heme oxigenaseoxigenaseBILIVERDINABILIVERDINA

NADPNADPBiliverdina Biliverdina redutaseredutase

BILIRRUBINABILIRRUBINA

METALOPORFIRINASMETALOPORFIRINAS

•• MESOPORFIRINASMESOPORFIRINAS

•• PROTOPORFIRINASPROTOPORFIRINAS

Ligação com Zinco, Estanho, Magnésio e Ligação com Zinco, Estanho, Magnésio e outros outros

METALOPORFIRINAS inibidor idealMETALOPORFIRINAS inibidor ideal

•• Contem metal Contem metal biobio compativelcompativel•• Não degrada nos tecidosNão degrada nos tecidos•• Alto poder inibidor da Alto poder inibidor da hemeoxigenasehemeoxigenase•• Não participa de reações fotoquímicasNão participa de reações fotoquímicas

VremanVreman,,StevensonStevenson (1993)(1993)

Caso clinico: Caso clinico: KappasKappas –– (2001)(2001)

•• RecémRecém-- nascido masculino, primeira hora de nascido masculino, primeira hora de vida BT 5 mg/vida BT 5 mg/dldl . Iniciado fototerapia alta . Iniciado fototerapia alta intensidade, entretanto pela intensidade, entretanto pela prematuridadeprematuridade e e doença doença hemoliticahemolitica foi indicado foi indicado exsanguineotransfusãoexsanguineotransfusão..Pais religião: Testemunha de Pais religião: Testemunha de JeovaJeovaRealizado Realizado SnSn protoporfirina Intramuscular 6 protoporfirina Intramuscular 6 micromolmicromol/kg/ peso. Aprovado FDA (/kg/ peso. Aprovado FDA (DakotaDakota))

METANALISE METANALISE –– COCHRANE COCHRANE --20032003

•• Uso de Uso de SnSn mesoporfirinas mesoporfirinas : : •• 3 estudos3 estudos•• 6 6 micromolmicromol/kg/peso IM/kg/peso IM•• NivelNivel maximomaximo de bilirrubina Grupo tratado x não de bilirrubina Grupo tratado x não

tratado p 0,043tratado p 0,043•• RR de RR de hiperbilirrubinemiahiperbilirrubinemia 0,40,4•• 0% 0% exsanguineotransfusãoexsanguineotransfusão nos tratadosnos tratados

www.www.nichdnichd..nihnih..govgov//cochranecochrane/com/com

Uso de Uso de SnSn Protoporfinas Protoporfinas KapplasKapplas -- 2004 2004

•• População : 80RN com BT > 19,5 mg/População : 80RN com BT > 19,5 mg/dldl

•• GrupoAGrupoA SnMPSnMP+ Foto Grupo B Foto+ Foto Grupo B Foto

•• >>Irradiancia Irradiancia 0%0% 22%22%

•• Alta hospitalar 30 Alta hospitalar 30 hshs mais cedo no grupo tratadomais cedo no grupo tratado

SnSn mesoporfirinamesoporfirina RNMBPRNMBPReedy etReedy et al, J al, J PerinatolPerinatol, 2003, 2003

•• Estudo de RNMBPEstudo de RNMBP•• SnSn mesoporfirinamesoporfirina 6 6 micromolmicromol/kg/peso/kg/peso•• 46 horas de vida dose única46 horas de vida dose única•• Casos doença hemolítica com chance para Casos doença hemolítica com chance para

ExsgExsg•• Nenhum caso foi Nenhum caso foi exsanguinadoexsanguinado

Uso de Uso de SnSn mesoporfirinamesoporfirina x G6PDx G6PDKappas Kappas (2001)(2001)

•• Grupo A: 172 RNGrupo A: 172 RN defdef. G6PD heterozigoto. G6PD heterozigoto•• Grupo B: 168 RN normaisGrupo B: 168 RN normais•• GrupoCGrupoC: 58: 58 defdef, G6PD , G6PD homozigotohomozigoto•• Administração profilática com media de Administração profilática com media de

26hs de vida 26hs de vida -- 6 6 micromolmicromol/kg/peso IM/kg/peso IM•• Indicação fototerapia A 0% B 15% C 31%Indicação fototerapia A 0% B 15% C 31%

Efeitos colateraisEfeitos colaterais

•• Eritema transitórioEritema transitório•• Anemia com uso prolongadoAnemia com uso prolongado•• Inibição heme Inibição heme oxigenaseoxigenase intestinalintestinal•• Sinais inflamatórios na região injetada Sinais inflamatórios na região injetada •• Animais Animais -- ulceraçõesulcerações

Caso clinico: Caso clinico:

•• Recém nascido a termo sexo feminino, Recém nascido a termo sexo feminino, com sinais clínicos sugestivos de com sinais clínicos sugestivos de encefalopatiaencefalopatia bilirrunicabilirrunica recebeu indicação recebeu indicação de de exsanguineotransfusãoexsanguineotransfusão..

•• Pais Testemunha de Pais Testemunha de JeovaJeova•• Realizado Realizado SnSn protoporfirina 6 micro protoporfirina 6 micro

mol/kg/peso intramuscular.mol/kg/peso intramuscular.•• Aprovado pelo FDA Aprovado pelo FDA --TexasTexas

Estudo Estudo multicêntricomulticêntrico uso de uso de SnSnmesoporfirinamesoporfirina 24 24 hshs de vida de vida -- 2004 2004

3%3%46%46%

00393915153737ABOABO

0022522518185858G6PDG6PD

00808019198686RNTRNT

1313555535355656RNPTRNPT

FotoFotoNNFotoFotoNN

SnSn MPMPControleControle

Freqüência de ESTFreqüência de EST

43

28 28

51,6

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

PO

R 1

0.00

0 N

AS

CID

OS

VIV

OS

1957-61 1971-80 1981-89 1980-92 1988-97

Indicações de ESTIndicações de EST--IsoimunizaçãoIsoimunização RhRh

Indicação PrecoceIndicação Precoce

–– RN hidrópico ou com anemia grave, após RN hidrópico ou com anemia grave, após correção da anemia e estabilização clínicacorreção da anemia e estabilização clínica

–– BT (BT (sgsg de cordão) ≥ 4 mg/de cordão) ≥ 4 mg/dldl–– HbHb ((sgsg de cordão) ≤ 12 mg/de cordão) ≤ 12 mg/dldl–– Velocidade de hemólise > 0,5 mg/Velocidade de hemólise > 0,5 mg/dldl/h/h

RECOMENDAÇÕES de EST RECOMENDAÇÕES de EST AAP JULHO 2004AAP JULHO 2004

Fatores de riscoFatores de risco

• Doenças hemolíticas

• Deficiência de G6PD

• Asfixia

• Letargia

• Instabilidade térmica

• Sepse

• Acidose

Imunoglobulina EV x ESTImunoglobulina EV x ESTN= 189 RNT e PTN= 189 RNT e PTDHRhDHRh e DHABOe DHABO

EST

EST Rh

EST ABO

Ig profilático

Ig tratamento

0 1 2

Http://www.nichd.nih.gov/cochraneneonatal

CASO CLÍNICOCASO CLÍNICO

Lactente 12 meses idade, chega ao Lactente 12 meses idade, chega ao ambulatório para diagnóstico da etiologia ambulatório para diagnóstico da etiologia

do quadro clínico de do quadro clínico de espasticidadeespasticidade e e retardo cognitivoretardo cognitivo

Mãe II G Mãe II G –– Nesta gestação recebeu alta hospitalar com Nesta gestação recebeu alta hospitalar com 36 horas pós36 horas pós--parto e parto e reinternoureinternou após 5 dias com o após 5 dias com o

recémrecém--nascido ictérico, o qual foi submetido a nascido ictérico, o qual foi submetido a exsanguineotransfusãoexsanguineotransfusão..

TipagemTipagem sanguínea da outra gestação Rh+ / Rh+ sanguínea da outra gestação Rh+ / Rh+ .Nesta internação mãe Rh.Nesta internação mãe Rh negneg / filho Rh+/ filho Rh+

IMAGEM DE KERNICTERUS IMAGEM DE KERNICTERUS -- RMNRMN

IMAGEM DE KERNICTERUS IMAGEM DE KERNICTERUS -- RMNRMN

NÃO HÁ, NUNCA HOUVE E NÃO HÁ, NUNCA HOUVE E NUNCA HAVERÁ NÍVEL NUNCA HAVERÁ NÍVEL

CRÍTICO DE BILIRRUBINACRÍTICO DE BILIRRUBINA

LuceyLucey J., 1984J., 1984

CUIDADO COM A ICTERÍCIACUIDADO COM A ICTERÍCIA

OBRIGADO !OBRIGADO !