INFECCIONES POR VIRUSINFECCIONES POR VIRUSEPSTEIN BARREPSTEIN BARR

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DraDra. Anna Graciela Yee Arellano. Anna Graciela Yee ArellanoInfectólogoInfectólogo PediatraPediatra

Hospital San JoséHospital San José--Tec de MonterreyTec de MonterreyInstituto Nacional Instituto Nacional de de PediatríaPediatría

HISTORIAHISTORIA

1950:1950: Denis Burkitt describió un cáncer Denis Burkitt describió un cáncer endémico en niños de África Ecuatorial endémico en niños de África Ecuatorial (Linfoma de Burkitt).(Linfoma de Burkitt).

1968:1968: Relación que existe entre un virus Relación que existe entre un virus del grupo herpes encontrado en células de del grupo herpes encontrado en células de cultivo de Linfoma de Burkitt y la cultivo de Linfoma de Burkitt y la Enfermedad por EBV.Enfermedad por EBV.

HISTORIAHISTORIA1970:1970: Inicia la historia moderna del EBV.Inicia la historia moderna del EBV.Sprunt y Evans (Universidad de Yale) Sprunt y Evans (Universidad de Yale) demostraron que el EBV es la causa de la demostraron que el EBV es la causa de la Mononucleosis Infecciosa Clásica.Mononucleosis Infecciosa Clásica.

80´s: 80´s: Downey & Mc Kinlay describieron las Downey & Mc Kinlay describieron las anormalidades hematológicas que anormalidades hematológicas que caracterizan a la enfermedad.caracterizan a la enfermedad.

90´s: 90´s: Respuesta de anticuerpos heterófilos se Respuesta de anticuerpos heterófilos se detectó en pacientes con mononucleosis detectó en pacientes con mononucleosis infecciosa.infecciosa.

Epstein Barr VirusEpstein Barr Virus

Uno de los 8 miembros del grupo herpesvirus Uno de los 8 miembros del grupo herpesvirus (Herpes virus 4).(Herpes virus 4).Subfamilia: Gammaherpesvirus.Subfamilia: Gammaherpesvirus.Simetría icosahédrica.Simetría icosahédrica.Mide entre 100Mide entre 100--120nm.120nm.Núcleo compuesto de DNA.Núcleo compuesto de DNA.Cápsula viral: 162 subunidades o capsómeros.Cápsula viral: 162 subunidades o capsómeros.Infecta exclusivamente células del sistema Infecta exclusivamente células del sistema linforreticular.linforreticular.

Antígenos Virales EBVAntígenos Virales EBV

Antígeno de cápside viral.Antígeno de cápside viral.Antígeno nuclear.Antígeno nuclear.Antígeno de membrana.Antígeno de membrana.Antígeno temprano.Antígeno temprano.Complejo D (componente difuso).Complejo D (componente difuso).Complejo R (componente restringido).Complejo R (componente restringido).

Tipos EBVTipos EBV

Análisis molecular del genoma de EBV.Análisis molecular del genoma de EBV.Hay dos tipos de EBV:Hay dos tipos de EBV:

A (1)A (1)B (2)B (2)

Difieren en pocos alelos.Difieren en pocos alelos.Diferencias en los efectos de crecimiento Diferencias en los efectos de crecimiento de los linfocitos B.de los linfocitos B.

EPIDEMIOLOGÍAEPIDEMIOLOGÍA

Distribución Universal.Distribución Universal.Edades tempranas :Edades tempranas :

Países con menor desarrollo o zonas Países con menor desarrollo o zonas socialmente reprimidas).socialmente reprimidas).Asintomática o síntomas inespecíficos.Asintomática o síntomas inespecíficos.

Escolares y Jóvenes.Escolares y Jóvenes.Países desarrollados.Países desarrollados.Zonas socialmente privilegiadas.Zonas socialmente privilegiadas.

EPIDEMIOLOGÍAEPIDEMIOLOGÍA

México, D.F. México, D.F. -- 1973:1973:Yolubjatnikov, et al:Yolubjatnikov, et al:

A los 2 añosA los 2 años: : 88.8% de los niños con 88.8% de los niños con anticuerpos contra EBV (antianticuerpos contra EBV (anti--EBV).EBV).A los 18 añosA los 18 años: : 93.5% eran positivos.93.5% eran positivos.

México, D.F.México, D.F.-- 1995:1995:González Saldaña, et al:González Saldaña, et al:

A los 4 añosA los 4 años:: 49% con anti49% con anti--EBV.EBV.A los 15 añosA los 15 años: : 73% con anti73% con anti--EBV.EBV.

EPIDEMIOLOGÍAEPIDEMIOLOGÍA

Sao Paulo, Brasil:Sao Paulo, Brasil:Calil Forjat, et al:Calil Forjat, et al:

A los 12 añosA los 12 años: 80% de los niños con anti: 80% de los niños con anti--EBV.EBV.

Santiago de Chile, 1995:Santiago de Chile, 1995:Ferres GM, et al: Ferres GM, et al: 663 niños sanos.663 niños sanos.

A los 2 añosA los 2 años::Nivel socioeconómico bajo y medio= Nivel socioeconómico bajo y medio= 50% con anti50% con anti--EBV EBV Nivel socioeconómico alto = Nivel socioeconómico alto = 5.9% con anti5.9% con anti--EBV.EBV.

A los 20 añosA los 20 años: : 90% con anti90% con anti--EBV.EBV.

EPIDEMIOLOGÍAEPIDEMIOLOGÍA

Gran Bretaña:Gran Bretaña:Sumaya, et al:Sumaya, et al:

A los 5 añosA los 5 años: 30: 30-- 40% de los niños 40% de los niños adquirieron la infección.adquirieron la infección.

Estados Unidos:Estados Unidos:Sumaya, et al:Sumaya, et al:

5050--70% de las primeras infecciones por 70% de las primeras infecciones por mononucleosis se presentan en mononucleosis se presentan en adolescentes.adolescentes.

EPIDEMIOLOGÍAEPIDEMIOLOGÍA

Baja contagiosidad.Baja contagiosidad.No se ha demostrado predominio No se ha demostrado predominio de sexo o estación del año.de sexo o estación del año.

PATOGENIAPATOGENIAMedio de transmisión: Saliva.Medio de transmisión: Saliva.“Enfermedad del Beso”.“Enfermedad del Beso”.Excreción constante o intermitente (Excreción constante o intermitente (>>18 18 meses después del inicio de la meses después del inicio de la enfermedad).enfermedad).Niños pequeños: Otros mecanismos de Niños pequeños: Otros mecanismos de transmisión.transmisión.Rara vez: Contacto íntimo (alto grado de Rara vez: Contacto íntimo (alto grado de inmunidad entre contactos).inmunidad entre contactos).

PATOGENIAPATOGENIA

Frecuencia muy baja: Transmisión por Frecuencia muy baja: Transmisión por hemoderivados.hemoderivados.Período de incubación: 30 Período de incubación: 30 –– 50 días 50 días después de la exposición.después de la exposición.Exposición por transfusión sanguínea: Exposición por transfusión sanguínea: Período de incubación es más breve.Período de incubación es más breve.Período prodrómico (7Período prodrómico (7--14 días): Astenia, 14 días): Astenia, mialgias y cefalea.mialgias y cefalea.

SALIVA EBV PATOGENIAPATOGENIA

Infecta el tejido linfoide deCadena de Waldeyer

(Replicación )

Replicación Inicialen Epitelio

Bucofaríngeo

Invade SangreInvade Sangre((IInfecciónnfección selectiva deselectiva de

Linfocitos B)Linfocitos B)

Infección Linfocitos BInfección Linfocitos B((destruccidestruccióón,liberacin,liberacióón den de

ppartículasartículas virales yvirales yfformaciónormación de anticuerpos)de anticuerpos)

Virus persiste toda la vida enLinfocitos B infectados

Estado latente Linfocitos Ben sangre periférica.

CICLOCICLOLITICOLITICO

Estado de Latencia Estado de Latencia -- EBVEBV

Expresión de 9 proteínas codificadas por Expresión de 9 proteínas codificadas por EBV que se encuentran en latencia en todas EBV que se encuentran en latencia en todas las células infectadas:las células infectadas:

Antígenos nucleares EBVAntígenos nucleares EBV (EBNA(EBNA--1, EBNA1, EBNA--2, 2, EBNAEBNA--3A, EBNA3A, EBNA--3B, EBNA3B, EBNA--3C).3C).

Proteína guía o líder (Proteína guía o líder (leaderleader proteinprotein).).Proteínas latentes de membranaProteínas latentes de membrana (LMP(LMP--1, 1,

LMPLMP--2A, LMP2A, LMP--2B).2B).RNA codificados por EBVRNA codificados por EBV (EBER(EBER--1,EBER1,EBER--2).2).

Estado de Latencia Estado de Latencia -- EBVEBV

•• EBNAEBNA--1:1:Esencial para mantener el genoma de Esencial para mantener el genoma de EBV como EBV como episomaepisoma circular circular extracromosómicoextracromosómico..

•• EBNAEBNA--2, EBNA2, EBNA--3A, EBNA3A, EBNA--3C y LMP3C y LMP--1:1:Necesarios para mantener la Necesarios para mantener la inmortalización del linfocito B.inmortalización del linfocito B.

MECANISMOS PATOGÉNICOS EN LAS ENTIDADES MECANISMOS PATOGÉNICOS EN LAS ENTIDADES RELACIONADAS CON EBV, EN TÉRMINOS DE EXPRESIÓN RELACIONADAS CON EBV, EN TÉRMINOS DE EXPRESIÓN

GENÉTICA Y ESTADO DE INMUNIDADGENÉTICA Y ESTADO DE INMUNIDAD

Individuos Individuos sanos sanos seropositivosseropositivos

IntactoIntacto--Nula o escasaNula o escasaLMPLMP--2, 2, EBEREBER

IVIV

EnfermedadEnfermedadLinfoproliferativaLinfoproliferativa..

GraveGraveAfectaciónAfectación

-- o + o + --TodasTodasEBNA, EBNA, EBER,EBER,LMPLMP

IIIIII

EnfEnf. . HodgkinHodgkinLinfoma TLinfoma T--cellscellsCaCa NasofaríngeoNasofaríngeo

Moderada Moderada AfectaciónAfectación

+ + -- o +o +EscasaEscasaEBNAEBNA--1, 1, EBER, EBER, LMPLMP

IIII

Linfoma Linfoma BurkittBurkitt..CaCa Gástrico.Gástrico.

IntactoIntacto++Nula o escasaNula o escasaEBNAEBNA--1,1,EBEREBER

II

Enfermedad Enfermedad relacionada con relacionada con

EBVEBV

Estado Estado inmunitarioinmunitario

Alteraciones Alteraciones celularescelulares

Moléculas de Moléculas de adhesión, adhesión, coestimuladorascoestimuladoras y y marcadores de marcadores de activaciónactivación

Expresión Expresión de diversos de diversos genes del genes del

EBVEBV

Tipo de Tipo de LatenciaLatencia

Ped Hemat Oncol 2001;18:127-142

PATOGENIAPATOGENIARespuesta humoral por anticuerpos Respuesta humoral por anticuerpos neutralizantes, que impiden la neutralizantes, que impiden la diseminación de nuevos linfocitos B.diseminación de nuevos linfocitos B.

Respuesta de linfocitos T citotóxicos Respuesta de linfocitos T citotóxicos específicos del EBV.específicos del EBV.

Controlan la linfoproliferación en el individuo Controlan la linfoproliferación en el individuo normal.normal.Simbiosis huésped y el virus en estado latente.Simbiosis huésped y el virus en estado latente.Defensa para evitar la reactivación del EBV.Defensa para evitar la reactivación del EBV.

PATOGENIAPATOGENIAInicio de síntomas coincide con la Inicio de síntomas coincide con la respuesta inmunitaria del huésped.respuesta inmunitaria del huésped.Pérdida de la hipersensibilidad retardada Pérdida de la hipersensibilidad retardada a diferentes pruebas cutáneas.a diferentes pruebas cutáneas.Patogenia de enfermedades malignas: Patogenia de enfermedades malignas: Multifactorial.Multifactorial.

Factores genéticos del virus.Factores genéticos del virus.Factores ambientales.Factores ambientales.Respuesta inmunitaria celular anormal del Respuesta inmunitaria celular anormal del huésped.huésped.

Respuesta inmunitaria humoral y celularRespuesta inmunitaria humoral y celular

Niños:Niños:Menor respuesta de linfocitos T Menor respuesta de linfocitos T -- CD8CD8Menor número de linfocitos atípicos.Menor número de linfocitos atípicos.Menor respuesta de IgMMenor respuesta de IgM--EBV.EBV.

Anticuerpos específicos EBV.Anticuerpos específicos EBV.Anticuerpos heterófilos.Anticuerpos heterófilos.Sólo 50% de los niños menores 4 años Sólo 50% de los niños menores 4 años producen anticuerpos heterófilos.producen anticuerpos heterófilos.

PATOGENIAPATOGENIASe detecta en saliva en 75%Se detecta en saliva en 75%Excreción declina en los 6Excreción declina en los 6--12 meses 12 meses siguientes.siguientes.Inmunosuprimidos: Mayor tiempo de Inmunosuprimidos: Mayor tiempo de excreción.excreción.Alteración inmunitaria (adquirida o congénita): Alteración inmunitaria (adquirida o congénita): Respuesta inmunitaria deficiente a la Respuesta inmunitaria deficiente a la infección.infección.Embarazadas que adquieren la enfermedad: Embarazadas que adquieren la enfermedad: Afecta al producto (malformaciones Afecta al producto (malformaciones congénitas).congénitas).

Anatomía PatológicaAnatomía PatológicaAfecta al tejido linfoide.Afecta al tejido linfoide.Macroscópicamente:Macroscópicamente:

Agrandamiento del hígado, bazo, ganglios Agrandamiento del hígado, bazo, ganglios y tejido faríngeo.y tejido faríngeo.

Microscópicamente:Microscópicamente:Infiltración de mononucleares.Infiltración de mononucleares.SNC: Degeneración de mielina.SNC: Degeneración de mielina.Hígado: Hepatitis viral.Hígado: Hepatitis viral.Formas atípicas: Afección multiorgánica.Formas atípicas: Afección multiorgánica.

Mononucleosis InfecciosaMononucleosis Infecciosa

Agente causal: Agente causal: Virus de EpsteinVirus de Epstein--Barr.Barr.Se caracteriza por:Se caracteriza por:

Fiebre.Fiebre.Faringitis.Faringitis.Adenopatía.Adenopatía.Esplenomegalia.Esplenomegalia.Linfocitosis (Linfocitosis (>>15% formas atípicas).15% formas atípicas).Prueba de PaulPrueba de Paul--Bunnell positiva.Bunnell positiva.

Mononucleosis infecciosaMononucleosis infecciosa

CUADRO CLÍNICOCUADRO CLÍNICOAsintomático.Asintomático.De manifestaciones respiratorias De manifestaciones respiratorias inespecíficas.inespecíficas.De expresión clínica típica o clásica.De expresión clínica típica o clásica.De expresión clínica atípica.De expresión clínica atípica.Vinculado a síndromes.Vinculado a síndromes.Mononucleosis de repetición.Mononucleosis de repetición.Mononucleosis crónica.Mononucleosis crónica.Infección congénita por EBV.Infección congénita por EBV.Vinculado a neoplasias.Vinculado a neoplasias.Vinculado a trastornos mieloproliferativos.Vinculado a trastornos mieloproliferativos.

CUADRO CLÍNICOCUADRO CLÍNICO

AsintomáticoAsintomáticoLactantes y niños pequeños.Lactantes y niños pequeños.Diagnóstico sólo por estudios seroepidemiológicos.Diagnóstico sólo por estudios seroepidemiológicos.

De manifestaciones respiratorias inespecíficasDe manifestaciones respiratorias inespecíficasNiños pequeños:Niños pequeños:

Faringitis (c/s membrana).Faringitis (c/s membrana).Fiebre o adenopatía.Fiebre o adenopatía.Diagnóstico clínico difícil.Diagnóstico clínico difícil.

CUADRO CLÍNICOCUADRO CLÍNICO

De expresión clínica típica o clásicaDe expresión clínica típica o clásicaTríada Clásica:Tríada Clásica:Fiebre + Faringitis + Linfadenopatía.Fiebre + Faringitis + Linfadenopatía.

Otros datos clínicos:Otros datos clínicos:Esplenomegalia.Esplenomegalia.Hepatomegalia.Hepatomegalia.Ictericia.Ictericia.Exantema (rash).Exantema (rash).Odinofagia.Odinofagia.Rinitis o tos.Rinitis o tos.Dolor abdominal.Dolor abdominal.Edema palpebral.Edema palpebral.

CUADRO CLINICOCUADRO CLINICO

Linfadenopatía generalizada:Linfadenopatía generalizada:Ganglios de tamaño variable, duros, dolorosos, no Ganglios de tamaño variable, duros, dolorosos, no supurativos.supurativos.Persisten 2 Persisten 2 –– 4 semanas, máx. 3 meses.4 semanas, máx. 3 meses.

Faringitis (90Faringitis (90--100% casos):100% casos):Dolor en bucofaringe, enrojecimiento y crecimiento Dolor en bucofaringe, enrojecimiento y crecimiento adenoideo.adenoideo.22--4 días después se forma una membrana blanquecina, 4 días después se forma una membrana blanquecina, que sangra al desprenderse, muy dolorosa.que sangra al desprenderse, muy dolorosa.Enantema o petequias de color rojo Enantema o petequias de color rojo –– 24 a 48 hr 24 a 48 hr después adquieren un color café. después adquieren un color café.

Manifestaciones ClínicasManifestaciones ClínicasFrecuencia (%)Frecuencia (%)

0

20

40

60

80

100

Fiebr

e

Odinofa

gia

Tons

ilofar

ingitis

exud

ativa

Esplen

omeg

alia

Hepato

megali

aRini

tis o

tosExa

ntema (

rash

)Dolo

r abdo

minal

Edema p

alpeb

ral

Menor de 4 añosMayor de 4 años

Pediatrics 1985; 75:1003-1016

Mononucleosis infecciosaMononucleosis infecciosa

Mononucleosis Mononucleosis InfecciosaInfecciosa

FARINGITISFARINGITIS

FARINGITISFARINGITIS

Epstein Barr Epstein Barr -- PetequiasPetequias

AMIGDALITISAMIGDALITIS

Epstein BarrEpstein Barr

AMIGDALITIS AMIGDALITIS →→ “KISSING TONSILS”“KISSING TONSILS”

CUADRO CLINICOCUADRO CLINICO

Fiebre: (98% casos):Fiebre: (98% casos):Febrícula o fiebre moderada, duración variable (máx. 3 Febrícula o fiebre moderada, duración variable (máx. 3 semanas).semanas).Presentación variable.Presentación variable.

Esplenomegalia:Esplenomegalia:Crecimiento del bazo después de la aparición de la Crecimiento del bazo después de la aparición de la faringitis.faringitis.

Ictericia (50% casos):Ictericia (50% casos):Alteración en pruebas de función hepática.Alteración en pruebas de función hepática.

ESPLENOMEGALIAESPLENOMEGALIA

CUADRO CLINICOCUADRO CLINICO

Exantema:Exantema:

Tronco y extremidades.Tronco y extremidades.MáculoMáculo--papular.papular.Puede ser urticariforme (rash escarlatínico o Puede ser urticariforme (rash escarlatínico o hemorrágico).hemorrágico).Duración desde 12 hrs hasta 3Duración desde 12 hrs hasta 3--4 días.4 días.Asociado con administración de ampicilina 75%, Asociado con administración de ampicilina 75%, penicilina procaínica 50%. Alteración en la reacción penicilina procaínica 50%. Alteración en la reacción inmunitaria.inmunitaria.

CUADRO CLINICOCUADRO CLINICO

Estudio realizado por el Instituto Nacional Estudio realizado por el Instituto Nacional de Pediatría. de Pediatría. (Rev Enf Inf Ped 2002; 15:61:220(Rev Enf Inf Ped 2002; 15:61:220--226)226)

97 casos de mononucleosis infecciosa.97 casos de mononucleosis infecciosa.Edad: 2 meses a 13 años.Edad: 2 meses a 13 años.Promedio: 4.7 años.Promedio: 4.7 años.Más frecuente: Adenopatía, fiebre y Más frecuente: Adenopatía, fiebre y faringitis.faringitis.

Manifestaciones ClínicasManifestaciones Clínicas97 casos de Mononucleosis Infecciosa97 casos de Mononucleosis Infecciosa

94

83

72

61

3328

33

11

94

78 78 78

5044

22

00

20

40

60

80

100

Fiebre

Ataque al estado gene

Faringitis

Hepa tomega lia

Esplenomega lia

ExantemaIcterici

a

4-13 añosMenor de 4 años

Expresión clínica atípicaExpresión clínica atípicaNo hay manifestaciones clínicas clásicas.No hay manifestaciones clínicas clásicas.Adenopatía cervical única (8Adenopatía cervical única (8--10cm), 10cm),

aparición rápida y con duración de 2aparición rápida y con duración de 2--3 3 semanas.semanas.Cuadros diversos: parálisis facial, hepatitis, Cuadros diversos: parálisis facial, hepatitis, meningoencefalitis,mielitis transversa, meningoencefalitis,mielitis transversa, púrpura trombocitopénica y neumonitis.púrpura trombocitopénica y neumonitis.Síndrome hemofagocítico, aunado a derrame Síndrome hemofagocítico, aunado a derrame pericárdico.pericárdico.Pérdida súbita de la audición.Pérdida súbita de la audición.Necrosis retiniana aguda (Ojo rojo).Necrosis retiniana aguda (Ojo rojo).

Vinculado a SíndromesVinculado a SíndromesComplejos sintomáticos que concurren con Complejos sintomáticos que concurren con elevación de anticuerpos heterófilos y anticuerpos elevación de anticuerpos heterófilos y anticuerpos específicos EBV.específicos EBV.

Síndrome de GianottiSíndrome de Gianotti--Crosti.Crosti.Síndrome de GuillainSíndrome de Guillain--Barré ( 9Barré ( 9--29%).29%).Síndrome de Alicia en el país de las maravillas.Síndrome de Alicia en el país de las maravillas.Síndrome posperfusión.Síndrome posperfusión.Síndrome de Reye.Síndrome de Reye.Parotiditis recurrente.Parotiditis recurrente.Síndrome cerebeloso agudo.Síndrome cerebeloso agudo.Síndrome de fatiga crónica.Síndrome de fatiga crónica.

Mononucleosis de repeticiónMononucleosis de repeticiónFaringitis de repetición.Faringitis de repetición.Fiebre.Fiebre.Dolor de bucofaringe.Dolor de bucofaringe.Malestar general.Malestar general.Faringe enrojecida y adenopatía cervical.Faringe enrojecida y adenopatía cervical.Edema de párpados, artralgias y mialgias que se Edema de párpados, artralgias y mialgias que se limitan en 3limitan en 3--10 días, con y sin uso de antibióticos.10 días, con y sin uso de antibióticos.Exudado faríngeo negativo.Exudado faríngeo negativo.Linfocitos atípicos.Linfocitos atípicos.Anticuerpos heterófilos.Anticuerpos heterófilos.Pruebas anormales de función hepática.Pruebas anormales de función hepática.Elevación de títulos de anticuerpos contra EBV Elevación de títulos de anticuerpos contra EBV (infección temprana) y disminuyen cuando concluye (infección temprana) y disminuyen cuando concluye la fase aguda del cuadro.la fase aguda del cuadro.

Mononucleosis CrónicaMononucleosis Crónica

Cuando la infección primaria se resuelve y Cuando la infección primaria se resuelve y más tarde se presentan manifestaciones más tarde se presentan manifestaciones clínicas recurrentes o crónicas.clínicas recurrentes o crónicas.Síndrome de Fatiga Crónica.Síndrome de Fatiga Crónica.Correlación entre altos títulos de anticuerpos Correlación entre altos títulos de anticuerpos contra EBV, vinculado con anticuerpos contra contra EBV, vinculado con anticuerpos contra el VHHel VHH--6, VHS6, VHS--1y 2 y 14 enterovirus (virus 1y 2 y 14 enterovirus (virus coxsackie A tipos 7,9,10 y 21, coxsackie B coxsackie A tipos 7,9,10 y 21, coxsackie B tipos 1tipos 1--6, echovirus tipos 4,9,11 y 16)6, echovirus tipos 4,9,11 y 16)Causa de elevación en los títulos virales: Causa de elevación en los títulos virales: Activación de respuesta inmunitaria policlonal Activación de respuesta inmunitaria policlonal inespecífica.inespecífica.

Síndrome de Fatiga CrónicaSíndrome de Fatiga Crónica

Un Un caso de SFCcaso de SFC se define por la presencia de se define por la presencia de seis o más criterios mayores y menoresseis o más criterios mayores y menores, , más más dos o más criterios médicosdos o más criterios médicos, o , o >> 8 8 criterios sintomáticos.criterios sintomáticos.

Criterios mayoresCriterios mayores1.1. Fatiga persistente, recidiva o fatigabilidad fácil que:Fatiga persistente, recidiva o fatigabilidad fácil que:

No se resuelve con reposo en cama.No se resuelve con reposo en cama.Sea tan grave que reduzca Sea tan grave que reduzca >>50% el promedio de actividad diaria.50% el promedio de actividad diaria.

2. Exclusión de otras alteraciones clínicas crónicas, incluso 2. Exclusión de otras alteraciones clínicas crónicas, incluso enfermedades psiquiátricas preexistentes.enfermedades psiquiátricas preexistentes.

Abril 1987, CDC Atlanta.

Síndrome de Fatiga CrónicaSíndrome de Fatiga Crónica

Criterios menoresCriterios menoresManifestaciones clínicas o criterios históricos; síntomas persisManifestaciones clínicas o criterios históricos; síntomas persistentes o tentes o recurrentes que lleven > 6 meses, como:recurrentes que lleven > 6 meses, como:1.1. Fiebre moderada (37.5Fiebre moderada (37.5--38.6°C) o irritabilidad.38.6°C) o irritabilidad.2.2.Dolor de garganta.Dolor de garganta.3.3.Adenitis dolorosa en cadenas cervicales o axilares.Adenitis dolorosa en cadenas cervicales o axilares.4.4.Debilidd muscular generalizada inexplicable.Debilidd muscular generalizada inexplicable.5.5.Mialgias o incomodidad muscular.Mialgias o incomodidad muscular.6.6.Fatiga prolongada generalizada (Fatiga prolongada generalizada (>> 24hr)después de realizar un 24hr)después de realizar un ejercicio que antes era tolerable.ejercicio que antes era tolerable.7.7.Cefalea generalizada (cuadro nuevo).Cefalea generalizada (cuadro nuevo).8.8.Artralgias migratorias no inflamatorias.Artralgias migratorias no inflamatorias.9.9.Manifestaciones clínicas neuropsicológicas.Manifestaciones clínicas neuropsicológicas.10.10.Trastornos del sueño.Trastornos del sueño.11.11.Señalamiento de inicio de síntomas agudos o Señalamiento de inicio de síntomas agudos o subagudossubagudos por parte por parte del paciente.del paciente.

Abril 1987, CDC Atlanta.

Síndrome de Fatiga CrónicaSíndrome de Fatiga Crónica

Criterios médicosCriterios médicosDocumentados por un médico en por lo menos dos Documentados por un médico en por lo menos dos ocasiones y con una diferencia mínima de un mes:ocasiones y con una diferencia mínima de un mes:

1.1. Fiebre de bajo grado (oral, 37.6Fiebre de bajo grado (oral, 37.6--38.6°).38.6°).2.2. Faringitis no exudativa.Faringitis no exudativa.3.3. Ganglio linfático axilar o cervical anterior o posterior Ganglio linfático axilar o cervical anterior o posterior

palpable o inflamado (palpable o inflamado (<< 2 cm de diámetro).2 cm de diámetro).

Abril 1987, CDC Atlanta.

Síntomas presentes en el Síndrome de Síntomas presentes en el Síndrome de Fatiga CrónicaFatiga Crónica

5050--7070AnsiedadAnsiedad4040--7070Debilidad muscularDebilidad muscular

5050--7575FaringitisFaringitis3535--8585Dolor de cabezaDolor de cabeza7070--8585DepresiónDepresión5050--8585Alteraciones de la percepciónAlteraciones de la percepción1515--9090Alteraciones del sueñoAlteraciones del sueño2020--9595MialgiasMialgias6060--9595Fiebre de bajo gradoFiebre de bajo grado100100FatigaFatiga

FrecuenciaFrecuenciaSíntomaSíntoma

Síntomas presentes en el Síndrome de Síntomas presentes en el Síndrome de Fatiga CrónicaFatiga Crónica

5050Anticuerpos Anticuerpos heterófilosheterófilos3232Elevación de VSGElevación de VSG4848MonocitosisMonocitosis2828LinfopeniaLinfopenia

00--3030Linfocitos atípicosLinfocitos atípicos7171LinfocitosisLinfocitosis2626LeucopeniaLeucopenia2121LeucocitosisLeucocitosis

FrecuenciaFrecuenciaSíntomaSíntoma

Síndrome de Fatiga CrónicaSíndrome de Fatiga Crónica

Exudado faríngeo negativo.Exudado faríngeo negativo.Elevación de Elevación de transaminasastransaminasas: 20%: 20%Signos de hipotiroidismo.Signos de hipotiroidismo.Cifras normales CD4Cifras normales CD4--CD8.CD8.Alteraciones de células B y NK.Alteraciones de células B y NK.

Infección congénita por EBVInfección congénita por EBVInfección primaria por EBV durante el Infección primaria por EBV durante el embarazo es excepcional.embarazo es excepcional.Malformaciones congénitas:Malformaciones congénitas:

Micrognatia.Micrognatia.Criptorquidia.Criptorquidia.Cataratas.Cataratas.Hipotonía.Hipotonía.Monocitosis persistente.Monocitosis persistente.Proteinuria.Proteinuria.Metafisitis.Metafisitis.Alteraciones auditivas.Alteraciones auditivas.

Vinculado a NeoplasiasVinculado a NeoplasiasInjerencia patogénica del EBV es Injerencia patogénica del EBV es cuestionable.cuestionable.Latencia del virus.Latencia del virus.Presencia de genoma en diversos tejidos Presencia de genoma en diversos tejidos neoplásicos.neoplásicos.Relacionado con neoplasias como el Linfoma Relacionado con neoplasias como el Linfoma de Burkitt y Carcinoma Nasofaríngeo.de Burkitt y Carcinoma Nasofaríngeo.Coparticipación: Coparticipación: Linfoma de Hodking, Linfoma Linfoma de Hodking, Linfoma no Hodking, Ca gástrico, Ca hepatocelular, Ca no Hodking, Ca gástrico, Ca hepatocelular, Ca mama, Ca parótida, Ca linfoepitelial de glándulas mama, Ca parótida, Ca linfoepitelial de glándulas salivales, Ca amígdala y timoma.salivales, Ca amígdala y timoma.

Vinculado a Trastornos Vinculado a Trastornos MieloproliferativosMieloproliferativos

Principal defensa contra el EBV: Principal defensa contra el EBV: Linfocitos T citotóxicos específicos Linfocitos T citotóxicos específicos contra EBV.contra EBV.

Cualquier alteración en la respuesta Cualquier alteración en la respuesta inmunitaria celular en que se vea inmunitaria celular en que se vea afectada la actividad de las células T, afectada la actividad de las células T, modificará la influencia represora que modificará la influencia represora que se ejerce ante la linfoproliferación.se ejerce ante la linfoproliferación.

Vinculado a Trastornos Vinculado a Trastornos MieloproliferativosMieloproliferativos

Inmunodeficiencias primarias.Inmunodeficiencias primarias.AtaxiaAtaxia--telangiectasia.telangiectasia.Síndrome de WiskottSíndrome de Wiskott--Aldrich,Aldrich,Síndrome de ChédiakSíndrome de Chédiak--Higashi.Higashi.Inmunodeficiencia combinada grave.Inmunodeficiencia combinada grave.Inmunodeficiencia común variable.Inmunodeficiencia común variable.Enfermedad linfoproliferativa ligada al X.Enfermedad linfoproliferativa ligada al X.

Mononucleosis mortal, síndrome Mononucleosis mortal, síndrome hemofagocítico, hepatitis fulminante, hemofagocítico, hepatitis fulminante, linfoma maligno.linfoma maligno.

LABORATORIOLABORATORIO

Los exámenes más útiles para el Los exámenes más útiles para el diagnóstico:diagnóstico:

Biometría hemática.Biometría hemática.Prueba de PaulPrueba de Paul--Bunnell.Bunnell.Detección de anticuerpos específicos Detección de anticuerpos específicos contra el EBV.contra el EBV.

BIOMETRÍA HEMÁTICABIOMETRÍA HEMÁTICA

Leucocitosis.Leucocitosis.Linfocitos 40Linfocitos 40--50%50%Linfocitos atípicos o células Downey.Linfocitos atípicos o células Downey.1a. semana: Leucocitos normales o 1a. semana: Leucocitos normales o Leucopenia.Leucopenia.2a. semana: Leucocitosis y 2a. semana: Leucocitosis y linfocitosis.linfocitosis.Linfocitosis persiste por 2Linfocitosis persiste por 2--3 semanas.3 semanas.

CÉLULAS DOWNEY

Tipo II Tipo III

Tipo I

""DownDowneyey cellcell" " : Linfocitos infectados por EBV en casos de : Linfocitos infectados por EBV en casos de mononucleosis infecciosa. Pueden ser clasificadas como tipos I, mononucleosis infecciosa. Pueden ser clasificadas como tipos I, II y II y III.III.

Linfocitos atípicos. Célula Downey tipo Linfocitos atípicos. Célula Downey tipo I.I.

PRUEBA DE PAUL PRUEBA DE PAUL -- BUNNELLBUNNELLDetección de anticuerpos heterófilos que Detección de anticuerpos heterófilos que reaccionan con antígenos de otras reaccionan con antígenos de otras especies (erirocitos de carnero).especies (erirocitos de carnero).Inespecíficos.Inespecíficos.Absorción con riñón de cobayo (Antígeno Absorción con riñón de cobayo (Antígeno de Forssman)de Forssman)-- (Paul Bunnell(Paul Bunnell--Davidsohn).Davidsohn).

Títulos altos (1:56)Títulos altos (1:56)Positivos: A partir de la 2a. Semana.Positivos: A partir de la 2a. Semana.Persisten > 6 meses.Persisten > 6 meses.Niños < 5 años: Negativos todo el tiempo.Niños < 5 años: Negativos todo el tiempo.

98 % Positividad

Técnicas Diagnóstico RápidoTécnicas Diagnóstico Rápido

Pruebas rápidas de aglutinación Pruebas rápidas de aglutinación (eritrocitos de caballo o cordero como (eritrocitos de caballo o cordero como antígeno).antígeno).MonospotMonospot: positivo mayor 1:2: positivo mayor 1:2MonodiffMonodiff..MonosticonMonosticon..MonotestMonotest..

94% 94% PositividadPositividad..

Anticuerpos específicos contra EBVAnticuerpos específicos contra EBV

Infección Aguda por EBV:Infección Aguda por EBV:Elevación de anticuerpos Elevación de anticuerpos IgMIgM..Elevación de anticuerpos Elevación de anticuerpos IgGIgG contra la contra la cápsidecápside ((antianti--VCA).VCA).Elevación de anticuerpos Elevación de anticuerpos IgGIgG contra el contra el antígeno temprano; el componente antígeno temprano; el componente difuso (difuso (antianti--D).D).Elevación de anticuerpos contra el Elevación de anticuerpos contra el núcleo (núcleo (antianti--EBNA). Infección tardía.EBNA). Infección tardía.

Serología en InfecciónSerología en InfecciónDetección de anticuerpos contra el Detección de anticuerpos contra el antígeno de la antígeno de la cápsidecápside viral (VCA).viral (VCA).Anticuerpos VCA de Anticuerpos VCA de IgGIgG tempranamente tempranamente altos al inicio de la infección. altos al inicio de la infección. Anticuerpos Anticuerpos IgMIgM contra VCA y anticuerpos contra VCA y anticuerpos contra antígeno temprano (EA) para contra antígeno temprano (EA) para infecciones recientes.infecciones recientes.Anticuerpos contra antígeno nuclear Anticuerpos contra antígeno nuclear (EBNA) presentes varias semanas o (EBNA) presentes varias semanas o meses después de la infección. meses después de la infección.

ANTICUERPOS SÉRICOS CONTRA EL EBV Y SU ANTICUERPOS SÉRICOS CONTRA EL EBV Y SU RELACIÓN CON EL ESTADO DE INFECCIÓNRELACIÓN CON EL ESTADO DE INFECCIÓN

++0000++Infección Infección PASADAPASADA

+ o 0+ o 0+ o 0+ o 0+ o 0+ o 0++Infección Infección RECIENTERECIENTE

+++ o 0+ o 0++++InfecciónInfecciónAGUDAAGUDA

00000000SIN infección SIN infección previaprevia

AntiAnti--EBNAEBNAAntiAnti--EA (D)EA (D)AntiAnti--VCAVCA--IgMIgMAntiAnti--VCAVCA--IgGIgGINFECCIÓNINFECCIÓN

Diagnóstico Diagnóstico SerológicoSerológico de de Infección por EBVInfección por EBV

--++Antígeno EBV en células B y Antígeno EBV en células B y tejidos (tejidos (inmunohistoquímicainmunohistoquímicae e inmunofluorescenciainmunofluorescencia))

--++DNA EBV (PCR) en sueroDNA EBV (PCR) en suero++--Anticuerpos Anticuerpos antianti--EBNAEBNA--++Anticuerpos Anticuerpos antianti--EAEA++++Anticuerpos Anticuerpos IgGIgG antianti--VCAVCA--++Anticuerpos Anticuerpos IgMIgM antianti--VCAVCA++++Anticuerpos Anticuerpos heterófilosheterófilos

ConvalescenciaConvalescenciaEtapa AgudaEtapa AgudaExamenesExamenes LabLab..

Nuevas técnicas de detección del EBVNuevas técnicas de detección del EBV

CitohibridaciónCitohibridación in situ.in situ.Hibridación que resulta de CRNAHibridación que resulta de CRNA--DNA o CDNADNA o CDNA--DNA.DNA.Detección de CRNA Detección de CRNA –– CDNA específico (EBV) CDNA específico (EBV) copiado de un segmento repetido del genoma EBV.copiado de un segmento repetido del genoma EBV.

Prueba de puntoPrueba de punto--mancha (mancha (dotdot--blotblot testtest).).Analiza un gradiente en el cual EBV ha sido Analiza un gradiente en el cual EBV ha sido purificado, las secuencias EBV, equivalentes pueden purificado, las secuencias EBV, equivalentes pueden ser detectadas en forma cuantitativa.ser detectadas en forma cuantitativa.Intensidad de hibridación.Intensidad de hibridación.

Nuevas técnicas de detección del EBVNuevas técnicas de detección del EBV

Uso de marcadores terminales.Uso de marcadores terminales.Usa estructuras de los segmentos terminales de Usa estructuras de los segmentos terminales de genoma de EBV.genoma de EBV.Genoma EBV se distingue por repetidas Genoma EBV se distingue por repetidas terminaciones, secuencias repetidas internas terminaciones, secuencias repetidas internas complementarias que permiten la complementarias que permiten la circularizacióncircularización del del genoma linealgenoma lineal--Forman una circular o un Forman una circular o un episomaepisoma..

Reacción de cadena de la Reacción de cadena de la polimerasapolimerasa (PCR).(PCR).Uso de nucleótidos Uso de nucleótidos oligómerosoligómeros, seleccionados por , seleccionados por ciertas marcadas en el DNA, que son sintetizadas in ciertas marcadas en el DNA, que son sintetizadas in vitrovitro..

COMPLICACIONESCOMPLICACIONESUno de cada 5 niños con Uno de cada 5 niños con mononucleosismononucleosis infecciosa típica infecciosa típica desarrollará una o más desarrollará una o más complicaciones.complicaciones.Duración breve y no dejan secuelas Duración breve y no dejan secuelas permanentes.permanentes.Se presentan en el período agudo, Se presentan en el período agudo, durante la convalecencia o durante el durante la convalecencia o durante el período prodrómico.período prodrómico.

Complicaciones de la Complicaciones de la MononucleosisMononucleosis Infecciosa Infecciosa

Renales:Renales:GlomerulonefritisGlomerulonefritis, Síndrome nefrótico., Síndrome nefrótico.

Respiratorias:Respiratorias:Obstrucción faríngea aguda, neumonitis Obstrucción faríngea aguda, neumonitis intersticial, derrame pleural.intersticial, derrame pleural.

Cardiovasculares:Cardiovasculares:Miocarditis, pericarditis.Miocarditis, pericarditis.

Complicaciones de la Complicaciones de la MononucleosisMononucleosis Infecciosa Infecciosa

Neurológicas:Neurológicas:Psicosis, Psicosis, cerebelitiscerebelitis, parálisis facial, encefalitis, mielitis , parálisis facial, encefalitis, mielitis transversa, transversa, meningoencefalitismeningoencefalitis, síndrome de , síndrome de ReyeReye, , polirradiculoneuritispolirradiculoneuritis (Síndrome de (Síndrome de GuillainGuillain--BarréBarré).).

Hematológicas:Hematológicas:AgranulocitosisAgranulocitosis, sangrados, anemia hemolítica, aplasia , sangrados, anemia hemolítica, aplasia medular, medular, trombocitopeniatrombocitopenia, síndrome , síndrome hemofagocíticohemofagocítico..

Diversas:Diversas:Artritis Artritis monoarticularmonoarticular, dermatitis palmar, eccemas, , dermatitis palmar, eccemas, agammaglobulinemiaagammaglobulinemia, rotura de bazo, síndrome , rotura de bazo, síndrome mucocutáneomucocutáneo, hepatitis., hepatitis.

Complicaciones de la Infección por EBVComplicaciones de la Infección por EBVINP, 2002INP, 2002

3% 3% 6%6%

9%

9%

9%9%

23%

23%

Crisis Convulsiva

Encefalitis

Púrpura no trombocitopénica

Síndrome hemofagocítico

Obstrucción de la vía aérea

Otros

Hepatitis

Neumonía

Púrpura trombocitopénica

Anemia aplásicaRev Enf Inf Ped 2002; 15:61:220-226.

Absceso Absceso PeriamigdalinoPeriamigdalino como complicación como complicación bacteriana de la bacteriana de la MononucleosisMononucleosis InfecciosaInfecciosa

Diagnóstico DiferencialDiagnóstico Diferencial

FaringoamigdalitisFaringoamigdalitis estreptocócica.estreptocócica.Faringitis por Faringitis por AdenovirusAdenovirus..ToxoplasmosisToxoplasmosis..Infección por Infección por CitomegalovirusCitomegalovirus..Procesos Procesos LinfoproliferativosLinfoproliferativos..Enfermedad de Kawasaki.Enfermedad de Kawasaki.

PRONÓSTICOPRONÓSTICO

Benigno.Benigno.Se resuelve en 1Se resuelve en 1--3 semanas.3 semanas.Adenopatía persiste por más semanas.Adenopatía persiste por más semanas.Complicaciones graves ligadas a Complicaciones graves ligadas a deficiencias inmunológicas del huésped.deficiencias inmunológicas del huésped.

Rotura del bazo, infección secundaria, Rotura del bazo, infección secundaria, insuficiencia hepática, miocarditis, insuficiencia hepática, miocarditis, síndrome síndrome hemofagocíticohemofagocítico..

Estado InmunitarioEstado Inmunitario

Madre puede transmitir al producto Madre puede transmitir al producto anticuerpos específicos, que anticuerpos específicos, que desaparecen a los 6 meses de edad.desaparecen a los 6 meses de edad.Después de un cuadro, hay Después de un cuadro, hay inmunidad para toda la vida.inmunidad para toda la vida.Cuadros recurrentes o crónicos son Cuadros recurrentes o crónicos son poco poco comúnescomúnes..

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Manejo sintomático.Manejo sintomático.Reposo o disminución de la actividad Reposo o disminución de la actividad

física.física.Evitar deportes de contacto (ruptura Evitar deportes de contacto (ruptura

esplénica?).esplénica?).

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

Casos graves:Casos graves:Afección SNC, obstrucción de la vía Afección SNC, obstrucción de la vía

aérea y alteraciones hematológicas aérea y alteraciones hematológicas graves.graves.

PrednisonaPrednisona: 1: 1--2mg/2mg/kgkg peso corporal.peso corporal.Gammaglobulina Gammaglobulina I.VI.V..MetisazonaMetisazona..MetronidazolMetronidazol ??????????

TRATAMIENTOTRATAMIENTO

No hay tratamiento antiviral específico.No hay tratamiento antiviral específico.AciclovirAciclovir: Malos resultados.: Malos resultados.

En pacientes graves infectados por EBV, En pacientes graves infectados por EBV, resultados ambiguos.resultados ambiguos.Vía oral, no modifica la evolución clínica de la Vía oral, no modifica la evolución clínica de la

enfermedad.enfermedad.

Poca información existente sobre el Poca información existente sobre el desarrollo de una vacuna.desarrollo de una vacuna.