Introdução à Química Farmacêutica & Medicinal · BiossínteseBiossíntesedo do colesterol CH3...
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Introdução à Química Introdução à Química
Farmacêutica & MedicinalFarmacêutica & Medicinal
Introdução à Química Introdução à Química
Farmacêutica & MedicinalFarmacêutica & Medicinal
Eliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroParte 4Parte 4Parte 4Parte 4Parte 4Parte 4Parte 4Parte 4
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio
LaboratórioLaboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativasde Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
http://www.evqfm.com.brhttp://www.evqfm.com.br
SumárioSumário; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; aa QUÍMICAQUÍMICA
MedicinalMedicinal; DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta dedededenovos fármacosfármacos; o berçoberço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; alinha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloidesalcaloides;MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio NobelNobel; Alexander Fleming;Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilinapenicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; JohnVANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; AA estruturaestrutura químicaquímica e aatividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; conceito defragmentofragmento molecular; asas razõesrazões molecularesmoleculares DADA açãoação dosdos fármacosfármacos: sutis efeitos daestrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; o
Introdução Introdução aa QuímicaQuímica ffarmacêuticaarmacêutica medicinalmedicinal
estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; oPARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; TIPOS de interaçõesFÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-H;Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OSbiorreceptoresbiorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; SIMILARIDADE MOLECULAR; as fasesDA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; Aorigem dos fármacos: o papel dos produtosprodutos NATURAIS; DigoxinaDigoxina, o décano dosFÁRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; CONCEITO decomposto-PROTÓTIPO; EstratégiasEstratégias de desenho MOLECULARMOLECULAR; MOLÉCULAS inteligentes;
simplificação molecular; hibridaçãohibridação molecular; biososterismo; Do BOLORBOLOR aosfármacos bilionários; estatinas; OS FÁRMACOS do século 21: fÁRMACOS multi-alvos;
TTinibes; epílogo; Blog de FARMACOSFARMACOS e suas descobertasdescobertas; F I mm.
hit/ligante
Estratégias de desenho Estratégias de desenho
molecularmolecular
20122012
IsósterosIsósteros
Monovalentes Divalentes Trivalentes Tetravalentes
F, OH, NH2, CH3, OR -CH2- +CH- =C=
CI, SH, PH2, Si3, SR -O- =N- =Si=
Br -S- =P- =N+=
I -Se- =As- =P+=
-Te- =Sb- =As+=
=Sb+=
-CO- -COOH -SO2NH2 -H -CONH- -COOR- -CONH2
-CO - -SO H -PO(OH)NH -F -NHCO- -ROCO- -CSNH-CO2- -SO3H -PO(OH)NH2 -F -NHCO- -ROCO- -CSNH2
-SO- Tetrazola
-SO2NR- -SO2NHR -OH -catecol
-CON- -3-hidroxiisoxazola -CH2OH -benzimidazol
-CH(CN)- -2-hidroxicromano -NHCONH2
R-S-R’ =N- -NH-CS-NH2 -C5H4N
(R-O-R’)
R-N(CN)-R’ -C(CN)= -NH-C(=CHNO2)-NH2 -C6H5
R-C(CN)(CN)-R’ -C4H4N
_halogeneo C4H4S
-CF3
-CN
-N(CN)2
-C(CN)3
purinas
N
N
NH2
N
N
O
OHHO
HOH N
N
OH
N
N
O
OHHO
HONH2
pirimidinas
carboidratos
N
N
NH2
O
H
HO
N
N
NH2
OO
OH
HO
HO
N
N
OH
O
H
OHHO
adenina guanina
citosinanucleosídeo "uracilo"
guanosinaadenosina
Os amino ácidos do Os amino ácidos do Os amino ácidos do Os amino ácidos do Os amino ácidos do Os amino ácidos do Os amino ácidos do Os amino ácidos do ““““““““alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” alfabeto” proteicoproteicoproteicoproteicoproteicoproteicoproteicoproteico ........................
NN
N
N
N
N
HN
O
S
HNHN S
SHN
N
HN
N
N
N
N
N
N N
10 ππππ
Bioisosterismo clássico de anéisBioisosterismo clássico de anéis
NS
N
HN N
O
N
HN
N
S
N
N
N
N
N N N
N
N
N
N
N
N
N
N
NN
N
N
N
N
N
N
6 ππππ10 ππππ
14 ππππ
14 ππππ
BioisosterismoBioisosterismoBioisosterismoBioisosterismo
N
N
CH3S
O
O
N
N
CH3
HN
N
N
CH3
O
CH3 O MeMe--tootoo
B
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O
O
O
eliezer © 2005
safrosafroll
Bióforo naturalBióforo natural
indanonaindanona benzodioxolabenzodioxola
aceptoraceptor--HH
aceptoraceptor--HH
aceptoraceptor--HH
LASSBio-349: novo tipo de bioisosterismo
AS AS LagesLages et al., 1998et al., 1998
LiteraturaLiteratura de de patentespatentes
IsosterismoIsosterismo
ClássicoClássico
O – CH2
AntiAnti--inflamatórioinflamatóriosafrol
NN
F3C
SO
O NH2
H3C
unidadeunidadefarmacofóricafarmacofórica
GFGF
sistema terfenílico
NN
H3C
N
N
CH3
H3CS
O O
NH2NN
H3C
N
SO
O NH2
N
CH3
CH3
DesenhoDesenho estruturalestrutural dos dos novosnovos derivadosderivados bispirazólicosbispirazólicos
TransposiçãoTransposiçãodo do GFGF
sistemasistema bispirazólicobispirazólico
bioisosterismobioisosterismo
celecoxibecelecoxibeGFGF
novo novo padrãopadrão molecularmolecular
NN
H3C
N
N
CH3
H3CNH
SCH3
O
O
NN
H3C
N
N
R
R'NH
SCH3
O
O
Novo Novo padrãopadrão molecular originalmolecular original
bispirazolabispirazola
2000200019991999
DIDI5050Max. Eff.Max. Eff.
CELECOXIBECELECOXIBE 87,7 µµµµmol/kg 35%
CgIRPECgIRPECgIRPECgIRPECgIRPECgIRPECgIRPECgIRPE********NSAI/2NSAI/2aa geraçãogeração
E. J. Barreiro E. J. Barreiro et al.et al., Selective PGHS, Selective PGHS--2 Inhibitors: A Rational Approach for 2 Inhibitors: A Rational Approach for Treatment of the Inflammation, Treatment of the Inflammation, Current Medicinal ChemistryCurrent Medicinal Chemistry 20022002, 9, 9, 849, 849
LASSBio LASSBio 715715
44,3µµµµmol/kg
39%
LASSBio LASSBio 445445
54,6 µµµµmol/kg
37%
Patent: PI 9902960-0 (29/04/99)
hit/ligante
SumárioSumário; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; aa QUÍMICAQUÍMICA
MedicinalMedicinal; DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta dedededenovos fármacosfármacos; o berçoberço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; alinha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloidesalcaloides;MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio NobelNobel; Alexander Fleming;Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilinapenicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; JohnVANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; AA estruturaestrutura químicaquímica e aatividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; conceito defragmentofragmento molecular; asas razõesrazões molecularesmoleculares DADA açãoação dosdos fármacosfármacos: sutis efeitos daestrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; o
Introdução Introdução aa QuímicaQuímica ffarmacêuticaarmacêutica medicinalmedicinal
estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; oPARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; TIPOS de interaçõesFÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-H;Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OSbiorreceptoresbiorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; SIMILARIDADE MOLECULAR; as fasesDA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; Aorigem dos fármacos: o papel dos produtosprodutos NATURAIS; DigoxinaDigoxina, o décano dosFÁRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; CONCEITO decomposto-PROTÓTIPO; EstratégiasEstratégias de desenho MOLECULARMOLECULAR; MOLÉCULAS inteligentes;
simplificação molecular; hibridaçãohibridação molecular; biososterismo; Do BOLORBOLOR aosfármacos bilionários; estatinas; OS FÁRMACOS do século 21: fÁRMACOS multi-alvos;
TTinibes; epílogo; Blog de FARMACOSFARMACOS e suas descobertasdescobertas; F I mm.
BiossínteseBiossíntese do do colesterolcolesterol
CH3
OH2CP
O
OP
OH
O
OHOH
HO OH
H3C OHO
O
O
HO
H3C1
133
ácido mevalônico mevalolactona
OHOH
pirofosfatopirofosfato de de isopentenilaisopentenila
colesterolcolesterol
HMGHMG--CoACoA redutaseredutase
CH3
CH3
H3C
CH3
CH3
HO 19851985MS BrownMS BrownJL GoldsteinJL Goldstein
LDLLDL
University of Texas, Dallas University of Texas, Dallas
JL Goldstein, MS Brown, History of Discovery: The LDL Receptor, JL Goldstein, MS Brown, History of Discovery: The LDL Receptor, ArteriosclerArterioscler. . ThrombThromb. . VascVasc. Biol. Biol. . 20092009, , 2929, 431, 431--438;438;
MS Brown, JL Goldstein, A receptorMS Brown, JL Goldstein, A receptor--mediated pathway for cholesterol homeostasis, mediated pathway for cholesterol homeostasis, ScienceScience 19861986, , 232232, 34, 34––47;47;
JL Goldstein, MS Brown, A Golden Era of Nobel Laureates, JL Goldstein, MS Brown, A Golden Era of Nobel Laureates, ScienceScience 20122012, , 338338, 1033, 1033--10341034
álcool policíclico álcool policíclico
>21 etapas>21 etapas(~1g/(~1g/diadia))
O
O
HO O
A.EndoA.Endo, J. , J. AntibiotAntibiot..19761976, , 2929, 1346, 1346
PenicilliumPenicillium citrinumcitrinumIdemIdem, , IbidIbid, , 19791979, , 3232, 852, 852
MonascusMonascus ruberruber((compactinacompactina))
A.Endo, J. Med. Chem. 1985, 28, 1; idem,
Proc Jpn Acad SerB 2010, 86, 484
ProtótipoProtótipo
naturalnaturalSimilaridadeSimilaridademolecularmolecular
γγγγγγγγ--lactonalactona
11975 975 –– MevastatinaMevastatina (ML(ML--263b)263b)
Akira Endo, Sankyo Co
MevalolactonaMevalolactonaHMGHMG--CoACoA redutaseredutase
CH3
H
OH3C
CH3
MeviloninaMevilonina
J. Med. Chem. 1986, 29, 8491987 1987 –– MS&D (MS&D (MevaMevacorcorRR))
LovastatinLovastatin (MK(MK--803)803)1980 – Merck & Co. Aspergillus terreusCH3
H
O
O
H3C
CH3
O
HO O
H3C
Arthur A Arthur A PatchettPatchett
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