Insulinas

Davide CarvalhoServiço de Endocrinologia, Diabetes e MetabolismoHospital de S. João / Faculdade de Medicina do Porto

Insulinoterapia na Diabetes tipo 2

Razões para iniciar mais precocemente a insulinoterapia

Como Iniciar a Insulinoterapia Como intensificar a Insulinoterapia O futuro … próximo

Insulinoterapia na Diabetes tipo 2

Razões para iniciar mais precocemente a insulinoterapia

Como Iniciar a Insulinoterapia Como intensificar a Insulinoterapia O futuro … próximo

O Controlo Glicémico Permanece mau na Diabetes Tipo 2 com as Actuais Terapêuticas

Belgic

a

França

Alem

anha

Itália

Holanda

Espan

ha

Suécia UK

Bom < 6,5% Limiar 6,5%-7,5% Mau > 7,5%

A1c Controlo por País

Pa

tie

nts

(%

)

Liebl A, et al Diabetologia 2002;45:S23-S28

100

80

60

40

20

0

12©

55% 45%

ControladosControlados

Não controladosNão controladosNHANES = National Health and Nutrition Examination Survey.

Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17-20

Percentagem de Doentes Adultos com Diabetes tipo 2 com A1c <7%

64%

36%

NHANES III (1988-1994) NHANES 1999-2000

A Taxa de Controlo Glicémico Está a Piorar nos EUA

O Uso da Insulina nos EUA não se Alterou Apesar do Mau Controlo

• Entre o NHANES III (1988 1994) e NHANES 1999 – 2000 a % de doentes tratados com AOs aumentou ~7%

-

NHANES III (1988-1994)

NHANES 1999-2000

AOs + Insulina

Constante: 27% dosdoentes tratados com insulina

0

10

20

30

40

50

60

AOsSó Dieta ApenasInsulina

Do

en

tes

(%

)

NHANES III (1988-1994) versus NHANES 1999-2000

Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17-20

Factores que Podem Atrasar o Início da Insulinoterapia

Receio dos doentes que as injecções sejam dolorosas e difíceis de administrar

25-50% dos doentes estão preocupados ou ansiosos com a injecção de insulina 76% expressam sentimentos negativos sobre as injecções Somente 2% indicaram que apreciariam a insulinoterapia 34% dos doentes já tinham recusado a insulinoterapia

As hipoglicemias e o ganho de peso são preocupações de médicos e doentes

Heinemann L. Eur J Endocrinol 2004;151(suppl 2):T23-27; Hunt L, et al. Diabetes Care 1997;20:292-298; Korytkowski M. Int J Obes 2002; 26 (Suppl 3): S18 -24; ZambaniniA et al Diabetes Res Clin Prta 1998; 46: 239-46.

. - . -

Insulina No Mercado Europeu (mega-unidades/por milhão de hab /Dez 2003)

50.00 100.00 150.00 200.00 250.00 300.00 350.00

Alemanha (R+H)

Suécia

Finlândia (R+H)

Holanda

Noruega

Espanha (R+H)

Reino Unido (R+H)

Hungria (R+H)

Polónia (R+H)

Rep.Checa (R+H)

Eslovénia

Bélgica (R+H)

Dinamarca

Áustria (R+H)

Grécia

Eslováquia (R+H)

Itália (R+H)

França (R+H)

Irlanda

Portugal

Letónia

Lituânia

Suiça (R+H)

MAT Dec 2003 Insulina UI mega unidade/ milhão hab. MAT Dec. 2002 Insulina UI mega undade/ mil hab.

Insulinoterapia na Diabetes tipo 2

Razões para iniciar mais precocemente a insulinoterapia

Como Iniciar a Insulinoterapia Como intensificar a Insulinoterapia O futuro … próximo

Como?

Terapêutica combinada

ADO + insulina Insulinoterapia convencional Insulinoterapia intensivaTerapêutica por objectivo

s

Glicemia em jejum e pré-prandial 80-110 mg/dL

Glicemia pós-prandial até 140 mg/dL

A1c - < 6,5%

Am Coll Endocri

nology 2002

Uso precoce da Terapêutica Insulínica na D. Tipo 2 Vias para a Insulinoterapia Tradicional vs Precoce

Estilo de vida (dieta e A. Física)

Adicione metformina ( titule a dose )

Adicione SU ( titule a dose )

Adicione Glitazona ( titule a dose )

Inicie insulina (continue metformina) ( e titule a dose )

Traditional Early insulinTradicional >10 passos Precoce >5 passos

Estilo de vida (dieta e A. Física)

Adicione metformina ( titule a dose )

Protocolo de Tratamento da Diabetes tipo 2Glicemia de jejum >126 mg/dL (2 determinações)

Modificação do estilo de vida + metformina

SimNão

Adicione GTs/hipoglicemia

Adicione SUmais barato

Adicione Insulinamais eficaz

A1c>7%

A1c>7% A1c>7%Não Não

Adicione SU

Sim Sim Sim

Adicione GTAdicione Insulina Intensifique Insulina

Não NãoSim Sim

Adicione Insulina Basal ou Intensifique

A1c>7% A1c>7%

Não

Insulinoterapia intensiva+metformina +/- Gt

A1c>7%

Nathan D. A consensus statement from ADA/EASD. Diabetes Care 2006; 29:1963

NORMAS PRÁTICAS

Como iniciar a Insulina Basal

Continue o(s) agente(s) oral (is) na mesma dose (eventualmente reduza)

Adicione uma única dose de insulina à noite (cerca 10 a 14 U) NPH (ao deitar) 70/30 (ao jantar) Glargina (ao deitar ou em qualquer outro momento)

Ajuste a dose pela monitorização glicemia ambulatória Aumente a dose de insulina semanalmente como necessário

Aumente 4 U se GJ >140 mg/dL Aumente 2 U se GJ = 110 até 140 mg/dL

Trate para atingir o alvo (GJ <110 mg/dL)

Tipo de Insulina Início Picos Fim

Insulinas Prandiais- Rápidas

Insulina lispro 10 min 60 min 3-4 h

Insulina aspártica 10 min 60 min 3-4 h

Insulinas Prandiais – Curtas

Insulina cristalina 30-60 min 2-4 h 6-8 h

Insulinas Basais – Intermédias

Insulina NPH 1,5 h 4-12 h 10-16 h

Insulina lenta 2,5 h 7-15 h 10-16 h

Insulinas Basais – Prolongadas

Insulina ultralenta 4 h 8-16 h 18-20 h

Insulina glargina 4-6 h Nenhum 24 h

Insulinas Bifásicas - Pré-misturas fixas*

   90/10; 80/20;70/30,60/40; 50/50; 75/25

0,5-1,0 h Duplo (NPH/C) 12-20 h

   75/25; 50/50 10 min Duplo (NPL/L)(NPA/A) 12-20 h

Injecção de Insulina de Acção Prolongada na Diabetes tipo 2

Efe

ito

da

Insu

lin

a

Deitar

NPHGlargina

Terapêutica Combinada com Insulina Glargina – Perfil de Glicemia de Jejum Durante uma Semana

0

50

100

150

200

250

300

1 2 3 4 5 6 7

Dias

mg/

dL Antes

Depois

A1c Previsível a Taxas Similares de Hipoglicemias Nocturnas Confirmadas

0,87%0,87%

NPHNPH

LantusLantus

0 100 200 300 400 500 600

A1

c p

revi

síve

lA

1c

pre

visí

vel

(Fim

do

est

ud

o)(F

imd

o e

stu

do)

Taxa de hipoglicemias nocturnas confirmadas (por 100 d-ano)Taxa de hipoglicemias nocturnas confirmadas (por 100 d-ano)

4

6

8

10

12

14

_

__

__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_

__

__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_

__

__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_

__

__ _

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_

__

__ _ _

_ _ _ _ _

NPHNPH

LantusLantus

0 100 200 300 400 500 600

4

6

8

10

12

14

_

__

__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_

__

__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_

__

__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_

__

__ _

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

_

__

__ _ _

_ _ _ _ _

7

NPHNPH

A1c Previsível a Taxas Similares de Hipoglicemias Nocturnas Confirmadas

A1

c p

revi

síve

lA

1c

pre

visí

vel

(Fim

do

est

ud

o)(F

imd

o e

stu

do)

Taxa de hipoglicemias nocturnas confirmadas (por 100 d-ano)Taxa de hipoglicemias nocturnas confirmadas (por 100 d-ano)

Ganho de Peso - Menor Ganho de peso com a Glargina do que com a NPH

Rosenstock J et al. Diabetes Care 2001;24:631

Var

iaçã

o m

édia

no

Pes

o C

orp

ora

l d

o In

ício

par

a o

Fim

(K

g)

*

0,0

0,2

0,

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

Insulina Glargina SC

Insulina Basal SC (Insulina Glargina uma vez/dia ou NPH uma ou duas vezes/dia) + Insulina Regular pré-prandial

*p <0,0007

Duração do Estudo 28 semanas; n=518

Tipo 2

Insulinoterapia na Diabetes tipo 2

Razões para iniciar mais precocemente a insulinoterapia

Como Iniciar a Insulinoterapia Como intensificar a Insulinoterapia O futuro …

Inicie insulina de acção intermédia ao deitar ou acção prolongada de manhã ou ao deitar – 10 u ou 0,2u/Kg

Determine a GJ por auto-vigilância diária e aumente a dose2u de 2/2 ou 3/3 dias se glicemia >70-130 ou 4 u se >180

Se hipoglicemia ou GJ <70 mg/dL reduza 4 u à dose da noite ou 10% se dose > 60 U

A1c > 7% aos 3 m

Protocolo de Tratamento da Diabetes tipo 2

Não

Continue o esquema edetermine A1c de 3/3m

Se GJ no alvo (70 a 130), verifique G antes Almoço, Jantar e Deitar; dependendo dos re-sultados adicione 2ª injecção, comece com ~4u e ajuste 2u cada 3 dias até atingir o alvo

Se G antes do Almoço fora do al-vo adicione insulina rápida ao PA

Se G antes do Jantar fora do al-vo adicione insulina NPH ao PAou rápida ao almoço

Se G antes da ceia fo-ra do alvo adicione in-sulina rápida ao jantar

A1c > 7% aos 3 mVerifique antes da refeição e se fora do alvoadicione outra injecção; se A1c fora do alvoverifique G pós-prandial e ajuste a dose

Esquemas de 2 administrações de insulina

Dose Matinal (antes do Pequeno almoço): 2/3 da dose total do dia (2/3 da dose intermédia, 1/3 de acção curta ou rápida)

Dose Vespertina : 1/3 da dose total diária (metade de acção intermédia, metade de acção curta ou rápida)

Esquema Basal (acção intermédia) + Bólus

Momento Tipo de insulina % da dose diária total

Dose Matinal   (NPH ou lenta)

Acção intermédia 20%

Antes das refeições Acção rápida ou curta 15%, 15%, 20%

Dose Vespertina   (NPH ou lenta)

Acção intermédia 30%

Esquema Basal ( acção prolongada) + Bólus

Antes das refeições Acção rápida ou curta 15%, 15%, 20%

Ao deitar Glargina 50%

INSULINOTERAPIA

Multiplas Injecções Diárias (MID)NPH + Cristalizada

Cristalizada NPH

NPH ao PA e Ceia + Regular ao PA e J NPH à Ceia + Cristalizada às refeições

Efe

ito

da

Insu

lin

a

PA JA Ceia PA

Efe

ito

da

Insu

lin

a

PA JA Ceia PA

Cristalizada NPH

6-24

Como ajustar a dose de insulina rápida ou curta após estabilização do esquema insulínico

<50 mg/dL

50- 70 mg/dL 70-120 mg/dL 120-150 mg/dL 150-200 mg/dL 200-250 mg/dL 250-300 mg/dL

300-350 mg/dL

350-400 mg/dL > 400 mg/dL

Reduzir a dose de antes da refeição em 2-3 u; administrar a insulina no fim da refeição

Reduzir 1-2 u Administrar a mesma dose Aumentar 1 u Aumentar 2 u Aumentar 3 u Aumentar 4 u; atrasar a refeição 10 a 20

minutos Aumentar 5 u; atrasar a refeição 15-20 mn;

pesquisar B-hidroxibutirato Aumentar 6 u; atrasar a refeição 20-30 mn Aumentar 7u; atrasar a refeição 30 minutos

Se glicemia Insulina

Efeito do DCCT e das Insulinas de Acção Rápida nas Hipoglicemias em Diabéticos Tipo 1

Chase, HP Garg SK et al. Diabetes Care. 2001;24:430-434.

7.40

7.60

7.80

8.00

8.20

8.40

8.60

8.80

9.00

9.20

9.40

9.60

1993 1994 1995 1996 1997 1998Ano

A1

c (

%)

0.00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

Hip

og

licem

ias

gra

ves

Ep

isó

dio

s (s

uje

ito

s p

or

ano

)

HbA1c (%)

Hipoglicemias graves

Insulina lispro

DCCT

*P <,001 vs ano anterior

*

*

*

NPL (Suspensão de Insulina Protamina Lispro): O análogo de insulina Lispro é cristalizado com protamina para produzir uma insulina basal

DeFelippis MR. J Pharm Sci 1998 Feb;87(2):170-6.

Insulina humana

NPH

HH

protamina

NPL

LL

protamina

InsulinaLispro

A NPL foi desenvolvida devido à troca entre insulina Lispro e insulina humana na NPH com armazenamento prolongado

LL HH

1

2 4NPH

+

+

3

NPL

HH

LL

HH

LL

+LLLL

NPL

LLLL

Humalog® Mix25™ vs Humulin® 30/70 na diabetes tipo 2: excursão glicémica pós-prandial

0 1 2 3

90

54

36

18

0

72

Tempo desde a refeição (hrs)

Humulin 30/70

Mix25

Mix25 associada a uma menor excursão glicémica pós-prandial após 2 horas

(p<0,001) N=82 doentes Mix25

N=82 doentes 30/70

Exc

urs

ão g

licém

ica

(mg

/dl)

Malone J et al. Diabetes Metab 2000;26:481-487.

Ambas as insulinas foram injectadas 5 min antes da refeição (pequeno-almoço)

Humalog® Mix25™ (BID) mais Metformina (Met) vs Lantus® uma vez por dia em doentes naïve à insulina: Diminuição da A1c

-2

0

2

4

6

8

10

Lantus + Met Mix25 + Met

8,7

7,8

-0,93

8,7

7,4

-1,32

p<0,001 p<0,001

*

†

Mix25 + Met ficou associado a menores valores médios da HbA1c*(p=0,002) e a uma maior

variação da HbA1c média † (p=0,003) do que Lantus + Met

Início (N=71 doentes DM tipo 2)

Endpoint (N=71)

Variação em relaçãoao início (N=67)

A1c

méd

ia (

%)

Dose diária de insulina(Média ±DP)(U/kg) 0,57 ±0,37 ** 0,62 ±0,37 ** p<0,001Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.

Humalog® Mix25™ (BID) mais Metformina (Met) vs Lantus® uma vez por dia em doentes naïve à insulina : Perfil glicémico de 8 pontos

*p<0,05

Mix25 + Met ficou associado com valores menores da glicémia após o pequeno-almoço, o jantar e ao deitar mas com valores mais elevados da

glicémia em jejum do que Lantus + Met

Mix25 + Met

Lantus + Met

100

120

140

160

180

200

220

PP2-hr

Antes almoço

Antesjantar

Deitar 3:00Jejum

*

*

*

**

G

licem

ia m

édia

(n

g/d

L)

PP2-hr

PP2-hr

Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.

Humalog® Mix25™ (BID) mais Metformina (Met) vs Lantus® uma vez por dia em doentes naïve à insulina: Percentagem de doentes que atingiu os objectivos

Lantus + Met

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Valores HbA1c ≤ 7,0%

Glicemiaem jejum≤ 126 mg/l

Glicemia pós-prandial

de manhã≤ 180 mg/l

Per

cen

tag

em d

e d

oen

tes

Houve uma percentagem maior de doentes tratados com Mix25 + Met a atingir os objectivos

terapêuticos excepto a glicemia em jejum Mix25 + Met

p<0,001p=0,036

p=0,019

p<0,001

Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.

Glicemia pós-prandial

à tarde≤ 180 mg/l

Humalog® Mix25™ (BID) mais Metformina (Met) vs Lantus® uma vez por dia em doentes naïve à insulina : Hipoglicemia total e nocturna

Méd

ia

Ep

isó

dio

s/d

oen

te/3

0 d

ias

0

0.10.20.30.40.50.60.70.8

Lantus + Met

Lantus + Met

Mix25 + Met

Mix25 + Met

0

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25p=0,041

p=NS

Hipoglicemia (total) Hipoglicemia (nocturna)

N=101 N=100 N=101 N=100

Dados extraídos de Malone JK et al. Clin Ther 2004;26:2034-2044.

Insulinoterapia na Diabetes tipo 2

Razões para iniciar mais precocemente a insulinoterapia

Como Iniciar a Insulinoterapia Como intensificar a Insulinoterapia O futuro …

Insulinoterapia na Diabetes tipo 2

Razões para iniciar mais precocemente a insulinoterapia

Como Iniciar a Insulinoterapia Como intensificar a Insulinoterapia O futuro … próximo ???

O Pulmão como Portal para Administração Sistémica de Fármacos

Sistema pulmonar – uma árvore ramificada que termina em alvéolosrevestidos de uma fina membrana

Tortora GJ, Grabowski SR. Principles of Anatomy and Physiology. 10th ed. New York, NY: Wiley & Sons; 2003. Van De Graaff KM, et al. Synopsis of Human Anatomy and Physiology : William Dubuque, Iowa C. Brown, Publishers; 1997

.

BrônquioPrimário

BrônquioSecundário

Brônquioterciário

Bronquíoloprimário

Bronquíoloterminal

Vénula Pulmonar

ArteríolaPulmonar Rede Capilar

na superfíciedo alvéolo

Fluxo Sanguíneo

Alvéolo

EXUBERA Insulina em Pó

Patton JS, et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43:781-801.

As partículas de EXUBERA são desenhadas para terem 1 a3 µm, o tamanho óptimo da janela para absorção pulmonar

-

EXUBERA consiste em insulina humana recombinante mistu- rada com uma pequena quantidade de excipientes

O pó de insulina esta embalado em pequenos blisteres

A inalação oral proporciona ~10% da insulina biodisponível relativamente à insulina sc

Os blisteres fechados de pó de insulina é estável à tempe-ratura ambiente durante 2 anos

Inalador

Nuvem de Insulina

EXUBERA Libertação Pulmonar

EXUBERA Libertação Pulmonar

Vasos san-guíneos pulmonares

Sacosalveolares

EXUBERA Libertação Pulmonar

Partícula de EXUBERA

Câmaraalveolar

EXUBERA Libertação Pulmonar

Partícula deEXUBERA

Fluído alveolar

Epitéliopulmonar

Endotéliocapilar

Capilar

Após contacto com o fluído de revestimento alveolar, a partícula de EXUBERAdissolve-se rapidamente e é absorvida através da fina membrana alveolar

PA JA Ceia PA

Efe

ito

da

Insu

lin

a

I-Sensibilizador

Glargina

I- Secretagogo

PA JA Ceia Pa

Insulina Inalada

Glargina

Efe

ito

da

Insu

lin

a

Glargina ao Deitar + AO ou Insulina Inalada

6-56

EXUBERA Diabetes Tipo 2 após Falência de Monoterapia Oral (SU ou Met) Benefício estatisticamente significativo para doentes com A1c > 9,5%

A1

c P

os

-tra

tam

en

to (

%)

Falência SU1 Falência Met2

∆ A1c: -0,38% (P = 0,002)

∆ A1c: -0,37% (P = 0,004)

1. Barnett AH, et al. Diabetes Care. 2006; 29:1282-1287, 2. Barnett AH, et al. Diabetes Care. 2006; 29:1818-1825.

5,5

6,5

7,5

8,5

9,5

SU +EXUBERA

SU + Met Met +EXUBERA

Met + Glibenclamida

67© Pfizer Inc. 2006. All rights reserved. Version 1

Diferença ajustada à 12ª semana (LOCF): EXUBERA – 1,18%; IC 95% -1,41 a -0,95; EXUBERA+AO –AO: -1,67; IC 95%, -1,90 a -1,44

Rosenstock J, et al. Ann Intern Med. 2005;143:549-558.

-2

-1

0

Va

riaç

ão

Méd

ia n

a A

1c % 2 AOs EXUBERA

EXUBERA+ 2 AOs

Variação na A1c

*

*

? -0,2

? -1,4

? -1,9

EXUBERA Diabetes Tipo 2 após Dupla Falência A O

LOCF – last observation carried forward

EXUBERAEficácia Comparável à Insulina SC na Diabetes tipo 2

Hollander PA, et al. Diabetes Care 2004; 27: 2356 2362.

.

Insulina SC +NPH 2-3x (n = 140) EXUBERA + UL deitar (n = 134)

5

6

7

8

9

10

Base 6 12 18 24Rastreio

Duração do Tratamento (sem)

A1

c M

éd

ia(%

) ±

DP

Controlo Glicémico Mantido com EXUBERA até 4 anos

Ensaio aberto, a longo prazo

Skyler J, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2):A115.

Duração de Tratamento (meses)

0 3 12 18 42 4824 30 3666,0

7,0

8,0

9,0

10,0

11,0

Type 2 diabetes

A1

c M

éd

ia(%

)

Terapêutica com Bomba Infusora (CSII) Reduz a A1c na diabetes tipo 2

7,0

7,2

7,4

7,6

7,8

8,0

8,2

8,4

CSII MID

Base

Fim do estudo (24 semanas)

Raskin et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):A128.

A1C

(%

) n=127

Variação na pontuação (unitdades em bruto)da base até final

-5 0 5 10 15 20 25 30 35

Conveniência

Menos sobrecarga

Menos embaraçoso

Aconselharia a outros

Preferência

Satisfação Geral

Flexibilidade

< interferência no dia a dia

Menos dor

Menos limitações sociais

MIDCSII

Satisfação do Uso de Bombas em Doente na Diabetes Tipo2

Testa et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):1781

Na Diabetes tipo 2. . .

A terapêutica deve ser orientada por objectivos

As glicemias de jejum e pré-prandiais de 80 a 110 mg/dL, pós-prandiais 140 mg/dL e A1c <6,5% são os objectivos actuais

Dado o carácter progressivo da doença é frequente a necessidade do recurso a insulinoterapia para atingir aqueles objectivos

A terapêutica combinada é uma boa opção para eliminar a relutância em aderir à insulinoterapia que alguns doentes apresentam, embora caso não se atinjam os objectivos, possa ser abandonada em favor de uma terapêutica mais intensiva