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UNIVERSIDADE DO VALE DO ITAJAÍ – UNIVALI

PRÓ-REITORIA DE PESQUISA, PÓS-GRADUAÇÃO, EXTENSÃO E CULTURA –

ProPPEC

MESTRADO PROFISSIONAL EM SAÚDE E GESTÃO DO TRABALHO

JULIANO SARTORI

SOBREVIDA EM CÂNCER DE PRÓSTATA

EM COORTE DE PACIENTES DA UNIDADE REGIONAL

DE ALTA COMPLEXIDADE EM ONCOLOGIA, ERECHIM-RS

ITAJAÍ (SC), 2011.

JULIANO SARTORI



DE ALTA COMPLEXIDADE EM ONCOLOGIA, ERECHIM-RS.

Dissertação apresentada ao Programa de Mestrado em Saúde e Gestão do Trabalho da Universidade do Vale do Itajaí – UNIVALI, como requisito parcial para a obtenção do Título de Mestre Profissional em Saúde e Gestão do Trabalho. Área de concentração: Saúde da Família. Linha de pesquisa: A Família em seu Ciclo Vital. Orientador: Prof. Dr. Antonio Carlos

Estima Marasciulo.

ITAJAÍ (SC), 2011.

JULIANO SARTORI



DE ALTA COMPLEXIDADE EM ONCOLOGIA, ERECHIM-RS.

Dissertação apresentada ao Programa de Mestrado Profissional em Saúde e Gestão

do Trabalho, da Universidade do Vale do Itajaí, como requisito para obtenção do

titulo de Mestre.

Itajaí (SC), 18 de outubro de 2011.

Comissão Examinadora

Prof. Dr. Antonio Carlos Estima Marasciulo Presidente/Orientador

UNIVALI

Prof. Dr. Henri Stucker UNIVALI

Prof. Dr. Wilson Francisco Schreiner Busato Jr. UNIVALI

Profa. Dra. Gulnar Azevedo e Silva Mendonça UERJ

AGRADECIMENTOS

Às Equipes de enfermagem, farmácia e secretaria do Centro de Oncologia

Clínica e Centro de Radioterapia pela valiosa colaboração na coleta de dados;

Ao Professor Antonio Carlos (Catito), pela sua simplicidade, empenho,

segurança e sabedoria, que foram fundamentais nessa construção;

À minha família e, em especial, aos “meus amores”, minha esposa, Giana, e

meus filhos, Louise e Augusto, pela compreensão, apoio e alegria que geram o

equilíbrio e a inspiração na minha vida.

RESUMO

O câncer de próstata é uma doença desafiadora, pois se apresenta como uma

neoplasia malígna de características heterogêneas com taxas de incidência

crescentes em todos os países, independente de fatores genéticos, hereditários,

geográficos, socioculturais ou econômicos. Além disso, carrega o estigma de

sofrimento, incapacidade, sequelas pós-tratamento e morte que atormentam a vida

dos pacientes e de suas famílias, o que torna relevante a realização de estudos de

grupos populacionais regionais. O objetivo deste estudo foi estimar a sobrevida

global doença-específica (SDGE) de 791 pacientes portadores de câncer de próstata

e a sua relação com os fatores de risco. Trata-se de um estudo de análise de

sobrevida com base em registros de portadores de câncer de próstata tratados em

Hospital público de referência em oncologia (rede UNACON) em Erechim-RS no

período de 1999 a 2005 e com seguimento até 2010. A SDGE foi estimada por meio

do Método de Kaplan-Meier, seguida de análise multivariada por meio do método de

Riscos Proporcionais de Cox. A idade mediana foi de 69,7 anos e a SGDE estimada

foi de 83,3% em 5 anos e 56,2% em 10 anos. A recidiva bioquímica (RB) ocorreu em

26,8% dos pacientes pós-terapia primária e a sobrevida livre de RB foi de 54,1% em

5 anos e 28% em 10 anos. No modelo final, o estágio clínico metastático e o PSA ≥

20,01ng/ml foram marcadores independentes de pior prognóstico; e a idade entre 60

e 75 anos foi associada a melhor prognóstico na coorte estudada. Assim, a faixa

etária, o estágio clínico (TNM) e o nível de PSA são importantes fatores preditivos de

risco para homens com câncer de próstata.

Palavras-chave: Câncer de próstata. Sobrevida. Epidemiologia.

ABSTRACT

Prostate cancer is a challenging disease, because it takes the form of a malignant

neoplasm of heterogeneous characteristics, with increasing rates incidence rates

worldwide, regardless of genetic, hereditary, geographical and sociocultural or

economic factors. Also, it carries the stigma of suffering, disability, post-treatment

sequelae and death that plague the lives of patients and their families, hence the

importance of studies of regional populations. This study sought to estimate the

disease-specific overall survival (DSOS) of 791 patients with prostate cancer, and its

relation to risk factors. It is a study of survival analysis based on records of patients

with prostate cancer treated in a public hospital oncology reference center (UNACON

network) in Erechim-RS, Brazil, between 1999 and 2005 and in follow-up until 2010.

The DSOS was estimated by the Kaplan-Meier analysis, followed by the Cox

Proportional-Hazards multivariate method. The median age was 69.7 years and the

estimated DSOS was 83.3% at 5 years and 56.2% at 10 years. Biochemical relapse

(BR) occurred in 26.8% of the patients after primary therapy and survival free of BR

was 54.1% at 5 years and 28% at 10 years. In the final model, the clinical stage and

metastatic PSA ≥ 20.01 ng/ml were independent markers of a worse prognosis, and

age between 60 and 75 years was associated with a better prognosis. Thus, age,

clinical stage (TNM) and PSA level are important predictors of risk for men with

prostate cancer.

Keywords: Prostate cancer. Survival. Epidemiology.

LISTA DE FIGURAS

Figura 1: Classificação de Gleason...........................................................................26

Figura 2: Desenho Esquemático da Pesquisa...........................................................61

Figura 3: Distribuição dos pacientes portadores de câncer de próstata ao longo do

tempo de acompanhamento da coorte ......................................................70

Figura 4: Histograma das idades da coorte de pacientes portadores de câncer de

próstata .....................................................................................................71

Figura 5: Curva de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica em anos da

coorte de pacientes portadores de câncer de próstata..............................80

Figura 6: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificada

de acordo com a faixa etária .....................................................................81

Figura 7: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica

estratificadas de acordo com a raça..........................................................82


estratificadas de acordo com o histórico familiar de câncer ......................83


de acordo com estadiamento clínico (TNM) ..............................................84


estratificada de acordo com escore de Gleason........................................85


estratificada de acordo com o nível de PSA no diagnóstico......................87


estratificada de acordo com o primeiro tratamento realizado ....................89


estratificadas de acordo com o tipo de tratamento pós-cirurgia ................90

Figura 14: Curvas de sbrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica

estratificadas de acordo com a realização de hormonioterapia pós-

radioterapia................................................................................................91

Figura 15: Curva de sobrevida (Kaplan-Meier) para recidiva bioquímica..................92

LISTA DE QUADROS

Quadro 1: Técnicas estatísticas utilizadas para análise............................................43

Quadro 2: Descrição esquemática das variáveis para o banco de dados.................67

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 – Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata

segundo a raça (Erechim, RS, 1999-2010)..............................................71

Tabela 2 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata

segundo o histórico familiar de câncer (Erechim, RS, 1999-2010) ..........72


segundo o estágio clínico (Erechim, RS, 1999-2010)..............................72


segundo o escore patológico de Gleason (Erechim, RS, 1999-2010) .....73


segundo o grupo de risco - nomograma (Erechim, RS, 1999-2010)........73


segundo o PSA no diagnóstico (Erechim, RS, 1999-2010) .....................74


segundo o tratamento inicial (Erechim, RS, 1999-2010)..........................74


segundo o tratamento adjuvante pós-cirurgia (Erechim, RS, 1999-2010)75

Tabela 9 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata

segundo o tratamento hormonal antiandrogênico pós-radioterapia

(Erechim, RS, 1999-2010) .......................................................................75


segundo o tipo de hormonioterapia antiandrogênica (Erechim, RS, 1999-

2010)........................................................................................................76


segundo a ocorrência de recidiva bioquímica (Erechim, RS, 1999-2010)76


segundo a ocorrência e a localização de metástases durante o

seguimento (Erechim, RS, 1999-2010)....................................................77


segundo a procedência (Erechim, RS, 1999-2010) .................................77


segundo a ocupação (Erechim, RS, 1999-2010) .....................................78

Tabela 15 – Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata

segundo o atendimento psicológico (Erechim, RS, 1999-2010) ..............79


segundo a ocorrência do óbito (Erechim, RS, 1999-2010) ......................79

Tabela 17 - Comparações par a par entre as curvas de sobrevida global doença-

específica estratificadas de acordo com o nível de PSA no diagnóstico

(Erechim, RS, 1999-2010) .......................................................................87

Tabela 18 - Análise univariada da coorte de pacientes portadores de câncer de

próstata segundo variáveis médico-biológicas (Erechim, RS, 1999-2000)

.................................................................................................................93

Tabela 19 - Análise multivariada (modelo final) de fatores prognósticos da coorte de

pacientes portadores de câncer de próstata (Erechim, RS, 1999-2000) .94

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AIDS Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida

ATBC Estudo multicêntrico utilizando alpha-tocoferol e beta-caroteno para

prevenção do câncer de próstata

AJCC American Joint Committee on Cancer

ACS Sociedade Americana do Câncer

ANN Artificial Neural Networks

AR Receptor de Andrógenos

ASTRO Sociedade Americana de Terapia Radioterápica Oncológica

CAPRA Cancer Prostate Risk Assessment

CID Código Internacional das Doenças

DHT Hormônio di-hidrotestosterona

EC Estágio Clínico

EGFR Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico

EUA Estados Unidos da América

FHSTE Fundação Hospitalar Santa Terezinha Erechim

FDA Food and Drug Admnistration

FSH Hormônio Folículo Estimulante

GnRH Hormônio Gonadotrófico

HPC1 Cromossomo Hereditário do Câncer de Próstata

HR Hazard Ratio

IC Intervalo de Confiança estimado de um parâmetro

IMPACT Estudo Multicêntrico sobre imunoterapia para o adenocarcinoma de

próstata

JAMA Journal American Medical Association

LH Hormônio Luteinizante

LDH Desidrogenase Láctica

OMS Organização Mundial da Saúde

p Teste de Significância Estatística

PCPT Prostate Cancer Prevention Trial

PHS II Physicians‘ Health Study II Randomized Controlled Trial

PIN Neoplasia Intraepitelial

PSA Antígeno Prostático Específico

PSAD Densidade do Antígeno Prostático Específico

PSAV Velocidade de Elevação do Antígeno Prostático Específico

PSADT Tempo de Duplicação do Antígeno Prostático Específico

RB Recidiva Bioquímica

REDUCE Reduction by Dutasteride of Cancer Prostate Events

SAME Serviço de Arquivo Médico Hospitalar

SBU Sociedade Brasileira de Urologia

SGDE Sobrevida Global Doença-Específica

SNC Sistema Nervoso Central

SPSS Software aplicativo - Statistical Package for The Social Sciences

SRC Sunnybrook nomogram

SUS Sistema Único de Saúde

SWOG Southwest Oncology Group

TAX Estudo Multicêntrico para avaliação do quimioterápico docetaxel em

pacientes com câncer de próstata avançado

TNM Sistema de Estadiamento - T: tamanho do tumor, N: número de

linfonodos comprometidos e M: disseminação da doença para outros

órgãos

UNACOM Unidade Regional de Alta Complexidade em Oncologia

UICC União Internacional de Combate ao Câncer

X2 Teste estatístico Qui-Quadrado, valor da dispersão para duas variáveis

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO...................................................................................................15

1.1 Objetivos ......................................................................................................18

1.1.1 Geral......................................................................................................18

1.1.2 Específicos ............................................................................................18

2 CÂNCER DE PRÓSTATA: UMA BREVE ABORDAGEM.................................19

2.1 Epidemiologia.............................................................................................19

2.2 Clínica e diagnóstico .................................................................................21

2.3 Patogenia e fatores de risco .....................................................................22

2.4 Genética ......................................................................................................23

2.5 Herança familiar .........................................................................................24

2.6 Escore de Gleason.....................................................................................25

2.7 Estadiamento (TNM)...................................................................................27

2.8 PSA (Antígeno Prostático Específico)......................................................28

2.9 Tratamento primário ..................................................................................29

2.10 Recidiva bioquímica...................................................................................32

2.11 Recidiva sistêmica .....................................................................................34

2.12 Quimioterapia e novos agentes terapêuticos..........................................35

2.13 Prevenção ...................................................................................................36

2.14 Atenção integral .........................................................................................38

3 ANÁLISE DE SOBREVIDA: UM MODELO EPIDEMIOLÓGICO ......................40

3.1 O modelo de sobrevida..............................................................................43

3.2 As funções de sobrevida...........................................................................44

3.3 Fontes de erro ............................................................................................47

3.4 Tipos de estudos........................................................................................47

3.5 Métodos estatísticos..................................................................................48

3.5.1 Método atuarial ou tábua de vida...........................................................48

3.5.2 Método ou estimador produto limite de Kaplan-Meier ...........................49

3.5.3 Teste de Mantel-Haezel ou Log-Rank ...................................................50

3.5.4 Teste de Peto ........................................................................................51

3.6 Modelos de regressão semiparamétricos................................................52

3.6.1 Modelo de Cox estratificado ..................................................................54

3.7 Análise de resíduos ...................................................................................55

3.7.1 Resíduos de Schoenfeld........................................................................56

3.7.2 Resíduos Martingale..............................................................................56

3.7.3 Resíduos escore....................................................................................57

3.8 Interpretação dos dados............................................................................57

4 METODOLOGIA ................................................................................................59

4.1 População de estudo .................................................................................59

4.2 Descrição do local da pesquisa................................................................59

4.3 Desenho da pesquisa ................................................................................60

4.4 Critérios de inclusão..................................................................................61

4.5 Critérios de exclusão.................................................................................62

4.6 Análise da sobrevida .................................................................................62

4.6.1 Modelo epidemiológico ..........................................................................63

4.7 Variáveis médico-biológicas ou preditoras .............................................64

4.8 Variáveis não médico-biológicas ou externas.........................................64

4.9 Evento recidiva ou metástases.................................................................64

4.10 Banco de dados..........................................................................................65

4.10.1 Descrição das variáveis.........................................................................65

4.11 Análise dos dados......................................................................................68

4.11.1 Metodologia da análise..........................................................................68

4.11.2 Limitações .............................................................................................68

4.12 Ética na pesquisa.......................................................................................69

5 RESULTADOS ..................................................................................................70

5.1 Método de riscos proporcionais de Cox ..................................................92

5.1.1 Análise univariada .................................................................................92

5.1.2 Análise multivariada...............................................................................94

6 DISCUSSÃO......................................................................................................95

7 CONSIDERAÇÕES FINAIS.............................................................................103

REFERÊNCIAS.......................................................................................................105

ANEXO A - Quadro - Programa Estruturante - Rede de Assistência ao Paciente

Oncológico do governo do Estado do Rio Grande do Sul, 2009. .115

ANEXO B - Municípios da alta complexidade em oncologia atendidos na FHSTE

de acordo com as coordenadorias regionais de saúde do Estado

do Rio Grande do Sul (RIO GRANDE DO SUL, 2010). ....................116

ANEXO C - Estadiamento TNM para câncer de próstata ...................................117

ANEXO D - Grupos de risco preditivos de falha bioquímica .............................118

ANEXO E - Parecer de Aprovação da Pesquisa no Comitê de Ética da UNIVALI

............................................................................................................119

APÊNDICE A - Artigo ............................................................................................121

15

1 INTRODUÇÃO

O câncer constitui um problema de saúde pública mundial, pois é

responsável por 12% das causas de óbito. Estima-se que 7 milhões de pessoas

morram por ano em consequência da doença. As maiores taxas de incidência são

encontradas em países desenvolvidos, porém mais da metade dos novos casos de

câncer serão em países em desenvolvimento (GUERRA et al., 2005). Em 2005, a

International Union Against Cancer (UICC) estimou para 2020 um número de 15

milhões de casos novos de câncer, um expressivo crescimento para os 11 milhões

de casos evidenciados em 2002. O Instituto Nacional do Câncer nos Estados Unidos

estimou 13,8 e 18,1 milhões de casos de câncer, respectivamente, para o período

de 2010 – 2020, projetando um custo de saúde associado no valor de U$ 124,57

bilhões e U$ 157,77 bilhões, respectivamente, para esse período, assumindo

incidência, sobrevida e custos constantes (MARIOTTO et al., 2011; SMITH;

HILLNER, 2011). As razões para essa elevação no número de novos casos são: o

crescimento e o envelhecimento populacional, e a maior exposição dos indivíduos

aos fatores de risco.

No Brasil, esse crescimento de novos casos de câncer é inquestionável e

atribuído ao envelhecimento da população. Dentre os cânceres de maior

prevalência, evidencia-se o câncer de próstata, que é uma neoplasia maligna

frequente, com taxas de incidência crescentes em diversos países, independente

das características etárias das populações. Segundo o Instituto Nacional do Câncer,

nos Estados Unidos a projeção de crescimento dos casos de câncer de próstata

para 2020 chega a 42% (MARIOTTO et al., 2011). No Brasil e no Mundo, é o tipo de

câncer mais prevalente entre os homens, excluindo-se os cânceres de pele não

melanoma. No Brasil, estimam-se 52.350 novos casos anuais de câncer de próstata

para o biênio 2010-2011 (BRASIL, 2010; DIANAT et al., 2009).

Nos Estados Unidos, a sobrevida média em 5 anos de pacientes com câncer

de próstata localizado foi de 94% na década de 1990 (BOSTWICK et al., 2004). Na

Suécia, estimou-se uma mortalidade doença-específica de 2,4 % em 10 anos para

indivíduos portadores de câncer de próstata de baixo risco (STATTIN et al., 2010).

No Brasil, o câncer de próstata é a segunda causa de óbito por câncer em homens

(BRASIL, 2010). Em uma coorte hospitalar no Rio de Janeiro, a sobrevida média

16

estimada em 5 e 10 anos, respectivamente, foram de 87,8% e 71,1% (MIGOWSKI;

AZEVEDO; SILVA, 2010).

Além da preocupação com a elevada frequência do câncer, a doença

carrega consigo o estigma de sofrimento, de destruição física e de morte. Assim,

torna-se um desafio constante aos pesquisadores e aos interessados pela Saúde

Pública os estudos em grupos populacionais ou individuais que analisam os fatores

de risco, sejam agentes químicos, físicos ou biológicos que desencadeiam

alterações nos processos celulares normais, predispondo a carcinogênese

(BOSTWICK et al., 2004).

Os estudos epidemiológicos do tipo análise de sobrevida possuem como

objetivo verificar o tempo decorrido até o aparecimento de algum evento ou

desfecho. Nos estudos de sobrevida, as pessoas são acompanhadas ao longo do

tempo até a ocorrência de um evento (ou desfecho) previamente estabelecido. No

caso específico dos estudos de sobrevida em câncer, os eventos costumam ser as

recidivas (clínicas ou bioquímicas) e geralmente o evento final corresponde ao óbito.

Há, então, o interesse em se verificar o efeito de fatores de risco ou fatores

prognósticos (sejam eles qualitativos ou quantitativos) no tempo de sobrevida do

indivíduo ou de um grupo, bem como definir as probabilidades de sobrevida em

diversos momentos no seguimento desse grupo.

Em oncologia, os estudos que utilizam o tempo como variável de interesse

são de extrema importância. As probabilidades de sobrevida refletem e avaliam os

avanços diagnósticos e terapêuticos e contribuem para a descrição do

comportamento do câncer e dos fatores prognósticos a ele relacionados.

Da mesma forma que os estudos de sobrevida regionais contribuem para a

identificação de fatores de risco e para a história natural da doença, são importantes

para avaliar as atividades de controle do câncer, como os programas de

rastreamento (screening), a organização e a qualidade dos serviços de saúde

(GUERRA et al., 2005).

O melhor tratamento para o câncer de próstata em estágios iniciais é ainda

controverso e matéria de muito debate, pois são aceitos prostatectomia radical,

radioterapia e conduta expectante como boas opções de tratamento. Os pacientes

de baixo risco são candidatos a terapias locais primárias (cirurgia ou radioterapia) ou

até mesmo conduta expectante, enquanto pacientes com risco intermediário ou alto

são candidatos a terapias combinadas como: cirurgia-radioterapia, cirurgia-

17

hormonioterapia, radioterapia-hormonioterapia. Nos casos de câncer avançado ou

metastático, as estratégias de tratamento consistem em deprivação androgênica e a

associação de tratamento radioterápico para controle da doença a nível loco-

regional ou na presença de metástases ósseas dolorosas. O intuito já não é mais

curativo, e oferecer boa qualidade de vida aos pacientes passa a ser o objetivo

principal (ISBARN et al., 2009; WALZ et al., 2007).

Assim, justifica-se a escolha do tema para a dissertação no Mestrado

Profissional em Saúde, área de concentração Saúde da Família, devido à relevância

e ao impacto em saúde pública que os estudos epidemiológicos do tipo análise de

sobrevida na área do câncer são capazes de proporcionar. Considerando a

problemática descrita, o estudo propõe-se a estimar a sobrevida dos pacientes

portadores de câncer de próstata atendidos e tratados na Fundação Hospitalar

Santa Terezinha em Erechim, que é uma instituição referência para a prestação de

serviços públicos em saúde na alta complexidade em oncologia a uma população

estimada de 450.000 habitantes na Região Alto Uruguai do Rio Grande do Sul.

A dissertação está estruturada da seguinte forma:

a) A apresentação dos objetivos gerais e específicos da pesquisa.

b) A fundamentação teórica, que consiste em dois capítulos, sendo que o primeiro

apresenta uma revisão ampla sobre o câncer de próstata com ênfase na

epidemiologia, na patogênese e nos aspectos clínicos e terapêuticos; e o

segundo capítulo apresenta a técnica de análise de sobrevida, abordando

aspectos epidemiológicos, estatísticos e a sua importância em estudos clínicos.

c) A metodologia, apresentada de forma descritiva e esquemática com o desenho

da pesquisa, incluindo as considerações éticas.

d) Os resultados são apresentados por meio de tabelas e figuras com análise

descritiva dos dados, seguindo a discussão e as considerações finais.

e) Artigo científico encaminhado para publicação em revista científica.

Portanto conhecer os dados epidemiológicos regionais é fundamental para

estabelecer estratégias adequadas, visando ao enfrentamento dessa doença. Este

foi o primeiro estudo de sobrevida na área de saúde pública e oncologia realizado na

Unidade Regional de Alta Complexidade em Oncologia (UNACON) em Erechim, no

Rio Grande do Sul.

18

1.1 Objetivos

1.1.1 Geral

Estimar a sobrevida e fatores prognósticos doença-específica de pacientes

portadores de câncer de próstata atendidos e tratados em unidade referência

regional para alta complexidade em oncologia.

1.1.2 Específicos

a) Descrever as principais características sociodemográficas e clínicas

relacionadas ao câncer de próstata.

b) Verificar o efeito dos fatores prognósticos médico-biológicos e não médico-

biológicos no tempo de sobrevida dos pacientes portadores de câncer de

próstata.

c) Calcular a sobrevida doença-específica em 5 e 10 anos.

d) Calcular o tempo de recidiva bioquímica.

19

2 CÂNCER DE PRÓSTATA: UMA BREVE ABORDAGEM

2.1 Epidemiologia

O câncer de próstata é uma das mais prevalentes neoplasias malignas da

espécie humana. De acordo com as estimativas, acredita-se que ocorra

aproximadamente 1 óbito a cada 15 minutos nos Estados Unidos em virtude da

doença. Embora existam algumas diferenças de incidência do câncer de próstata

segundo a região geográfica e os grupos étnicos, há uniformidade internacional em

dados de prevalência e estima-se que 80% dos homens acima dos 80 anos

desenvolverão da doença (BOSTWICK et al., 2004). Nos Estados Unidos, foram

estimados 192.280 novos casos de câncer de próstata em 2009, sendo que a

estimativa de óbito foi de 27.360 casos (DIANAT et al., 2009; WOLF et al., 2010).

No Brasil, o câncer de próstata é o câncer mais frequente nos homens,

excetuando-se as neoplasias de pele não melanoma. Foram estimados 52.350

novos casos de câncer de próstata para o ano de 2010 e 2011, os quais

correspondem a um risco estimado de 54 casos novos a cada 100 mil homens

(BRASIL, 2010).

Epidemiologicamente, o câncer de próstata apresenta duas características

relevantes, que são: a sua incidência aumenta expressivamente com a idade e a

doença pode ser diagnosticada em muitos homens na forma assintomática (WOLF

et al., 2010; SROUGI, 2009). Apesar de ser tipicamente uma doença de homens

com mais de 60 anos de idade, a triagem para homens pode ser realizada mesmo

naqueles assintomáticos após os 50 anos, desde que orientados sobre vantagens e

desvantagens do rastreamento, com exame digital prostático e dosagem sérica do

antígeno prostático específico (PSA) (SMITH et al., 2011; WOLF et al., 2010).

Acredita-se que, por meio do exame digital prostático, do advento do PSA e da

biópsia transretal orientada por ultrassonografia, aumentaram os índices de

diagnóstico precoce (BABAIAN et al., 2001).

A incidência do câncer de próstata tem apresentado variações a nível

mundial, porém ficou evidenciado nos Estados Unidos (EUA) um aumento gradual

durante as décadas de 1970 e 1980, e um expressivo aumento na década de 1990,

20

atribuídos aos programas de rastreamento. O Canadá e alguns países europeus

apresentaram a mesma tendência norte-americana, em contraste com a Índia, que

apresentou decréscimo de incidência (QUINN; BABB, 2002). Da mesma forma que a

Índia, outros países asiáticos, como a China, apresentaram decréscimo nas taxas de

incidência. Estas diferenças são atribuídas a suscetibilidades genéticas, diferentes

exposições a agentes cancerígenos e as diferenças nos cuidados de saúde

empregados nestes países, bem como a característica dos registros de câncer

populacionais (CRAWFORD, 2003).

No Estado de São Paulo, um estudo epidemiológico verificou que a maior

parte (69,4%) das neoplasias malignas prostáticas estão confinadas na glândula

prostática (NARDI et al., 2005). Dados norte-americanos evidenciam que a maioria

dos cânceres prostáticos localizados são diagnosticados em indivíduos maiores de

65 anos. Como consequência do aumento de diagnósticos precoces e, portanto,

doença localizada, a sobrevida do câncer prostático aumentou da década de 1980

para a década de 90 (YAO-LU et al., 2009).

A sobrevida para o câncer de próstata em 5 anos verificada no final da

década de 1980 para países do oeste Europeu, como a Inglaterra, País de Gales,

França, era da ordem de 56%, enquanto que nos EUA era em torno de 84%.

Considerando que não há diferença na terapêutica, acredita-se que os cânceres

registrados nos EUA possam apresentar biologia tumoral diferente (QUINN; BABB,

2002). Nos Estados Unidos, a sobrevida para pacientes portadores de câncer de

próstata com menos de 65 anos foi maior para pacientes submetidos à

prostatectomia radical, quando comparados ao grupo de pacientes submetido à

conduta expectante ou vigilante (YAO-LU et al., 2009). Na década de 1990, a

sobrevida em 5 anos nos Estados Unidos chegou a 94% para os casos de câncer de

próstata localizado, porém a sobrevivência para casos avançados teve apenas uma

modesta melhora (BOSTWICK et al., 2004).

Na metade da década de 1980, fim da era pré-PSA, o risco de um homem

desenvolver câncer de próstata era da ordem de nove por cento, segundo dados

norte-americanos. Com a introdução do PSA nas estratégias de rastreamento para

detecção precoce do câncer de próstata, houve um aumento no número de novos

casos. Estima-se um risco de câncer de próstata de dezesseis a dezessete por

cento nos últimos anos, era do PSA (PINTO ANTUNES; PERDICARIS, 2010; YAO-

LU et al., 2009). O risco de desenvolver câncer de próstata está relacionado a

21

muitas variáveis, dentre as quais estão fatores individuais e outros coletivos, como

localização geográfica da população estudada, faixa etária, raça e antecedentes

familiares. Já a sobrevida e a mortalidade por câncer de próstata estão associadas

aos fatores de risco individuais e aos fatores não biológicos, como a disponibilidade

e o acesso aos serviços de saúde (BOSTWICK et al., 2004; NOVAES; SCHOUT,

2009).

Assim, o câncer tem motivado no Brasil uma permanente discussão em

Saúde Pública, exigindo planejamento e ações específicas por meio de políticas

públicas e investimentos crescentes na área.

2.2 Clínica e diagnóstico

A maioria dos pacientes portadores de câncer de próstata encontram-se

assintomáticos ao diagnóstico, pois é identificada nesses casos a doença em

estágio inicial ou localizada (DINI; KOFF, 2006; STATTIN et al., 2010; YAO-LU et al.,

2009). Nos EUA, estima-se que 85 % dos novos casos de câncer de próstata sejam

decorrentes de doença localizada na glândula prostática e apenas de 4 a 6% dos

pacientes apresentam doença metastática no momento do diagnóstico (YAO-LU et

al., 2009).

Os pacientes portadores de adenocarcinoma de próstata localmente

avançado, ou seja, com neoplasia que acomete a glândula prostática e as estruturas

anatômicas adjacentes, apresentam sintomatologia decorrente de manifestações

obstrutivas intravesicais relacionadas à infiltração do tumor no trígono vesical. A

hematúria e a dificuldade para urinar com obstrução miccional súbita são as

manifestações mais comuns. Nos pacientes que apresentam um quadro inicial de

hiperplasia prostática benigna, os sintomas urinários obstrutivos são progressivos,

porém mais lentos (SROUGI, 2009).

O diagnóstico de câncer de próstata é confirmado por meio do exame

anátomo-patológico. Na maioria dos casos, a biópsia prostática transretal, guiada

por ultrassonografia, é solicitada a partir de sintomatologia como acima descrita ou

alterações nos níveis do PSA (geralmente acima de 4,0 ng/ml), toque retal ou ambos

(FITZPATRICK; BANU; OUDARD, 2009). Em alguns casos, o diagnóstico é feito

22

durante a análise patológica de fragmentos derivados de ressecção transuretral de

próstata (RTU).

A Sociedade Americana do Câncer (ACS) recentemente publicou as

recomendações para a detecção precoce do câncer, dentre eles para o câncer de

próstata. Recomenda-se para homens com idade superior a 50 anos o exame

prostático digital e a dosagem sérica do PSA, desde que tenham expectativa de vida

superior a 10 anos e sejam orientados quanto aos benefícios do rastreamento, dos

riscos e das controvérsias em relação ao rastreamento (SMITH et al., 2011; WOLF

et al., 2010).

2.3 Patogenia e fatores de risco

Histologicamente, o tipo mais frequente de câncer de próstata é o

adenocarcinoma na sua variante comum ou acinar, que representa 95% dos casos

(FOSTER et al., 1999; KUMAR et al., 2005). Em 70% dos casos de adenocarcinoma,

as lesões ocorrem na zona periférica da glândula, classicamente em topografia

posterior, e frequentemente palpável pelo exame digital (BOSTWICK et al., 2004;

NARDI et al., 2005). Outros tipos histológicos são o carcinoma epidermoide,

sarcomas e carcinoma de células transicionais (MOSTOFI; SESTERHENN; DAVIS,

1993).

A etiologia do câncer prostático ainda é desconhecida, porém diversos

fatores de risco, como idade, raça, história familiar, níveis hormonais e influência

ambiental estão implicados nesse processo. A idade avançada e a raça negra estão

relacionadas à maior incidência. Embora não exista uma explicação muito clara,

evidencia-se uma menor sobrevida em pacientes portadores de câncer de próstata

da raça negra em relação aos da raça branca (BOSTWICK et al., 2004;

CRAWFORD, 2003).

Embora controversos, há muitos fatores ambientais e dietéticos candidatos

ou especulados para a patogênese do câncer prostático, porém nenhum deles

provou ter relação direta (GRIFFITHS et al., 1998). A exposição a pesticidas do tipo

organoclorados demonstrou toxicidade celular com aumento da proliferação celular

23

prostática e desregulação molecular das células prostáticas em modelos animais

(FLESHNER; ZIOTTA, 2007).

O consumo aumentado de gorduras na dieta tem sido relacionado como

fator de risco para o câncer de próstata (MA; CHAPMAN, 2009). Outros produtos da

dieta também têm sido relacionados como preventivos ou inibidores da

carcinogênsese da próstata, como os licopenos (encontrados nos tomates), a

vitamina A, a vitamina E, o selênio e os produtos da soja, mas requerem

confirmação científica (BOSTWICK et al., 2004; FLESHNER; ZIOTTA, 2007).

A relação entre os hormônios androgênicos e a patogênese do câncer de

próstata é matéria de alguma controvérsia. Os mecanismos relacionados com a

modulação androgênica no tecido prostático normal e no tecido neoplásico são

diferentes. Esta constatação pode ser observada clinicamente pela redução do

carcinoma prostático na vigência de bloqueio androgênico na terapia antineoplásica.

Da mesma forma pode ser observado crescimento tumoral prostático independente

da estimulação androgênica. Esta complexa interação hormonal-molecular no

epitélio prostático é responsável pela manutenção da homeostase celular prostática.

Existem evidências que a relação entre o receptor do fator de crescimento

epidérmico(EGFR) e o receptor de andrógenos(AR) se modifica na patogênese do

carcinoma prostático, permitindo invasão, proliferação e maior agressividade

neoplásica (TRAISH; MORGENTALER, 2009).

2.4 Genética

O câncer de próstata decorre do resultado de uma interação entre a genética

e os fatores ambientais, sendo que a probabilidade de que a exposição ambiental

cause a doença é dependente do conteúdo genético de cada indivíduo (DIANAT et

al., 2009; FEBBO, 2009).

A relação da genética com a etiologia do câncer prostático ainda é

controversa, mas fica evidenciada em algumas alterações ou instabilidades

celulares, apesar de um polimorfismo de genes relacionados (DIANAT et al., 2009).

Estudos com patogênese molecular evidenciaram e propuseram uma lógica na

sequência da instabilidade genética que promove o aparecimento do câncer

24

prostático. Foram identificados vários genes e regiões cromossômicas implicadas na

suscetibilidade do câncer prostático. Alguns genes estão relacionados com

mutações no câncer de próstata familial, outros com mutações somáticas no câncer

de próstata esporádico e uma série de genes relacionados com o câncer esporádico

da próstata e/ou familial. Vários genes foram identificados, dentre eles: ELAC2

(HPC2), MSR1 e RNASEL (HPC1), relacionados ao câncer de próstata familial; AR,

ATBF1, EPHB2 (ERK), KLF6, mitocôndria DNA, p53, PTEN e RÃS, relacionados às

mutações somáticas do câncer esporádico da próstata; e AR, BRCA1, BRCA2,

CHECK2 (RAD53), CYP17, CYP1B1, CYP3A4, GSTM1, GSTP1, GSTT1, PON1,

SRD5A2 e VDR, que são relacionados com ambos os carcinomas de próstata

(DIANAT et al., 2009; DONG, 2006; FEBBO, 2009).

A carcinogênese prostática decorre de múltiplas alterações moleculares

quantitativas e estruturais que ocorrem durante a vida, sendo que, com o

envelhecimento, possa surgir fragmentação dos cromossomos com perdas de genes

supressores e ativação de oncogenes relacionados com a inflamação e a

proliferação celular (DONG, 2006). A sequência de alterações genéticas propostas

na carcinogênese do câncer prostático prevê uma série de eventos, que consistem

na evolução do epitélio normal da glândula prostática para atrofia inflamatória

proliferativa, na formação de neoplasia intraepitelial (PIN) e na formação do câncer

invasivo (BOSTWICK et al., 2004).

Por ser complexa a interação da genética com os fatores carcinogênicos

ambientais, hormonais e angiogênicos implicados na patogênese do carcinoma de

próstata, são necessários estudos adicionais para melhor compreensão deste

modelo.

2.5 Herança familiar

A história familiar está relacionada à fisiopatogenia do câncer de próstata e

tem sido associada de forma consistente com o risco de câncer de próstata em

estudos epidemiológicos. Apesar desta relação fisiopatogênica, o risco de câncer de

próstata pode sofrer influência do viés da detecção que é dirigida a este grupo de

homens com antecedente familiar de câncer. O risco de câncer de próstata é

25

proporcionalmente maior quanto maior for a ligação genética de um homem para

uma parente afetado e com o maior número de parentes que ela tenha com o

doença (BOSTWICK et al., 2004; CRAWFORD, 2003). Homens com parente de

primeiro grau com câncer de próstata apresentam um risco duas vezes maior; com

dois parentes de primeiro grau apresentam um risco cinco vezes maior; e aqueles

com três parentes de primeiro grau apresentam um risco onze vezes maior de

desenvolver a doença do que homens sem história familiar (DEVITA; LAWRENCE;

ROSENBERG, 2008).

As características clínicas e patológicas do câncer familial são semelhantes

ao câncer de próstata esporádico. Estudos que descrevem maior agressividade ao

câncer familial são controversos, da mesma forma quanto a maior probabilidade de

diagnósticos em fase mais avançada (BOSTWICK et al., 2004). Outra evidência que

corrobora com a hereditariedade como fator de risco para câncer de próstata familiar

é a identificação de uma série de genes relacionados e dentre eles o primeiro a ser

descrito foi um proto-oncogene encontrado no braço longo do cromossomo 1, o

cromossomo hereditário do câncer de próstata 1 (HPC1). Homens que herdam esse

gene podem apresentar um risco de sessenta a noventa por cento para o

desenvolvimento do câncer de próstata durante a vida (DIANAT et al., 2009;

FEBBO, 2009).

A relação entre menor sobrevida e maior agressividade com progressão do

câncer de próstata em pacientes com mutação do gene BRCA2, que comumente

está descrito nos cânceres de mama e cólon, foi identificada em alguns indivíduos

(TRYGGVADÓTTIR et al., 2007).

2.6 Escore de Gleason

A diferenciação glandular nos adenocarcinomas de próstata constitui um

importante fator prognóstico que está relacionado com o comportamento biológico

do tumor. Como os tumores histologicamente são muito heterogêneos, com áreas

de maior e menor diferenciação, a classificação histológica é feita considerando-se

as áreas de maior anaplasia. O sistema de classificação e gradação histopatológica

mais utilizado foi proposto por Dr. Donald Gleason (GLEASON, 1966).

26

No sistema de classificação ou Escore de Gleason (Figura 1), os cânceres

prostáticos do tipo adenocarcinoma são estratificados em cinco graus, de acordo

com o padrão glandular e o grau de diferenciação. O grau 01 representa os tumores

mais bem diferenciados e, em contraste, o grau 05 representa os tumores sem

diferenciação ou indiferenciados. Os outros graus situam-se entre estes. Como a

maioria dos cânceres contém mais que um padrão, foi designado um grau primário

para o padrão dominante e um grau secundário para o padrão subdominante. Os

dois graus então são somados para se obter um Escore de Gleason. Tumores com

um padrão único são tratados como se o seu grau primário e o seu grau secundário

fossem iguais, portanto, o número é duplicado. Assim, sob este esquema, os

tumores mais bem diferenciados apresentam um Escore de Gleason de 2 (1 + 1) e

os menos diferenciados, Escore de Gleason 10 (5 + 5). Escores de Gleason são

combinados em grupos com comportamento biológico semelhantes: escore 2 a 4

representa o câncer bem diferenciado, escore 5 a 7 representa o câncer de grau

intermediário e o escore 8 a 10 representa o câncer menos diferenciado ou de alto

grau (GLEASON et al., 1977; MOSTOFI; SESTERHENN; DAVIS, 1993).

Figura 1: Classificação de Gleason Fonte: O`Dowd et al. (2001)

Vários estudos relacionam o grau ou Escore de Gleason com o

comportamento biológico do câncer de próstata e sua relação a partir da neoplasia

27

prostática intraepitelial de alto grau, que tem sido o achado histopatológico mais

frequente na sequência precursora do carcinoma invasivo da próstata (KARAN et al.,

2003).

2.7 Estadiamento (TNM)

O sistema de estadiamento neoplásico mais empregado na prática clínica é

o TNM, desenvolvido por Pierre Denoix entre 1943 e 1952. A primeira publicação

ocorreu em 1958 e posteriormente inúmeras revisões foram realizadas, sendo

adotado por diversas instituições internacionais de controle e de combate ao câncer

(SOBIN, 2001). O sistema TNM para câncer de próstata foi atualizado pela American

Joint Committee on Cancer (AJCC) e publicado em 1992, com revisões

subsequentes em 1997 e 2002. Existem outros sistemas clínicos de estadiamento

para o câncer de próstata, como o Jewett-Withmore, que utiliza na nomenclatura

letras e números (DEVITA; LAWRENCE; ROSENBERG, 2008).

O estadiamento no câncer de próstata é indispensável para o planejamento

terapêutico e para a avaliação prognóstica. O sistema TNM é baseado na extensão

anatômica da neoplasia e designa separadamente a avaliação do tumor primário (T),

linfonodos regionais (N) e a presença de metástases (M). O estágio T1 refere-se aos

achados encontrados incidentalmente em cirurgias de ressecção transuretral da

próstata (RTU) ou em biópsias dirigidas geralmente por PSA elevado. O estágio T2

refere-se a um câncer confinado ao órgão. O estágio T3 refere-se ao câncer com

invasão extraprostática, e o estágio T4 ao câncer com invasão direta de órgãos

contíguos. A avaliação dos linfonodos regionais caracteriza o comprometimento dos

linfonodos pélvicos (N1) ou não comprometimento (N0). A avaliação de

disseminação metastática para osso e vísceras caracteriza o estádio mais avançado

(M1). As informações obtidas separadamente durante o processo de estagiamento

permitem que seja realizado agrupamento e a partir destes critérios caracteriza-se o

estagiamento em grupos, designados de I a IV (ANEXO C) (BRASIL, 2004; SOBIN,

2001).

Os dados regionais referentes ao estagiamento do câncer são importantes

para o planejamento terapêutico. No Hospital de Clínicas em Porto Alegre, RS, um

28

estudo epidemiológico realizado em 2006 demonstrou num programa de

rastreamento voluntário que 51,3% dos pacientes portadores de câncer de próstata

apresentavam estágio clínico T1c, ou seja, pacientes assintomáticos cujo

diagnóstico foi decorrente de biópsia dirigida devido à elevação do PSA, e 83,75%

apresentavam estágios clínicos I e II, no caso, doença confinada à próstata (DINI;

KOFF, 2006).

2.8 PSA (Antígeno Prostático Específico)

O antígeno prostático específico (PSA) é uma proteína sérica da família das

Kalicreínas produzida pelo tecido prostático normal e pelas células cancerígenas da

próstata, sendo secretado no sêmen. O PSA normalmente está confinado à próstata,

porém uma pequena porção chega à circulação, onde pode estar na sua forma livre

(5-35%) ou complexa (65-95%). A elevação do PSA sérico pode ocorrer em algumas

situações, como na prostatite, na hiperplasia benigna prostática e no câncer de

próstata (NOGUEIRA; CORRADI; EASTHAM, 2009). Apesar de o PSA ser órgão-

específico e não câncer-específico, ele tem sido usado como marcador sérico no

diagnóstico do câncer de próstata, no planejamento terapêutico e na avaliação

prognóstica da doença (FITZPATRICK; BANU; OUDARD, 2009; NOGUEIRA;

CORRADI; EASTHAM, 2009; WOLF et al., 2010).

Desde 1986, o PSA foi aprovado nos Estados Unidos pela Food and Drug

Admnistration (FDA) para a monitorização ou para o seguimento de pacientes

portadores de câncer prostático e desde 1994 para a detecção e para o diagnóstico

da doença. Os valores séricos do PSA variam de acordo com a idade, a raça e o

índice de massa corporal. No homem adulto sadio, a concentração sérica do PSA

aumenta conforme a idade: 40-49 anos= até 2,5 ng/ml, 50-59 anos= até 3,5 ng/ml,

60-69 anos= até 4,5 ng/ml e 70-79 anos= até 6,5 ng/ml (NOGUEIRA; CORRADI;

EASTHAM, 2009).

A capacidade preditiva do PSA para o diagnóstico do câncer prostático não

é absoluta, pois cerca de 33% dos homens com câncer prostático palpável

apresentam um PSA abaixo de 4 ng/ml. O PSA é um bom fator preditivo de falha ao

tratamento (recidiva bioquímica), mas nem tanto para a estimativa de cura, pois

29

pacientes com PSA elevado podem apresentar falha local e ter longa sobrevida

(FITZPATRICK; BANU; OUDARD, 2009). Algumas razões são atribuídas à baixa

especificidade e sensibilidade do PSA como marcador sérico do câncer de próstata,

dentre eles estão as variáveis relacionadas à biologia do PSA, como a densidade do

PSA (PSAD), que está relacionada com o volume da próstata, a velocidade de

elevação do PSA (PSAV) e o tempo de duplicação do PSA (PSADT), que pode ser

utilizado para monitorar a progressão da doença após tratamentos radicais

(FITZPATRICK; BANU; OUDARD, 2009).

A elevação nos níveis do PSA para diagnóstico do câncer de próstata e a

sua elevação do PSA após tratamento do câncer de próstata, seja cirúrgico ou

radioterápico, que caracteriza a recidiva bioquímica e a sua relação com mortalidade

por câncer de próstata, ainda necessitam de estudos confirmatórios (GREENE et al.,

2009). Assim, o valor basal do PSA e a sua taxa de elevação são pobres preditores

de mortalidade por câncer de próstata (FREEDLAND et al., 2005).

Novos biomarcadores sanguíneos são estudados para serem utilizados de

forma isolada ou como um painel de marcadores úteis ao diagnóstico, ao

estagiamento e ao prognóstico do câncer de próstata. Dentre os mais estudados,

citam-se: Kalicreína glandular humana, Fator de Crescimento insulina-like, Urokinase

plasminogênio ativado, Fator de crescimento beta, Interleucina-6, Cromogranina A e

Proteína secretora prostática (SHARIAT et al., 2007).

2.9 Tratamento primário

Para orientar as decisões na conduta terapêutica do câncer de próstata,

vários modelos prognósticos ou nomogramas foram criados com base nos principais

fatores prognósticos. Geralmente os nomogramas são esquematizados levando em

consideração parâmetros relacionados ao estagiamento (TNM), ao nível de PSA

sérico e ao Escore de Gleason. Alguns nomogramas associam outras variáveis,

como: idade, hemoglobina sérica, fosfatase alcalina sérica, Albumina sérica,

desidrogenase sérica (LDH) e capacidade funcional do paciente estratificada pela

Escala de Karnofsky (KPS) (KATTAN et al., 1998; KATTAN et al., 2003; SMALETZ

et al., 2002; WALZ et al., 2007). Os modelos utilizados na prática clínica são

30

normalmente esquematizados em três faixas de risco para a falha terapêutica: baixo,

médio (intermediário) e alto risco. Recentemente um estudo de coorte com 10.627

pacientes portadores de câncer de próstata localizado submetidos a diversas

modalidades terapêuticas primárias (radioterapia externa, braquiterapia,

prostatectomia, hormonioterapia ou vigilância assistida) analisou o valor preditivo do

Escore CAPRA (Cancer Prostate Risk Assessment) para metástases ósseas,

mortalidade por câncer e mortalidade em geral, tendo demonstrado uma boa

acurácia e sendo recomendado para estudos científicos e para a prática clínica

(COOPERBERG; BROERING; CARROL, 2009).

Existem algumas opções para o tratamento do câncer de próstata visando,

além do controle oncológico da doença, a manutenção da qualidade de vida. Para

definir a melhor opção terapêutica, devem ser avaliados, além dos fatores

prognósticos, no caso idade, estadiamento da doença (TNM), Escore de Gleason,

grupo de risco, também as comorbidades associadas e a expectativa de vida do

paciente. Na terapêutica do câncer de próstata, pode-se observar que, para um

mesmo estadiamento, existe mais de uma opção tratamento com resultados clínicos

oncológicos semelhantes. Assim, a melhor terapêutica será aquela encontrada ao

expor ao paciente suas opções, riscos e benefícios de uma maneira geral

(FERREIRA et al., 2007; WALZ et al., 2007). Estudo recente avaliou o desempenho

de dois instrumentos clássicos validados para cálculo de risco em câncer de

próstata, o Sunnybrook nomogram (SRC) e o Prostate Cancer Prevention Trial –

PCPT (PRC), demonstrando pouco benefício em ambos para a prática clínica (NAM

et al., 2011).

Para os pacientes que se apresentam nos grupos de risco baixo e

intermediário, que normalmente apresentam a doença limitada à próstata, a primeira

opção de tratamento é a prostatectomia radical. Este procedimento cirúrgico tem

sido o mais utilizado para o tratamento do câncer de próstata localizado e

geralmente se obtém excelente controle local (FREEDLAND et al., 2005; ISBARN et

al., 2009). A cirurgia radical, seja por via retropúbica, perineal, laparoscópica ou

robótica, apresenta possibilidade de complicações perioperatórias ou, a longo prazo,

principalmente efeitos urinários ou sexuais como a incontinência urinária (9-41%) e a

disfunção sexual (10-60%) (WOLF et al., 2010).

No caso de qualquer contraindicação à cirurgia, seja absoluta ou relativa, ou

escolha do paciente pela radioterapia é uma boa opção de tratamento (D’AMICO et

31

al., 2002; NICHOL; WARDE; BRISTOW, 2005; PEREZ; HALPERIN; BRADY, 2008).

As complicações mais frequentes são as lesões actínicas sobre a pelve (bexiga,

uretra), as quais podem aparecer na fase aguda do tratamento ou até tardiamente. A

radioterapia tem sido uma grande aliada na terapêutica dos pacientes portadores de

câncer de próstata nos últimos anos, desde os estágios iniciais da doença até

estágios mais avançados ou metastáticos. Nos últimos anos, várias estratégias

radioterápicas são estudadas para diminuir os índices de falha desta modalidade do

tratamento, desde novos planejamentos conformacionais tridimensionais,

intensidades moduladas, fracionamento com doses alteradas e combinação com

quimioterapia ou hormonioterapia (D’AMICO et al., 2007; FERREIRA et al., 2007;

NICHOL; WARDE; BRISTOW, 2005; PEREZ; HALPERIN; BRADY, 2008).

Outras opções que podem ser empregadas nos pacientes do grupo de baixo

risco são a hormonioterapia e a vigilância ativa. A hormonioterapia tem sido

empregada em casos selecionados e pode ser realizada por meio da utilização de

medicamentos que privam a ação dos hormônios androgênicos. Os mais utilizados

são os análogos do hormônio gonadotrófico (GnRH) e os antiandrogênicos

(BOUSTEAD; EDWARDS, 2007; DIBLASIO et al., 2009; MILLER; ANDERSON;

ABRAHAMSSON, 2009). A vigilância ativa tem sido empregada em alguns casos de

baixo risco e baixo volume tumoral ou casos em que os pacientes não sejam

candidatos ao emprego de alguma das opções terapêuticas já mencionadas acima

(DALL’ERA et al., 2008).

Os pacientes que apresentam alto risco de recidiva bioquímica ou de

desenvolver metástases devem ser tratados com terapias mais agressivas. De uma

maneira geral, devem-se seguir os mesmos princípios: o controle oncológico e a

manutenção da melhor qualidade de vida possível. Em pacientes que apresentam

boa capacidade funcional, as opções terapêuticas podem ser desde a

prostatectomia radical associada à hormonioterapia antiandrogênica e à radioterapia

adjuvante, ou radioterapia associada à hormonioterapia antiandrogênica (BABAIAN

et al., 2001; D’AMICO et al., 2007; IVERSEN et al., 2010; MAZHAR; NGAN;

WAXMAN, 2006). Na literatura, encontram-se divergências entre o tempo de

hormonioterapia antiandrogênica pós-radioterapia, se curto ou extendido (D’AMICO

et al., 2007). Também não há consenso sobre a indicação de tratamentos

adjuvantes após prostatectomia radical, porém nos casos em que se evidenciam no

exame de anatomia-patológica margens cirúrgicas comprometidas, a radioterapia

32

deve ser considerada (VAN DER KWAST et al., 2007). Um estudo recente, o SWOG

S9921, recomendou a hormonioterapia antiandrogênica adjuvante por 2 anos com

goserelina e bicalutamida para pacientes de alto risco pós-prostatectomia radical

(DORFF et al., 2011).

Já os pacientes que se apresentam no momento do diagnóstico com

metástases ósseas devem receber tratamento de acordo com a sintomatologia

apresentada. Podem receber hormonioterapia antiandrogênica ou castração

cirúrgica (orquiectomia) ou quimioterapia em casos de falhar a terapia

antiandrogênica. As metástases ósseas sintomáticas podem ser tratadas com

radioterapia e terapias com inibidores de osteólise para alívio da dor e melhorar a

densidade óssea (MILLER; ANDERSON; ABRAHAMSSON, 2009; STERNBERG et

al., 2006).

Assim, os desafios terapêuticos são permanentes na área da oncologia e

são fundamentais os estudos epidemiológicos de base populacional ou hospitalar,

para conhecer a realidade local ou regional da população atendida.

2.10 Recidiva bioquímica

A recidiva bioquímica é esperada em torno de vinte e cinco a quarenta por

cento dos pacientes submetidos a tratamento primário para a doença localizada

(ISBARN et al., 2009; STEPHENSON et al., 2007). As estimativas de recidiva

bioquímica para os pacientes submetidos ao tratamento radioterápico exclusivo são

variáveis, porém se situa entre trinta e sessenta por cento, dependendo de fatores

de risco e da extensão da doença (D’AMICO et al., 2002; NICHOL; WARDE;

BRISTOW, 2005). A definição dos critérios para recidiva bioquímica após

radioterapia não apresenta consenso na literatura, pois a história natural do tecido

prostático irradiado ainda não é bem conhecida. Em geral, o tempo mínimo para que

o PSA atinja o nadir é de aproximadamente dezoito meses pós-tratamento. Segundo

a Sociedade Americana de Terapia Radioterápica Oncológica (ASTRO), a recidiva

bioquímica deve caracterizar-se por elevações progressivas do PSA após o

tratamento radioterápico verificado em três oportunidades consecutivas. Como esse

critério sofre críticas devido ao tempo de acompanhamento, dificuldades de

33

seguimento, entre outras, alguns autores sugerem a adoção do Critério de Houston

(2002), o qual define recidiva bioquímica quando o nível de PSA for 2 ng/ml superior

ao nadir verificado no paciente (FERREIRA et al., 2007; LOBLAW et al., 2007). Após

constatada a recidiva, são realizados exames de imagem para avaliação local

(ultrassonografia, tomografia computadorizada, ressonância nuclear magnética);

avaliação pulmonar (raio X do tórax, tomografia computadorizada); e avaliação do

esqueleto (cintilografia óssea, raio X), para detecção de doença sistêmica ou

metástases. Nas recidivas bioquímicas com PSA abaixo de 10 ng/ml, a possibilidade

de encontrar manifestações clínicas da doença é baixa.

O momento ideal de indicar o tratamento da recidiva bioquímica em

pacientes assintomáticos submetidos à radioterapia primária não é consensual na

literatura, porém a terapêutica mais utilizada consiste na hormonioterapia, com

objetivo da castração ou da deprivação androgênica. Existem diversas formas de

realizar ablação androgênica que apresentam características próprias, toxicidade e

inconvenientes, como mutilação e impotência, que devem ser discutidas

individualmente com cada paciente. Os métodos mais utilizados são: a orquiectomia

bilateral; a supressão da liberação hipotalâmica ou hipofisária do hormônio

luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) por meio de medicamentos

estrógenos ou análogos dos hormônios gonadotróficos; bloqueio da ação periférica

da testosterona por meio dos antiandrogênicos; e bloqueio da síntese de

testosterona pela ciproterona (MILLER; ANDERSON; ABRAHAMSSON, 2009;

SROUGI, 2009; STERNBERG et al., 2006).

Outras formas de salvamento terapêutico para pacientes que apresentam

recidiva bioquímica após radioterapia são a cirurgia (prostatectomia radical de

salvamento) e a braquiterapia de baixa dose. As duas opções de tratamento são

menos frequentes e requerem uma cuidadosa seleção dos pacientes devido à maior

morbidade de tais procedimentos.

Nos pacientes submetidos à prostatectomia radical, a recorrência bioquímica

deve ser considerada quando níveis de PSA ultrapassam o valor de 0,4 ng/ml.

Estima-se que em torno de trinta a trinta e cinco por cento dos pacientes deverão

desenvolver a recidiva bioquímica após 10 anos do procedimento cirúrgico

(FREEDLAND et al., 2005; RESNICK et al., 2009). A opção terapêutica para esses

pacientes dependerá de avaliação do local de recidiva clínica. Caso os exames

complementares realizados após a constatação da recidiva bioquímica não

34

evidenciem a presença de metástases sistêmicas, os pacientes poderão ser

submetidos à radioterapia externa. A radioterapia é dita de adjuvante quando ocorre

já no primeiro mês após a prostatectomia radical, e de salvamento quando ocorre

em momentos mais tardios à cirurgia. Os pacientes que apresentam recidiva local

clinicamente detectável podem receber, além do tratamento radioterápico, a

combinação com hormonioterapia (RESNICK et al., 2009; STEPHENSON et al.,

2007).

2.11 Recidiva sistêmica

A sobrevida média dos pacientes com doença avançada mestastática antes

da era do PSA era em torno de dezoito meses e meio e pós-PSA em torno de trinta

meses (SMALETZ et al., 2002). Os pacientes que apresentam evidências clínicas de

doença sistêmica após terapêutica primária, seja cirurgia ou radioterapia, devem ser

tratados com intenção paliativa e não curativa. A abordagem empregada dependerá

do local de recidiva. No caso de ocorrer a presença de metástases ósseas, o

tratamento deve priorizar estratégias para controle da dor óssea. São usadas as

medidas de deprivação androgênica, normalmente a hormonioterapia, associadas

ao uso de bifosfonados, que são compostos que bloqueiam a osteólise induzida por

osteoclastos, melhorando a condição óssea local, dificultando então a progressão da

doença óssea e diminuindo o risco de fratura, além de alívio da dor. A radioterapia

em pontos de doença óssea metastática que apresenta sintomatologia importante ou

fratura patológica pode ser empregada (LOBLAW et al., 2007). Outras formas

alternativas de tratamento paliativo no caso da doença óssea metastática

sintomática são o uso de glicocorticoides e do estrôncio-89 ou samário-153, que são

radioisótopos sistêmicos aplicados por via endovenosa com ação analgésica

(GALSKY; VOGELZANG, 2010).

35

2.12 Quimioterapia e novos agentes terapêuticos

Os pacientes que apresentam progressão do câncer de próstata pós-

terapêutica de deprivação ou castração androgênica ou na vigência de

hormonioterapia são considerados refratários a manipulações hormonais (câncer de

próstata hormônio-resistente ou refratário). Esta constatação deve ser feita quando

há progressão da doença na vigência de bloqueio dos níveis de testosterona abaixo

de 50 ng/ ml (GALSKY; VOGELZANG, 2010; SONPAVDE; STERNBERG, 2010).

A quimioterapia para o câncer de próstata não modificou significativamente a

sobrevida global dos pacientes portadores de câncer de próstata hormônio-

resistentes, mas pode ser utilizada com intuito de controlar a dor, oferecendo

melhora na qualidade de vida dos pacientes. Diversos agentes podem ser utilizados

no tratamento, entre eles a mitoxantrona, a gemcitabina, a cisplatina, o etoposide e o

docetaxel. Essas medicações podem ser utilizadas combinadas à prednisona ou à

estramustina. Os melhores resultados com quimioterapia em câncer de próstata

foram publicados em um estudo multi-institucional conhecido como TAX 327, obtidos

com o agente quimioterápico docetaxel, que foi aplicado por via endovenosa a cada

vinte e um dias (GALSKY; VOGELZANG, 2010).

Novas abordagens terapêuticas têm sido estudadas, visando à melhora da

qualidade de vida aos pacientes portadores de câncer de próstata metastático ou

hormônio-refratários. Dentre as principais estratégias, estão: a aplicação de novas

drogas, como o acetato de abiraterona, que atua sinalizando a mediação do receptor

androgênico; a combinação de quimioterapia tradicional com agentes biológicos,

como o bevacuzimab, um potente antiangiogênico; o uso de imunoterapia e vacinas;

e a utilização de drogas que atuam nos receptores tirosina kinase, modulando

respostas antitumorais, como o gefitinib e lapatinib (FIZAZI et al., 2010; GALSKY;

VOGLEZANG, 2010; SONPAVDE; STERNBERG, 2010). Recentemente um grupo

de pesquisadores publicou um estudo multicêntrico sobre imunoterapia para o

adenocarcinoma de próstata (IMPACT), cujo objetivo primário foi verificar a

sobrevida global para o Sipuleucel-T em pacientes com câncer hormônio-

resistentes. O resultado publicado no The New England Journal of Medicine

36

constatou prolongamento da sobrevida dos pacientes submetidos ao tratamento e

redução no risco relativo de morte em vinte e dois por cento (KANTOFF et al., 2010).

2.13 Prevenção

A quantidade de recursos empregada no tratamento dos pacientes

portadores de câncer de próstata é muito grande, não só custos diretos relacionados

ao tratamento e às suas complicações, mas também relacionados aos custos

indiretos conferidos pela doença. Enquanto muitos estudos buscam identificar a

melhor forma terapêutica e abordagens para otimizar o diagnóstico precoce, muita

ênfase tem sido dada à prevenção. Com a esperança de reduzir a incidência do

câncer de próstata, algumas recomendações dietéticas e o uso de suplementos, tais

como a Vitamina E, o licopeno e o selênio, foram utilizados por profissionais em todo

o mundo, porém estudos emergentes demonstraram ineficácia na prevenção

(FLESHNER; ZIOTTA, 2007; GRIFFITHS et al., 1998; MA; CHAPMAN, 2009).

Os estudos que procuram validar estratégias para a prevenção da doença

enfrentam alguns desafios, como o tempo prolongado do estudo; os custos

elevados; a necessidade de grande número de indivíduos; e o da escolha da droga

ou agente ideal, que dever ser barata, acessível e isenta de toxicidade, pois

indivíduos sadios receberão estes medicamentos ou drogas.

A base ou o argumento para utilização de vitaminas ou micronutrientes

antioxidantes como as vitaminas C e E na prevenção do câncer são oriundos de

estudos que demonstraram retardo na carcinogênese. Dois grandes estudos

clássicos e conflitantes são encontrados na literatura em relação à prevenção do

câncer pelo uso de vitaminas. Um estudo finlandês randomizado, duplo-cego e

controlado com mais de vinte e nove mil pacientes, denominado ATBC (alpha-

tocoferol, beta-carotene) Cancer Prevention Trial, publicado em 1994, foi desenhado

para testar o efeito da vitamina E e do betacaroteno no risco de desenvolvimento de

câncer de pulmão em indivíduos fumantes e não fumantes. Embora não tenha

ocorrido redução no risco de câncer de pulmão, houve uma redução de trinta e

quatro por cento no risco de câncer de próstata nos indivíduos submetidos à dose de

50mg de alfa-tocoferol. Posteriormente, outros estudos menores que sucederam

37

este não confirmaram os achados do estudo finlandês (FLESHNER; ZIOTTA, 2007).

Em 2009, foi publicado no Journal American Medical Association (JAMA) um estudo

randomizado, duplo-cego e controlado, denominado PHS II (Physicians Health Study

II Randomized Controlled Trial), que incluiu mais de quatorze mil médicos com idade

superior a cinquenta anos seguidos por oito anos. O objetivo do estudo foi de

analisar o papel das vitaminas C e E na redução do risco de câncer de próstata e

outros cânceres em geral, bem como a mortalidade geral e câncer-específica. O

resultado demonstrou ausência de efeito das vitaminas C e E na redução da

incidência de câncer de próstata e de outros cânceres, bem como não teve nenhum

impacto na mortalidade (PINTO ANTUNES; PERDICARIS, 2010).

A estratégia da quimioprevenção no câncer de próstata tem sido estudada a

partir da utilização de drogas inibidoras da 5-alfa-redutase, como a finasterida e a

dutasteride. Essas drogas inibem seletivamente enzimas catalisadoras da conversão

da testosterona em di-hidrotestosterona (DHT), que é a forma ativa do hormônio.

Esse bloqueio seletivo das drogas promoveria uma redução da di-hidrotestosterona

e consequente redução no risco de câncer de próstata. Um estudo randomizado,

duplo-cego, conhecido como PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial), iniciado

ainda em 1993, foi desenhado para testar a hipótese de que a finasterida era capaz

de reduzir o risco de câncer de próstata. Em 2003, na primeira publicação do estudo

foi descrita uma redução no risco de câncer de próstata para os indivíduos que

fizeram uso da finasterida em 24,4%. Os resultados foram convincentes, até que

uma nova publicação evidenciou que os pacientes que utilizaram finasterida e

tiveram câncer de próstata apresentavam um maior risco de câncer agressivo, com

grau de Gleason elevado. Após essa publicação, poucos centros adotaram a

finasterida como droga preventiva para o câncer de próstata (THOMPSON et al.,

2007).

Um novo estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego e placebo

controlado, publicado em 2010 e conhecido como REDUCE (Reduction by

Dutasteride of Cancer Prostate Events), investigou a dutasteride como droga

preventiva para o câncer de próstata. Após 4 anos de seguimento do estudo,

verificou-se uma redução de 22,8% no risco relativo de câncer de próstata em

homens no grupo da dutasteride em relação ao placebo (ANDRIOLE et al., 2010).

Assim, apesar do grande interesse mundial na investigação de componentes

dietéticos, vitaminas, micronutrientes ou drogas para a prevenção do câncer de

38

próstata, ainda não se dispõe de estudos consensuais validados na literatura

mundial.

2.14 Atenção integral

No cuidado integral do paciente portador de câncer, é fundamental a

intervenção profissional multidisciplinar e, dentre estas, a atuação da psicologia ao

paciente e aos seus familiares torna-se prioritária. Tradicionalmente, a intervenção

pode ser realizada individualmente, geralmente em unidades hospitalares ou

ambulatoriais privadas, ou, como ocorre em algumas instituições públicas, na forma

de grupos de autoajuda, que são criados com a intenção de oferecer suporte

emocional ao paciente e aos seus familiares por meio da participação dos próprios

sujeitos, através de trocas de suas vivências e experiências relativas ao seu

diagnóstico e ao tratamento realizado.

Durante o tratamento do câncer de próstata, são várias as alterações que

podem ocorrer com o paciente no período da cirurgia, radioterapia, hormonioterapia

ou quimioterapia. Dentre estas, as mais importantes são: fadiga, náuseas, mucosite,

anorexia, alterações urinárias, diarreia, impotência sexual, incontinência urinária e

fecal, alopécia, anemia, leucopenia e dor. Após o diagnóstico do câncer e pelas

próprias características da doença, o paciente pode sentir-se fisicamente frágil e

sem controle, que ocasiona alterações emocionais na sua vida e em sua identidade,

possibilitando quadros depressivos. Essas alterações têm sido relacionadas com

perda da autoestima e da masculinidade, que podem acarretar problemas na

aderência dos pacientes ao tratamento, prejudicando o resultado ou a eficiência do

mesmo (GOMES et al., 2008).

A qualidade de vida dos pacientes portadores de câncer de próstata

submetidos a tratamento oncológico pode ser prejudicada nas diversas fases ou

etapas do tratamento, devido a um quadro de stress físico ou mental. Várias

estratégias têm sido empregadas para melhorar a qualidade de vida durante as

etapas do tratamento e no período posterior de seguimento do paciente oncológico,

sendo recomendados programas específicos de apoio psicossocial para cada etapa

39

ou fase em que o paciente se encontra durante o período de tratamento e no seu

seguimento pós-terapêutico (NORTHOUSE et al., 2007).

Assim, torna-se valiosa a atenção psicológica aos pacientes portadores de

câncer e seus familiares desde o diagnóstico e nas diversas etapas da abordagem

terapêutica oncológica.

40

3 ANÁLISE DE SOBREVIDA: UM MODELO EPIDEMIOLÓGICO

Em estudos epidemiológicos, a modelagem estatística é fundamental para

promover adequada apresentação e interpretação dos resultados. Nesse contexto,

surgem os modelos estatísticos que, baseados no conhecimento científico geral e

epidemiológico, permitem a realização de afirmações probabilísticas. Nos modelos

estatísticos, são definidas variáveis de acordo com o interesse de estudo, das

evidências epidemiológicas e das hipóteses probabilísticas apresentadas. Cada

variável de interesse terá uma força principal no modelo e poderá sofrer interações

(CALLEGARI-JACQUES, 2003; CARVALHO et al., 2005; CONCATO, 2001).

A decisão sobre a escolha do modelo estatístico estará na dependência do

tipo de delineamento do estudo ou da pesquisa epidemiológica desde seus objetivos

até as variáveis estudadas e a forma de coleta (BUSTAMANTE-TEIXEIRA;

FAERSTEIN; LATORRE, 2002). Na análise estatística clássica, a variável

dependente é a própria ocorrência do evento, ou seja, a doença, a cura, ou o efeito

colateral por exemplo. Quando a variável dependente for o tempo até a ocorrência

de um determinado evento, o modelo é denominado Análise de Sobrevida ou de

Sobrevivência (BOTELHO; SILVA; CRUZ, 2009; INDRAYAN; BANSAL, 2010).

Análise de Sobrevida é a expressão utilizada para designar o modelo

estatístico quando o tempo for o objeto de interesse, podendo ser interpretado como

o tempo até a ocorrência de um evento ou o risco de ocorrência de um evento por

unidade de tempo. O evento de interesse geralmente é o óbito, mas pode ser outro,

como a recidiva de uma doença, um efeito colateral de uma intervenção

medicamentosa, a progressão de uma doença, a interrupção da amamentação, o

tempo de internação, a aderência a programas de saúde, etc. Pode-se responder

por meio deste modelo de estudo algumas perguntas como: Qual o efeito de um

fator cancerígeno sobre o tempo de sobrevida? Qual o tempo livre de progressão da

doença entre dois tipos de tratamento? (CARVALHO et al., 2005; INDRAYAN,

BANSAL, 2010).

Historicamente, a origem dos estudos estatísticos tipo Análise de Sobrevida

remonta há vários anos desde que a morte foi registrada como sendo um fenômeno

de interesse coletivo. Em 1663, Edmund Halley (1656-1742) desenvolveu a primeira

tábua de vida muito semelhante às utilizadas atualmente em demografia e estudos

41

atuariais (BASTOS; ROCHA, 2006). Desde então, os estudos tipo Análise de

Sobrevida sofreram um grande processo evolutivo, tendo sido impulsionados nas

últimas décadas principalmente pela implementação de modelos estatísticos que

incorporaram a censura nos modelos de observações incompletas e pelo surgimento

de ferramentas (software) que viabilizaram estas análises. O seu campo de atuação

é muito vasto e não se restringe apenas à saúde, podendo ser empregado em

outras áreas do conhecimento, como a sociologia, a demografia, a economia e pode

ser aplicado no setor industrial e comercial (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN;

LATORRE, 2002). No âmbito da saúde pública, vem sendo muito empregado em

estudos na área de oncologia, cardiologia, endocrinologia, neonatologia, nos

transplantes de órgãos e na infectologia, mais especificamente em pesquisas

epidemiológicas na Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida (AIDS). Os

grandes centros de registros populacionais de câncer publicam com frequência

estimativas de sobrevida e mortalidades específicas para as principais neoplasias

malignas. Recentemente, o Centro de Registro Sueco para Câncer de Próstata

estimou a mortalidade específica em dez anos para o câncer de próstata localizado

em 3,6% e em 19,2% para mortalidade com riscos competitivos, ou seja, por outras

doenças associadas ao câncer (STATTIN et al., 2010).

Nos estudos de sobrevida, os indivíduos são acompanhados até a

ocorrência do evento de interesse (falha), caracterizando a variável dependente e

existirão uma ou mais variáveis independentes ou preditoras ou covariáveis que

serão definidas de acordo com o objetivo da pesquisa epidemiológica. As variáveis

independentes de interesse na pesquisa terão uma correlação com a variável

dependente, no caso, o tempo. Nestes estudos, a análise quantitativa por meio de

modelos estatísticos é fundamental, pois eles expressam a variável dependente, no

caso, o tempo, como uma função matemática conhecida, podendo correlacionar com

as variáveis independentes. A partir deste raciocínio, pode-se estimar, por exemplo,

o efeito das variáveis independentes (fatores de risco ou prognósticos) no tempo de

sobrevida de um indivíduo ou de um grupo. Além disto, torna possível estimar as

probabilidades de sobrevida de um indivíduo ou de um grupo em diversos momentos

do seguimento (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002).

Na área da oncologia e especificamente nos estudos epidemiológicos sobre

câncer, o modelo de análise de sobrevida permite elaborar ou construir nomogramas

preditivos para expectativa de vida dos pacientes submetidos a tratamentos

42

definitivos para o câncer. Em 2007, um estudo de coorte canadense, publicado no

Journal of Clinical Oncology, elaborou um nomograma preditivo para expectativa de

vida em dez anos para pacientes portadores de câncer de próstata submetidos a

tratamento oncológico curativo, no caso prostatectomia radical ou radioterapia

externa, considerando como fatores preditivos a idade e a presença de

comorbidades associadas ao câncer, sendo um instrumento útil na prática clínica

para a tomada de decisão terapêutica entre o paciente e os profissionais da saúde

envolvidos (WALZ et al., 2007). Outra aplicabilidade da metodologia Análise de

Sobrevida pode ser observada nos estudos oriundos de registro de câncer

populacional, como o recente artigo publicado na revista Health Reports, que estima

a sobrevida em cinco anos para os principais tipos de câncer ocorridos no Canadá.

Este estudo de coorte com base nos casos diagnosticados entre 2004 e 2006

estimou a sobrevida relativa para algumas neoplasias, sendo que se evidencia

probabilidade de sobrevida alta para alguns tipos de câncer como próstata (96%) ,

testículos (95%) melanoma cutâneo (89%) e mama (88%), e probabilidade de

sobrevida baixa em cinco anos para casos de câncer de esôfago (13%), pulmão

(16%) e fígado (18%) (ELLISON; WILKINS, 2010).

Os indivíduos incluídos nos estudos de sobrevida são acompanhados até o

momento em que desenvolvem o evento de interesse ou são censurados, ou seja,

têm o seu tempo de observação incompleto por perda de seguimento ou por óbito

não relacionado com a doença de interesse ou abandono do estudo, ou quando o

estudo chega ao seu término. Uma das grandes vantagens dos estudos de

sobrevida é que se utilizam na análise todas as informações obtidas dos indivíduos,

mesmo aqueles censurados. Como geralmente os indivíduos são incluídos nos

estudos em tempos diferentes no ano calendário, para a análise eles terão o seu

tempo de sobrevida ou sobrevivência contado a partir da entrada no estudo, ou seja,

no tempo zero. Desta forma, os inícios de observação de cada indivíduo são

truncados à esquerda, ou seja, a observação inicia em um determinado momento,

sem levar em conta o que aconteceu no passado (BUSTAMANTE-TEIXEIRA;

FAERSTEIN; LATORRE, 2002; CARVALHO et al., 2005).

Assim, na Análise de Sobrevida, devido ao tipo de variável dependente

utilizada, os métodos estatísticos utilizados são diferentes dos utilizados

tradicionalmente nas análises clássicas. Nos últimos anos, várias técnicas

estatísticas têm sido desenvolvidas para avaliação e exploração de dados, como a

43

Artificial Neural Networks (ANN), que apresenta propriedades teóricas robustas para

análise de efeitos não lineares e outras interações em amostras. Apesar de alguns

autores atribuírem vantagens a esta técnica em relação a outros modelos de

regressão e ao Modelo de Cox, este último ainda tem sido preferencialmente

utilizado em pesquisas na área oncológica (BOSTWICK; BURKE, 2001; SARGENT,

2001).

No Quadro 1, apresentado a seguir, observam-se as diferenças de métodos

utilizados nos dois tipos de análise quanto às medidas de associação, apresentação

dos resultados e testes de significância para comparação de grupos em análise

univariada ou multivariada.

Análise Clássica Análise de Sobrevida Medidas de associação Risco relativo, Odds ratio Hazard ratio Apresentação dos resultados Tabela, gráfico de barras,

histograma Tabela de sobrevida

Testes de significância Análise univariada

Teste t-student, ANOVA, Krusckal Wallis, Teste X²

Logrank Test

Análise multivariada Regressão multivariada Regressão de Cox Quadro 1: Técnicas estatísticas utilizadas para análise Fonte: Botelho, Silva e Cruz (2009, p. 33-38)

3.1 O modelo de sobrevida

Na Análise de Sobrevida, o tempo é o objeto de interesse e surge a

necessidade de distinguir as três dimensões do contexto epidemiológico. A primeira

dimensão de tempo é caracterizada pela própria idade do indivíduo. Em vários

estudos, seja de mortalidade ou de morbidade por doença, a idade do indivíduo é

uma variável importante para o desfecho.

A segunda dimensão caracteriza-se pela duração de uma determinada

condição, ou seja, o tempo decorrido entre a observação inicial de entrada do

indivíduo no estudo e o desfecho ou o evento esperado.

A terceira dimensão é o tempo calendário, que permite o estudo da evolução

temporal do evento, ou seja, tempo calendário relaciona-se com o efeito de período.

Estas três dimensões são de interesse em epidemiologia e podem ser

44

representadas por meio de uma figura conhecida como Diagrama de Lexis. O

diagrama é formado a partir da representação do tempo calendário e da idade de

cada indivíduo, respectivamente nos eixos horizontais e verticais de um eixo

cartesiano, dando origem a linhas individuais de evolução em ângulos de 45º

(CARVALHO et al., 2005).

Na modelagem estatística de sobrevida, algumas informações extraídas

desses conceitos são importantes. São elas: a idade de início da observação, o

momento da ocorrência de um evento, o período não observado dentro do período

de acompanhamento, os eventos não observados antes do acompanhamento e

após o fim do período de acompanhamento (censura). Assim, a decomposição do

tempo em coorte, idade e período é fundamental para a modelagem estatística, e a

dimensão duração é a tradicionalmente mais utilizada para estimar o risco associado

a fatores em estudo (CARVALHO et al., 2005).

O modelo estatístico de sobrevida é um modelo de regressão multivariado,

com o objetivo de descrever a força de incidência como função de variáveis

explicativas para entender o efeito de cada uma delas independentemente ou em

associação e livres da presença de confusão.

Os elementos básicos que compõem o modelo de sobrevida são: uma

variável resposta, as covariáveis explicativas, uma função de ligação e a estrutura

de erro. A variável resposta pode ser expressa na forma de probabilidade de

sobrevida, taxa de incidência ou taxa de incidência acumulada.

3.2 As funções de sobrevida

Os parâmetros mais importantes na análise de sobrevida são a possibilidade

de sobrevivência no curso de cada um dos intervalos considerados e a probabilidade

de sobrevida acumulada conhecida como taxa de sobrevida, que reflete a

possibilidade de sobreviver do tempo zero até o tempo final considerado no estudo.

A probabilidade de sobreviver em todos os intervalos anteriores ao momento

considerado é usualmente denominada função S(t).

O tempo de sobrevida é definido como o tempo até a ocorrência de um

evento que é simbolizado pela variável t. Esta variável é aleatória, contínua e não

45

negativa, sendo que sua função é chamada de densidade de probabilidade, f(t).

Assim, a função f(t) determina a probabilidade de um indivíduo sofrer um evento em

um intervalo instantâneo de tempo, expressado pela seguinte fórmula matemática:

A probabilidade de sobrevida é definida como a probabilidade de não ocorrer

o evento de interesse dentro do intervalo de tempo [ t0, t ], ou seja, a probabilidade

de sobreviver por mais do que t unidades de tempo. Esta probabilidade no início da

observação (t0) é por definição igual a 1. Então, define-se como função de sobrevida,

S(t), como a probabilidade de um indivíduo sobreviver por mais do que um

determinado tempo t.

Considerando em estatística que a função de distribuição acumulada f(t) de

uma variável aleatória é definida como a probabilidade de um evento ocorrer até o

tempo t, tem-se:

Assim, a função de sobrevida é definida como:

À medida que o tempo passa, S(t) decresce ou permanece constante.

A taxa de incidência ou a função de risco (hazard function) é a probabilidade

imediata de ocorrência do evento de interesse no tempo t, desde que o evento não

ocorreu antes do tempo t. Então, define-se função de risco (hazard function) como o

risco instantâneo de um indivíduo sofrer o evento entre o tempo t e t + Є , dado que

ele sobreviveu até o tempo t. Como Є, definido como o incremento de tempo

considerado, pode ser infinitamente pequeno, a função de risco expressa o risco

instantâneo de ocorrência de um evento, dado que até então o evento não tenha

ocorrido (CARVALHO et al., 2005).

46

Matematicamente a definição da função de risco pode ser expressa como:

A função de risco, λ(t), é uma taxa e não uma probabilidade. Como está

relacionada com a função de sobrevida, pode ser expressa por meio da fórmula:

onde

Nx(t) = número de eventos observados em cada intervalo de tempo.

Rx(t) = número de indivíduos sob risco no início do intervalo.

A incidência acumulada (cumulative incidence) ou a função de risco

acumulado medem o riso de ocorrência do evento até um determinado tempo t. É

também uma taxa e matematicamente significa a soma de todos os riscos em todos

os tempos até o tempo t. Pode ser expressa a partir de uma integral da função de

risco:

ou

As funções básicas de sobrevida descritas acima podem estar relacionadas

entre si. Assim, se a função de sobrevida S(t) é estimada, obtêm-se as funções de

risco e de risco acumulado a partir do logaritmo de S(t). Essas funções são

matematicamente equivalentes e representam formas diferentes de descrever o

mesmo fenômeno (CARVALHO et al., 2005).

A compreensão destas funções na Análise de Sobrevida é básica e permite

responder a perguntas fundamentais neste tipo de estudo, que é, geralmente, o

objetivo das pesquisas epidemiológicas que optam por este tipo de análise. Assim,

por meio da função de sobrevida, pode-se responder à seguinte pergunta: Qual a

probabilidade de sobreviver por mais de t unidades de tempo? A função de risco nos

responde ao seguinte questionamento: Qual o risco de sofrer o evento no tempo t,

pressupondo que o paciente sobreviveu até aquele momento? Já a função de risco

47

acumulado permite responder a esta pergunta: Qual o risco de ter o evento até um

determinado tempo t ? (CARVALHO et al., 2005).

3.3 Fontes de erro

Toda análise estatística, e no caso a Análise de Sobrevida, considera as

fontes de incerteza e de imprecisão que são inerentes ao próprio fenômeno de

interesse estudado e dos próprios erros amostrais decorrentes do processo de

estimação dos parâmetros envolvidos. Todos os modelos que tentam representar a

incerteza por meio de testes de hipóteses ou por meio de intervalos de confiança

maiores estarão sujeitos à imprecisão.

Na etapa de delineamento da pesquisa, deve-se especificar de forma

adequada ao fenômeno em estudo o modelo de análise, seja paramétrico ou

semiparamétrico, como o Modelo de Cox (BASTOS; ROCHA, 2006; CARVALHO et

al., 2005).

3.4 Tipos de estudos

Os modelos de sobrevida permitem análises em estudos com desenhos do

tipo coorte observacional ou ensaios clínicos. Nestes estudos, pressupõe-se ser

possível acompanhar os indivíduos ao longo do tempo e logicamente o acesso à

variável dependente, o tempo até o desfecho de interesse.

Em saúde pública, e mais especificamente na oncologia, dois tipos de

estudos são muito relevantes e envolvem a modelagem de sobrevida. Os estudos

experimentais ou os ensaios clínicos controlados são imprescindíveis para

determinar formas de tratamento, sejam medicamentosas ou intervencionistas. Um

segundo tipo de estudo que assume grande importância em oncologia é o estudo de

coorte observacional, em que as fontes de dados podem ser os registros

hospitalares, por meio dos prontuários médicos da própria instituição, ou os registros

de câncer de base populacional. Quando a fonte de dados é o registro de câncer de

48

base populacional que se refere a todos os casos de câncer verificados em uma

população de uma área geográfica previamente definida, o principal objetivo é

estimar a sobrevida do câncer para aquela área de abrangência (BUSTAMANTE-

TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002).

3.5 Métodos estatísticos

Os critérios para elegibilidade do modelo ou da técnica estatística mais

adequada para a análise de sobrevida dependerão do tipo de desenho ou do

delineamento do estudo epidemiológico, das variáveis de interesse estudadas e do

modo pelo qual foram coletados e categorizados os dados. As principais técnicas

que fornecem as probabilidades de sobrevida acumuladas (taxas de sobrevida),

quando há censura, são o método atuarial ou tábua de vida e o método do produto-

limite de Kaplan-Meier.

3.5.1 Método atuarial ou tábua de vida

O método atuarial pressupõe que os eventos e as censuras ocorram

uniformemente durante cada intervalo de tempo. Assim, esta técnica calcula as

probabilidades de sobrevida em intervalos fixados previamente, e o número de

expostos a risco corresponde aos indivíduos vivos no início de cada intervalo x. O

número de indivíduos expostos (Ix) é ajustado de acordo com o número de censuras

que ocorrerau neste período, pressupondo novamente que as censuras ocorreram

uniformemente durante o período x e que a experiência subsequente dos casos

censurados é a mesma dos que permanecem em observação (BUSTAMANTE-

TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002). Quando ocorrer censura, deve ser feito

um ajuste no número de indivíduos expostos ao risco no início do período x. Assim,

deve-se subtrair a metade das censuras do total de expostos ao risco no início do

período, pressupondo que estes indivíduos estiveram expostos, em média, ao risco

apenas metade do intervalo de seguimento.

49

No método atuarial, o tempo também é dividido em intervalos fixos e a

probabilidade de óbito (qx) e a de sobrevida (px) são calculadas para cada um dos

intervalos.

3.5.2 Método ou estimador produto-limite de Kaplan-Meier

Em 1958, Kaplan e Meier descreveram uma técnica para estimar a função

de sobrevida quando ocorrer censura nas observações epidemiológicas. Trata-se de

um método não paramétrico, ou seja, a estimação é feita sem que se faça suposição

sobre a disposição de probabilidade do tempo de sobrevida. O termo ‘estimador

produto’ significa que a probabilidade de sobrevida até a data estabelecida é

estimada considerando-se que a sobrevivência até cada tempo é independente até

outros tempos (BASTOS; ROCHA, 2007; CARVALHO et al., 2005).

No método de Kaplan-Meier, os intervalos de tempo não são fixos, mas

determinados pelo surgimento de uma falha. Assim, o número de falhas em cada

intervalo deve ser 1. Para calcular os estimadores, devem-se ordenar os tempos de

sobrevida em ordem crescente, ou seja: t1≤ t2≤t3 ≤...≤tn. Os sobreviventes ao tempo

t são ajustados pela censura, fazendo parte do cálculo da função de sobrevida

acumulada até o momento que serem considerados como perda (BUSTAMANTE-

TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002).

A probabilidade de sobrevida, função S(t), estimada pelo estimador produto

de Kaplan-Meier é descrita da seguinte forma:

, onde

i = 1 se for falha;

i = 0 se for censura;

Ij = número de expostos ao risco no início do período.

A principal diferença entre o método atuarial e o método de Kaplan-Meier

refere-se ao fato de que no estimador produto-limite de Kaplan-Meier não há

50

necessidade de assumir que as censuras das observações ocorram uniformemente

durante esse intervalo, sendo que se assume que as observações censuradas

teriam a mesma experiência futura das que continuam sendo observadas. Nos dois

métodos descritos, assume-se como pressuposto básico que as observações

censuradas têm a mesma probabilidade de sofrerem o evento que aquelas que

permanecem em observação, ou seja, as censuras são independentes da sobrevida

(BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002). As estimativas obtidas

em estudos pelo método de Kaplan-Meier sofrem menos influências dos intervalos

censurados por perdas do que no método atuarial ou tábua de vida (INDRAYAN;

BANSAL, 2010).

Para comparar as curvas de sobrevida estratificada de acordo com as

covaríaveis de interesse, como sexo, idade, características genéticas, sociais,

hábitos, etc., deve-se recorrer aos testes de hipóteses.

3.5.3 Teste de Mantel-Haezel ou Log-Rank

É o teste mais simples para comparar a distribuição dos eventos observados

na curva de sobrevida após estratificação por variável de interesse. Este teste

permite comparar as curvas de sobrevida das diversas categorias de uma variável

independente sobre a curva de sobrevida geral. O teste baseia-se na comparação

da distribuição dos eventos observados para aquela covariável com a distribuição

dos eventos esperados na curva de sobrevida. Se a distribuição dos eventos

relativos à covariável for equivalente à distribuição dos eventos na curva de

sobrevida geral, esta covariável de interesse não exerce influência ou efeito sobre a

sobrevida (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002; CARVALHO

et al., 2005; INDRAYAN; BANSAL, 2010).

O teste é calculado a partir de duas etapas. Na primeira etapa, calcula-se a

distribuição esperada de eventos para cada categoria de variável (Ek(t)), no tempo t

e proporcional ao número de indivíduos de cada categoria. A fórmula para o cálculo

é:

51

, sendo que:

∆N(t) = é o número total de eventos observados;

Rk(t) = é o número de indivíduos em risco para aquela categoria de variável;

R(t) = é o número total de indivíduos em risco no estudo, tudo no tempo t.

Quando apenas duas categorias de variáveis são comparadas, o teste de

log-rank é calculado a partir da diferença entre o número total de eventos

observados e o número total de eventos esperados ao quadrado sobre a variância

da mesma diferença (CARVALHO et al., 2005). Assim, tem-se a seguinte fórmula:

, sendo que:

O1 = total de eventos esperados, e

E1 = total de eventos observados, seguindo uma distribuição X² com um

grau de liberdade.

A fórmula da variância que serve para padronizar o cálculo anterior segue

abaixo:

3.5.4 Teste de Peto

O Teste de Peto é outra forma de calcular as observações entre as curvas,

sendo que nele atribui-se mais importância aos eventos ocorridos nos períodos

iniciais da observação, ou seja, no início da curva na qual se concentra a maior parte

dos dados. É um teste caracterizado pela inclusão de um fator de ponderação igual

ao valor estimado da sobrevida (S(t)) no teste de log-rank. Assim, tem-se a seguinte

fórmula:

52

, sendo que:

A variância no Teste de Peto é igual ao teste log-rank, sendo que a cada

tempo se pondera pelo quadrado da função de sobrevida, S(ti)² (CARVALHO et al.,

2005).

3.6 Modelos de regressão semiparamétricos

Os métodos e as técnicas estatísticas acima descritos pemitem obter a

função de sobrevida, os quais estimam a probabilidade de sobrevida ou

sobrevivência para diferentes pontos no tempo. Quando o interesse do estudo for

estimar os efeitos em conjunto das covariáveis no tempo de sobrevida, necessita-se

de uma técnica estatística diferente, ou seja, um modelo de regressão múltiplo

denominado de modelo semiparamétrico de riscos proporcionais. Em 1972, o

britânico David R. Cox desenvolveu esse modelo de regressão semiparamétrico, o

qual foi publicado no Journal of Royal Statistical Society, ficando conhecido como

Modelo de Riscos Proporcionais de Cox ou Regressão de Cox (CARVALHO et al.,

2005; INDRAYAN; BANSAL, 2010).

Neste modelo, permite-se estudar a sobrevivência sob o enfoque da

causalidade ou da predição, pois fornece estimativas das razões de riscos

proporcionais aos fatores estudados, podendo-se avaliar o impacto que alguns

fatores de risco ou fatores prognósticos têm no tempo até a ocorrência do evento

estudado ou de interesse (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE,

2002).

A função de riscos (hazard function-h(t)), neste modelo, é considerada como

variável dependente, e os riscos de morte por uma determinada causa são o produto

53

de uma função não especificada de tempo (comum a todos os indivíduos) e uma

função conhecida, no caso a combinação linear das covariáveis X1.

Assim, a função de riscos, no Modelo de Cox, é calculada a partir da

seguinte fórmula:

..

No qual x1,x2, ......xk são as variáveis explicativas de interesse e h(t), a

função de risco. Em aplicações típicas, o foco primário está em estimar os efeitos

das variáveis explicativas e não em modelar a dependência do risco pelo tempo,

como no caso. Segue que a linha de base da função de risco, α(t) ou h0(t), é uma

função arbitrária de tempo. Para quaisquer dois indivíduos em qualquer ponto no

tempo, a razão da função de risco é uma constante. Uma vez que a linha de base da

função de risco α(t) não tenha que ser especificada explicitamente, o procedimento

é essencialmente um método livre de distribuição. Os coeficientes de regressão β1,

β2,... βk são usualmente obtidos por meio da estimativa de máxima verossimilhança

e dependem apenas da ordem na qual os eventos acontecem, não nos tempos

exatos das ocorrências (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002;

MARASCIULO, 2004).

Realizando a divisão da equação acima por α(t) ou h0(t), ter-se-á a seguinte

expressão:

, na qual o seu quociente é chamado de:

Função das razões de riscos (relative hazard function) ou de índice prognóstico

(prognostic index), HR(i). Assim, fornece a relação entre a função de riscos de um

indivíduo do estudo comparada à de um indivíduo cuja função de riscos é α(t) ou

h0(t), ou seja, um indivíduo para qual x1=x2=x3=...xk=0.

54

A partir desta fórmula, é possível estimar a razão entre as funções de risco

(HR) para cada uma das variáveis independentes (Xi), supondo todas as outras Xj≠i

como constantes.

Assim, as suposições são de que os indivíduos apresentam riscos

proporcionais ao longo do tempo, ou seja, têm funções de risco proporcionais entre

si e as razões entre essas funções de risco não variam no tempo (BUSTAMANTE-

TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002; INDRAYAN; BANSAL, 2010).

Nos estudos em que é observada diferença na estimativa de probabilidade

de sobrevida de um grupo de indivíduos expostos ao grupo de não expostos, deve-

se fazer modificação no Modelo de Cox. Nesse caso, os riscos não são constantes e

proporcionais durante o período. Este modelo modificado é chamado de Modelo de

Cox com variável tempo-dependente ou estendido (BUSTAMANTE-TEIXEIRA;

FAERSTEIN; LATORRE, 2002; CARVALHO et al., 2005; INDRAYAN; BANSAL,

2010).

3.6.1 Modelo de Cox estratificado

Nos casos em que o estudo ou o desenho da pesquisa define que o risco

basal α(t) ou h0(t) não possa ser igual para todos os indivíduos ou constantes, ou

devido às características da própria variável de interesse, recorre-se ao modelo

estratificado. Assim, a variável que os separaria em diferentes grupos, com

h0(t)≠h0a(t)≠h0b(t)≠h0c(t), define diferentes estratos.

Este recurso também é utilizado quando uma variável não atende ao

pressuposto da proporcionalidade de riscos (CARVALHO et al., 2005).

, onde j = 1,....s.

55

Para comparar diferentes modelos de regressão de Cox, utilizam-se os

mesmos modelos lineares conhecidos, como o Teste de Wald e a análise da função

desvio (deviance), conhecida como teste da razão de verossimilhança (CARVALHO

et al., 2005).

A estatística de Wald testa a hipótese nula H0 de que o parâmetro de

regressão β é igual a zero. A equação é definida como:

, sendo o erro padrão de

No teste da razão de verossimilhança que compara um modelo com outro

Modelo de Cox, é obtida a diferença entre os logaritmos da função de

verossimilhança da seguinte forma:

D = 2(∫menor - ∫maior), que sob a hipótese nula (H0) de que não há diferença

entre os modelos, segue uma distribuição X² com graus de liberdade igual à

diferença no número de covariáveis dos modelos em estudo.

A qualidade do ajuste dos modelos lineares quando a variável resposta é

normal é o R². Já nos modelos lineares generalizados, quando a resposta tem

distribuição binomial, não há medida similar (CARVALHO et al., 2005).

3.7 Análise de resíduos

Em estudos de sobrevida, a análise de resíduos é mais complexa do que no

contexto de outros estudos que utilizam técnicas de regressão linear. Nas análises

de sobrevida, devem-se levar em consideração os indivíduos censurados. Algumas

técnicas estatísticas são propostas para análise de resíduos no Modelo de Cox,

sendo observados alguns aspectos relevantes, como: a proporcionalidade do risco,

a linearidade logarítmica da relação entre a razão de risco e a variável

independente, os valores aberrantes e os pontos influentes (CARVALHO et al.,

2005).

56

3.7.1 Resíduos de Schoenfeld

Por meio desta técnica, pode-se verificar a proporcionalidade do efeito de

uma covariável no tempo, ou seja, o efeito de uma covariável tempo-dependente,

que é aquela que não apresenta o mesmo efeito durante todo o tempo de

observação.

Matematicamente, os resíduos de Shoenfeld são expressos da seguinte

maneira:

, sendo

xi = vetor das covariáveis de um indivíduo cujo evento ocorreu em ti;

R(ti) = conjunto de todos os indivíduos em risco em um tempo exatamente

anterior ao tempo ti.

Resume-se a interpretação desses resíduos como a diferença entre os

valores observados de covariáveis de um indivíduo com o tempo de ocorrência do

evento ti e os valores esperados em ti diante do grupo de risco R(ti) (CARVALHO et

al., 2005 ).

3.7.2 Resíduos Martingale

São baseados no processo de contagem individual e, embora semelhantes,

são diferentes quanto à decomposição dos dados utilizados em modelos de

regressão linear (ruído = valores observados - valores esperados). Assim, resíduo

martingale (Mi) é a diferença entre o número observado de eventos para um

indivíduo e o número esperado devido ao modelo ajustado, ao tempo de seguimento

e ao percurso observado de qualquer covariavel tempo-dependente (CARVALHO et

al., 2005).

57

Mi = Ni - Ei , sendo:

Ni = número de eventos observados no intervalo [ 0, ∞) e

Ei = número de eventos esperados sob o modelo ajustado no intervalo [0,

∞).

3.7.3 Resíduos escore

São utilizados com a finalidade de verificar a influência de cada observação

no ajuste do modelo e para a estimação robusta da variância dos coeficientes de

regressão. Servem para avaliar efeito de valores aberrantes. Assim, é possível para

variáveis categóricas fazer gráficos do tipo boxplot, permitindo a identificação de

valores extremos (CALLEGARI-JACQUES, 2003; CARVALHO et al., 2005).

Esta análise de resíduos difere-se das demais, pois permite defini-los em

todos os tempos da análise, enquanto que nas demais técnicas somente são

definidos nos tempos de ocorrência do evento. Esta propriedade é útil nos estudos

em que o número de censuras é alto e quando cada indivíduo gera mais que uma

observação, como no caso de eventos múltiplos. No caso de avaliar a

proporcionalidade de cada variável quando existe falta de ajuste no modelo, a

técnica de análise de resíduos de Schoenfel é mais adequada (CARVALHO et al.,

2005).

3.8 Interpretação dos dados

Em saúde pública, e especificamente na oncologia, a interpretação das

análises em sobrevida não é simples devido à complexidade dos estudos. Alguns

aspectos relacionados aos estudos podem ser controlados no momento do

delineamento da pesquisa e, outros, porém, não podem ser controlados, pois

dependem da validade dos dados coletados. Da mesma forma, realizar a

comparação de resultados provenientes destes estudos de sobrevida com outros de

populações geograficamente diferentes exige cuidado e exige, ainda, que nestas

58

pesquisas as taxas de sobrevida tenham sido estimadas pelos mesmos métodos

estatísticos (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002).

Dentre alguns fatores que podem ser controlados na análise por meio da

modelagem estatística, citam-se: mortalidade por outras causas; fatores

demográficos; fatores socioeconômicos; fatores relacionados com os cuidados de

saúde, como a data do diagnóstico, recursos diagnósticos e terapêuticos; e fatores

relacionados com a doença, como estagiamento, características bioquímicas e

morfológicas.

Para validação dos dados coletados, em oncologia recomenda-se

uniformização de alguns dados, como a data do diagnóstico, que pode ser

padronizada como a data do exame de anatomia-patológica; a codificação das

doenças por meio da Classificação Internacional das Doenças (CID) definida pela

Organização Mundial da Saúde (OMS); e o estagiamento da doença oncológica,

determinado pelo Sistema TNM descrito inicialmente por Pierre Denoix entre 1943 e

1952, e na década seguinte adotado pela União Internacional de Combate ao

Câncer (UICC) (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002; SOBIN,

2001).

Embora muitas vezes com resultados conflitantes devido à complexidade

das análises estatísticas, os estudos de fatores prognósticos em oncologia e

epidemiologia são úteis para a tomada de decisão na terapêutica do câncer e para

definição nos desenhos de ensaios clínicos com novos agentes terapêuticos para o

tratamento de doenças crônicas, como o câncer (CONCATO, 2001).

59

4 METODOLOGIA

Foi realizado um estudo retrospectivo ou tipo coorte com base em registros

hospitalares de pacientes masculinos portadores de câncer de próstata submetidos

a tratamento oncológico no período de 1999 a 2005. As informações sobre a

exposição inicial (diagnóstico anátomo-patológico) e o desfecho (recidiva

bioquímica, metástases e óbito) foram obtidas por meio da análise de prontuários

médicos hospitalares, bem como das demais covariáveis de interesse. O tempo de

seguimento dos pacientes foi até dezembro de 2010.

4.1 População de estudo

A população estudada foi de 791 homens com diagnóstico de câncer de

próstata, confirmado por exame anátomo-patológico e os pacientes submetidos a

tratamento oncológico na Unidade Regional de Alta Complexidade em Oncologia

(UNACOM) da Fundação Hospitalar Santa Terezinha Erechim (FHSTE) no Rio

Grande do Sul, no período de 1999 a 2005.

4.2 Descrição do local da pesquisa

A Fundação Hospitalar Santa Terezinha Erechim (FHSTE) é um Hospital

público localizado na Cidade de Erechim, na região do Alto-Uruguai ao norte do

Estado do Rio Grande do Sul, vinculado ao Sistema Único de Saúde (SUS). É de

abrangência regional e atende na área de alta complexidade em oncologia a uma

população estimada em 450.000 habitantes, pertencentes a 11ª, 15ª e 19ª

coordenadorias regionais de saúde do Estado do Rio Grande do Sul. Iniciou suas

atividades na área de oncologia clínica em 1995 e em radioterapia no ano de 1999,

como pode ser verificado no Anexo A.

60

Os municípios que compreendem a área de abrangência de atendimento da

Fundação Hospitalar Santa Terezinha na alta complexidade em oncologia estão

listados no quadro do Anexo B, de acordo com sua coordenadoria.

4.3 Desenho da pesquisa

Foram revisadas todas as fichas técnicas de registro médico de pacientes

submetidos a tratamento oncológico do arquivo hospitalar do Centro de Radioterapia

da FHSTE e os respectivos prontuários médicos hospitalares dos pacientes, tendo

seus registros clínicos e patológicos atualizados. Foi elaborado um roteiro ou

instrumento para coleta de dados referente às informações de interesse ao estudo,

no caso sociodemográficas, clínicas e patológicas. Os quesitos foram elaborados

para obter as informações necessárias e criar um banco de dados no modelo Excel

para armazenamento destas informações e, posteriormente, no formato do pacote

estatístico SPSS versão 17. A Figura 2 esquematiza o desenho da pesquisa.

61

Figura 2: Desenho Esquemático da Pesquisa Fonte: Elaborado pelo autor (2010)

4.4 Critérios de inclusão

Os critérios de inclusão para a composição da coorte do estudo foram:

a) diagnóstico de câncer de próstata tipo adenocarcinoma confirmado por

exame anátomo patológico (CID-10; C 61), e

UNACOM – FHSTE Centro de Radioterapia

Registro de pacientes

portadores de câncer de próstata 1999-2005

SAME – FHSTE Arquivo Médico - Registro Geral

791 pacientes

791 Prontuários Médicos Coleta de dados

Banco de dados - Excel

Banco de dados definitivo – SPSS

vvvv

Modelagem epidemiológica Análises descritivas

62

b) tratamento na Unidade Regional de Alta Complexidade em Oncologia

(UNACOM) da FHSTE em algum momento do período de 1999 a 2005.

4.5 Critérios de exclusão

Foram utilizados com critérios de exclusão para a composição da coorte:

a) diagnóstico de câncer de próstata por outro tipo histológico, e

b) ausência de exame anátomo-patológico confirmatório do diagnóstico (CID-10;

C 61).

4.6 Análise da sobrevida

Foram considerados os seguintes critérios para análise da sobrevida:

a) o início da observação para cada paciente (to) foi a data do diagnóstico de

adenocarcinoma de próstata comprovado pelo exame anátomo-patológico;

b) a data limite para ingresso na coorte foi o último dia do ano de 2005 e o

seguimento foi até 31 de dezembro de 2010;

c) para a análise do tempo de sobrevida global, o desfecho considerado foi óbito

(data) decorrente do câncer de próstata ou relacionado diretamente ao

tratamento;

d) os pacientes que foram a óbito por outras causas que não o câncer de

próstata ou decorrente diretamente do tratamento foram censurados na data

do óbito;

e) para a análise do tempo de sobrevida para recidiva bioquímica, o desfecho

considerado foi a data relativa ao evento que caracterizou a recidiva

bioquímica, no caso a elevação dos níveis de PSA. Foi considerado como

recidiva bioquímica o valor do PSA > 0,4 ng/ml em pacientes que haviam sido

submetidos a tratamentos oncológicos prévios para câncer de próstata, no

caso cirurgia (prostatectomia radical) ou radioterapia externa (GREENE et al.,

2009; FREEDLAND et al., 2005). O valor do PSA encontrado nos registros foi

63

apresentado em ng/ml, de acordo com o recomendado na literatura. O

método laboratorial utilizado foi o ensaio imunoenzimático por

quimioluminescência (SOCIEDADE BRASILEIRA DE UROLOGIA, 2006).

f) todos os pacientes vivos até a data final do seguimento, que foi em 31 de

dezembro de 2010, foram censurados na data do último registro no prontuário

médico;

g) os pacientes perdidos durante o seguimento contribuíram para o cálculo da

sobrevida até a última data registrada no prontuário médico.

4.6.1 Modelo epidemiológico

Para a análise de sobrevida, foi proposto um modelo teórico epidemiológico

a partir dos seguintes pressupostos:

a) os sujeitos (pacientes) observam diferentes experiências de tempo de evento

(recidiva bioquímica, metástases ou óbito) durante o curso de sua doença;

b) é possível calcular uma “função de riscos” expressa pela probabilidade de um

sujeito (paciente) experimentar um evento (recidiva bioquímica, metástases

ou óbito) em um intervalo de tempo, dado que o indivíduo tenha “sobrevivido”

desde o início do intervalo. Esta “função de riscos“ é usualmente descrita

como h(t);

c) a função de riscos pode ser expressa em termos da probabilidade de

sobrevida, f(t), e a função de sobrevida, S(t), como h(t)=f(t)/S(t). Esta função

pode ser calculada como a proporção de indivíduos ou sujeitos que

experimentam um evento em um intervalo por unidade de tempo, desde que

eles sobreviveram ao começo do intervalo.

A função de risco pode ser modelada sobre um grupo de variáveis

explicativas, sem a necessidade de fazer suposições restritivas sobre a dependência

da função de risco sobre o tempo. Neste caso, em vez de modelar a duração de

tempo até que um evento particular aconteça (recidiva bioquímica, metástases ou

óbito), pode-se modelar a taxa de ocorrência do evento (MARASCIULO, 2004).

64

4.7 Variáveis médico-biológicas ou preditoras

As variáveis médico-biológicas ou preditoras (covariáveis 1) ou os fatores

prognósticos biológicos estudados foram os seguintes: idade, raça, nível sérico do

PSA total no momento do diagnóstico, escore de Gleason verificado no exame de

anatomia-patológica da biópsia, estagiamento TNM, grupo de risco, tipo de

tratamento realizado (cirurgia, radioterapia, hormonioterapia) e antecedente familiar

de câncer.

4.8 Variáveis não médico-biológicas ou externas

As variáveis não médico-biológicas ou externas estudadas foram as

seguintes: a ocupação do paciente, o tempo entre o diagnóstico e o início do

tratamento e a participação em grupo de apoio psicológico (autoajuda).

4.9 Evento recidiva ou metástases

Para a análise do desfecho ou evento recidiva bioquímica, foi considerada a

data do exame laboratorial que identifica a elevação dos níveis séricos do PSA total

> 0,4 ng/ml; e para a análise do desfecho ou evento progressão metastática, foi

considerada a data do exame ou o registro no prontuário médico que evidencia o

comprometimento do câncer em osso, víscera (pulmão, fígado, SNC) ou linfonodos.

65

4.10 Banco de dados

4.10.1 Descrição das variáveis

Para criação do banco de dados, foram necessárias a descrição e a

operacionalização das variáveis utilizadas na pesquisa. Segue abaixo o quadro com

o nome da variável, sua descrição e sua operacionalização no banco de dados.

Nome da variável (código)

Descrição Operacionalização

NRUn (Número do registro UNACOM)

Variável de identificação do paciente na unidade de alta complexidade em oncologia-radioterapia (UNACOM).

Variável categórica obtida por números gerados pelo registro na UNACOM

NRg (Número de registro geral)

Variável de identificação do paciente no registro hospitalar geral.

Variável categórica obtida por números do registro hospitalar geral

AR (Ano de registro)

Ano de registro do paciente na unidade de oncologia-radioterapia (UNACOM).

Variável categórica obtida a partir do ano de registro do paciente na UNACOM

DtN (Data de nascimento)

Data de nascimento do paciente Variável tipo data predefinida

I (Idade)

Idade do paciente no momento do primeiro atendimento e registro na UNACOM.

Variável numérica calculada como: Idade = (data da 1ª consulta médica na UNACOM - data de nascimento)

P (Procedência)

Município de origem do paciente de acordo com área de abrangência da UNACOM

Variável categórica de acordo com numeração dos municípios da área de abrangência da UNACOM

O (Ocupação)

Ocupação do paciente de acordo com a Classificação Brasileira de Ocupações (CBO).

Variável categórica

HFC (Histórico ou antecedente familiar de câncer)

Histórico ou antecedente de câncer na família (primeiro, segundo ou terceiro grau) registrado no prontuário médico.

Variável categórica: 1. Sim, câncer de próstata 2. Sim, outro tipo de câncer 3. Não 4. Sem registro

R (Raça)

Raça do paciente registrada no prontuário médico.

Variável categórica: 1. branca 2. negra 3. indígena 4. outra 5. sem registro

TH (Tipo histológico)

Tipo histológico descrito no exame anátomo-patológico que confirma o diagnóstico.

Variável categórica: 1. adenocarcinoma usual ou

acinar 2. carcinoma epidermoide 3. sarcoma 4. neoplasia maligna

indiferenciada

66



5. outro DD (Data do diagnóstico)

Data do diagnóstico anátomo-patológico registrada no laudo de exame médico.

Variável predefinida de data

DPC (Data da 1ªconsulta)

Data da 1ª consulta realizada na UNACOM


DIT (Data de início de tratamento)

Data de início do 1º tratamento oncológico realizado

Variável pré-definida de data

DUC (Data da última consulta realizada)

Data da última consulta realizada. Variável predefinida de data

AP (Atendimento psicológico)

Variável que define se o paciente recebeu atendimento psicológico (multidisciplinar) individual ou em grupo.

Variável categórica: 1. Sim 2. Não 3. Sem registro

V (Vivo)

Variável que define a condição de “estar vivo” na data de coleta dos dados

Variável categórica: 1. Sim 2. Não 3. Sem registro

DO (Data do óbito)

Data em que ocorreu o óbito do paciente – registro no prontuário.


CO (Causa do óbito)

Variável que indica a causa do óbito – registro no prontuário.

Variável categórica: 1. Relacionada ao câncer 2. Não relacionada ao

câncer EC (Estagiamento clínico)

Variável que define o grupo de estagiamento clínico do paciente na data do diagnóstico do câncer de próstata – registro no prontuário de acordo com acordo com classificação TNM /OMS.

Variável categórica: 1. Estágio I 2. Estágio II 3. Estágio III 4. Estágio IV

Gle (Escore patológico de Gleason)

Variável que define o grau biológico tumoral ou escore patológico de Gleason – registro no laudo do exame anátomo-patológica.

Variável categórica: 1. Baixo grau (G2,3,4) 2. Médio grau (G5,6,7) 3. Alto grau (G 8,9,10) 4. Sem registro

GR (Grupo de risco)

Variável que expressa a classificação do paciente de acordo com o grupo de risco (Estadiamento TNM, Gleason, PSA) no momento do diagnóstico - 1ªconsulta UNACOM.

Variável categórica: 1. Baixo risco 2. Médio risco 3. Alto risco 4. Sem registro

PSA (Antígeno prostático específico)

Variável que expressa o valor do PSA no momento do diagnóstico, expresso na 1ª consulta no UNACOM. Valor expresso em ng/ml.

Variável numérica

Tri (Primeiro tratamento realizado)

Variável que identifica o tipo do primeiro tratamento realizado.

Variável categórica: 1. cirurgia 2. radioterapia 3. hormonioterapia 4. observação 5. quimioterapia

RB (Recidiva bioquímica)

Variável que identifica a existência do evento recidiva bioquímica (elevação do PSA > 0,4 ng/ml) no período de observação.

Variável categórica: 1. Sim 2. Não

67



DRB (Data recidiva bioquímica)

Variável que expressa a data de ocorrência do evento recidiva bioquímica – registro no prontuário médico


PTR (Procedimentos terapêuticos realizados)

Variável que expressa os procedimentos terapêuticos realizados no paciente durante o período de seguimento. Legenda: Cir = cirurgia Rxt = radioterapia Htx = hormonioterapia Qtx = quimioterapia Cast = castração cirúrgica

Variável categórica: 1. Cir 2. Cir + Rxt 3. Cir+Htx 4. Cir+Rxt+Htx 5. Cir+Rxt+Htx+Cast 6. Cir+Rxt+Htx+Qtx 7. Cir+Rxt+Htx+Cast+Qtx 8. Cir+Cast 9. Cir+Rxt+Cast 10. Rxt+Htx 11. Rxt+Htx+Qtx 12. Rxt+Htx+Cast 13. Rxt+Htx+Cast+Qtx 14. Outra combinação de

tratamento 15. Rxt

TApC (Tratamento adjuvante pós-cirurgia)

Variável que expressa se o paciente recebeu terapia adjuvante após o tratamento cirúrgico inicial e qual tipo. Legenda: Rxt = radioterapia Htx = hormonioterapia

Variável categórica: 1. Não 2. Sim, Rxt 3. Sim, Htx 4. Sim, Rtx + Htx 5. Sem registro

TApR (Tratamento adjuvante pós-radioterapia)

Variável que expressa se o paciente recebeu terapia adjuvante após o tratamento radioterápico inicial e qual tipo.

Variável categórica: 1. Não 2. Sim, hormonioterapia 3. Sem registro

Htx (Hormonioterapia antiandrogênica)

Variável que expressa o tipo de hormonioterapia utilizada.

Variável categórica: 1. destibenol 2. ciproterona 3. flutamida 4. bicalutamida 5. leuprolide 6. goserelina

DMtx (Data da metástase)

Variável que expressa a data de ocorrência do evento metástase – registro médico no prontuário


SMtx (Sítio ou local da metástase)

Variável que expressa o sítio ou local de ocorrência da metástase.

Variável categórica: 1. osso 2. pulmão 3. fígado 4. SNC 5. linfonodos 6. outro sítio 7. sem registro

MtxO (Metástases ósseas)

Variável que expressa a utilização de inibidor de osteólise no tratamento dos pacientes com metástases ósseas.

Variável categórica: 1. Sim 2. Não

Quadro 2: Descrição esquemática das variáveis para o banco de dados Fonte: Dados da pesquisa (2011)

68

4.11 Análise dos dados

A análise estatística dos dados foi realizada utilizando-se o programa

estatístico SPSS versão 17. Foi apresentada uma análise descritiva de todas as

variáveis preditoras (covariáveis). Para estimar a probabilidade de sobrevida a cada

tempo, foi utilizado o estimador de Kaplan-Meier e para as comparações entre as

diversas curvas, foi realizado o teste de log-rank (ARMITAGE; BERRY, 1987). Com

o objetivo de estimar os efeitos de cada covariável na sobrevida dos pacientes,

foram criados modelos de risco proporcionais de Cox.

4.11.1 Metodologia da análise

O plano de análise da pesquisa, orientado pelo objetivo principal e os

objetivos específicos do estudo, foi realizado por meio da apresentação descritiva

dos dados e da modelagem epidemiológica da coorte estudada.

4.11.2 Limitações

Em toda a pesquisa que se utiliza base de dados em registros de prontuários

médicos, de forma retrospectiva, como a principal fonte de informações para análise

dos dados ocorre o questionamento quanto à confiabilidade dos resultados. Durante

o processo de coleta de dados e a criação do banco de dados surgiram dúvidas em

relação à qualidade das informações, principalmente pela ausência de algumas

informações, ou seja, valores ou informações perdidas, conhecidas como missing

values.

69

4.12 Ética na pesquisa

O projeto foi devidamente encaminhado ao Comitê de Ética em Pesquisa da

UNIVALI, atendendo aos critérios da Resolução 196/96 do Conselho Nacional de

Saúde e aprovado sob Cadastro CEP UNIVALI - Parecer 232/10b (Anexo E).

70

5 RESULTADOS

Os resultados obtidos são provenientes do estudo de coorte composto por

791 pacientes portadores de câncer de próstata, submetidos a tratamento

oncológico na Unidade de Alta Complexidade em Oncologia (UNACON) da

Fundação Hospitalar Santa Terezinha no Município de Erechim, situado ao norte do

Estado do Rio Grande do Sul e seguidos até 31 de dezembro de 2010. O tempo

médio de seguimento da coorte foi de 2,90 (desvio padrão ± 2,39 anos) anos, sendo

que o tempo mínimo de seguimento foi de 15 dias e o tempo máximo de seguimento

foi de 14,47 anos, como pode ser vizualizado na Figura 3.

Figura 3: Distribuição dos pacientes portadores de câncer de próstata ao longo do tempo de acompanhamento da coorte

Fonte: Dados da pesquisa (2011)

A idade mediana da população estudada foi de 69,7 anos, sendo que a

idade mínima foi de 47 anos e a máxima de 88 anos, como demosntra a Figura 4.

71

Figura 4: Histograma das idades da coorte de pacientes portadores de câncer de

próstata Fonte: Dados da pesquisa (2011)

As tabelas a seguir resumem as características dos pacientes estudados

segundo as variáveis médico-biológicas.

Como se verifica na Tabela 1, ocorreu um amplo predomínio da raça branca

na amostra com 632 pacientes (79,9%), 16 pacientes (2%) negros e apenas 2

pacientes (0,3%) de outras raças, sendo que 141 pacientes (17,8%) não

apresentavam registro de raça no prontuário médico.


segundo a raça (Erechim, RS, 1999-2010)

Variáveis

Raça Casos (n) %

Branco 632 79,9 Negro 16 2,0 Outra 2 0,3 Sem registro 141 17,8


O histórico familiar de câncer foi avaliado em 383 pacientes do total da

amostra, pois 408 pacientes (51,6%) não apresentaram registro para essa

informação (Tabela 2). Dos pacientes analisados, 232 (29,3%) não apresentaram

antecedentes de câncer na família, sendo que 57 pacientes (7,2%) apresentaram

72

antecedentes de câncer de próstata na família e 94 pacientes (11,9%) tinham

antecedentes de outros tipos de câncer na família.


segundo o histórico familiar de câncer (Erechim, RS, 1999-2010)

Variáveis Histórico Familiar de Câncer Casos (n) %

Sem antecedente de Câncer 232 29,3 Antecedente de Câncer de Próstata na família 57 7,2 Outro tipo de Câncer na família 94 11,9 Sem registro 408 51,6


De acordo com os registros de estadiamento clínico na amostra estudada e

conforme a classificação TNM, foram encontrados 31 pacientes (3,9%) com Estágio

I, 509 pacientes (64,3%) com Estágio II, 129 pacientes (16,3%) com Estágio III e 122

pacientes (15,4%) com Estágio IV (Tabela 3).


segundo o estágio clínico (Erechim, RS, 1999-2010)

Variáveis Estágio Clínico (TNM) Casos (n) %

EC I 31 3,9 EC II 509 64,3 EC III 129 16,3 EC IV 122 15,4


Deste grupo de casos com estágio metastático (EC IV), 106 pacientes

(86,8%) apresentaram os ossos como o sítio principal de metástases.

73


segundo o escore patológico de Gleason (Erechim, RS, 1999-2010)

Variáveis Escore Patológico Gleason Casos (n) %

Baixo – bem diferenciado (3-4-5) 26 3,3 Intermediário – mod. diferenciado (6-7) 579 73,2 Alto – pouco diferenciado (8-9-10) 186 23,5


Quanto ao grau ou ao escore de diferenciação histopatológica de Gleason,

foram encontrados 26 pacientes (3,3%) com grau de diferenciação baixo ou

carcinomas bem diferenciados, 579 pacientes (73,2%) com grau médio ou

carcinomas moderadamente diferenciados e 186 pacientes (23,5%) com grau alto ou

carcinomas pouco diferenciados da próstata, como mostra a Tabela 4.

Segundo a estratificação por grupo de risco com base em nomograma que

considerou o estagiamento TNM, o grau de Gleason e o nível do PSA, foram

encontrados 32 pacientes (4%) no grupo de baixo risco, 501 pacientes (63,3%) no

grupo de risco intermediário e 186 pacientes (32,6%) no grupo de alto risco (Tabela

5).


segundo o grupo de risco - nomograma (Erechim, RS, 1999-2010)

Variáveis Grupo Risco- nomograma (TNM, Gleason, PSA) Casos (n) %

Baixo 32 4,0 Médio 501 63,3 Alto 186 32,6


Os níveis de PSA no diagnóstico foram encontrados nos registros médicos

de 489 pacientes (61,8%), sendo que em 302 pacientes (38,2%) esta informação

não foi encontrada. No total de 489 pacientes, foram verificados 210 pacientes

(42,9%) com níveis menores ou igual a 10 ng/dl, 176 pacientes (36%) com níveis

entre 10,01 ng/ml e 30 e 103 pacientes (21%) com níveis iguais ou superiores a 30

ng/ml. O valor mínimo de PSA encontrado foi de 1,77 ng/ml e o valor máximo foi de

74

2.000 ng/ml, sendo que a média foi de 39,31 ng/ml (IC 95% 27,03 a 51,59) e

mediana dos valores do PSA foi de 11,68 ng/ml.


segundo o PSA no diagnóstico (Erechim, RS, 1999-2010)

Variáveis PSA no diagnóstico (ng/ml) Casos (n) %

< 10 210 42,9 10,01 – 20 176 36,0 > 20,01 103 21,0


Quanto ao tratamento inicial realizado, foram encontrados 476 pacientes

(60,2%) submetidos à cirurgia (prostatectomia radical), 229 pacientes (29%)

submetidos à radioterapia externa e 86 pacientes (10,9%) submetidos à

hormonioterapia antiandrogênica exclusiva (Tabela 7).


segundo o tratamento inicial (Erechim, RS, 1999-2010)

Variáveis Tratamento inicial Casos (n) %

Cirurgia 476 60,2 Radioterapia 229 29,0 Hormonioterapia antiandrogênica 86 10,9


Dos 476 pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico, 84 pacientes (17,6%)

não realizaram tratamento complementar ou adjuvante pós-cirurgia, 247 pacientes

(51,8%) foram submetidos à radioterapia externa adjuvante, 77 pacientes (16,1%)

foram submetidos à radioterapia externa associada à hormonioterapia

antiandrogênica adjuvante e 68 pacientes (14,2%) foram submetidos à

hormonioterapia antiandrogênica exclusiva (Tabela 8).

75


segundo o tratamento adjuvante pós-cirurgia (Erechim, RS, 1999-2010)

Variáveis Tratamento adjuvante pós-cirurgia Casos (n) %

Nenhum 84 17,6 Radioterapia 247 51,8 Radioterapia + Hormonioterapia antiand. 77 16,1 Hormonioterapia antiandrogênica 68 14,2


Dos 229 pacientes submetidos à radioterapia externa como terapêutica

inicial, 84 pacientes (36,6%) realizaram hormonioterapia antiandrogênica adjuvante

e 145 pacientes (63,3%) não realizaram tratamento complementar ou adjuvante

(Tabela 9).


segundo o tratamento hormonal antiandrogênico pós-radioterapia

(Erechim, RS, 1999-2010)

Variáveis Tratamento hormonal antiand. pós-radioterapia Casos (n) %

Não Realizado 145 63,3 Realizado 84 36,6


Em relação ao tipo de hormonioterapia antiandrogênica utilizada, identificou-

se nos registros que 481 pacientes (60,8%) realizaram este tratamento em algum

momento do seguimento. Destes, 175 pacientes (36,4%) usaram leuprolida, 124

pacientes (25,7%) usaram destilbenol, 73 pacientes (15,1%) usaram ciproterona, 58

pacientes (12%) usaram goserelina, 47 pacientes (9,7%) usaram flutamida e 4

pacientes (0,8%) usaram bicalutamida (Tabela 10).

76


segundo o tipo de hormonioterapia antiandrogênica (Erechim, RS,

1999-2010)

Variáveis Hormonioterapia antiandrogênica Casos (n) %

Destilbenol 124 25,7 Ciproterona 73 15,1 Flutamida 47 9,7 Bicalutamida 4 0,8 Leuprolida 175 36,4 Goserelina 58 12,0


Foram observados 212 casos (26,8%) de recidiva bioquímica, como se

observa na Tabela 11.


segundo a ocorrência de recidiva bioquímica (Erechim, RS, 1999-2010)

Variáveis Recidiva bioquímica – PSA > 0,4 ng/ml Casos (n) %

Ausente 579 73,2 Presente 212 26,8


Nos registros da coorte estudada, foram identificados que 625 pacientes

(79%) não apresentaram metástases decorrentes do câncer de próstata e foram

registradas as seguintes localizações topográficas ou sítios de metástases, incluindo

os pacientes que já apresentavam doença metastática no estagiamento inicial:

metástases ósseas em 154 pacientes (19,5%), metástases linfáticas distantes do

sítio primário em 7 pacientes (0,9%), metástases pulmonares em 3 pacientes (0,4%)

e metástases no Sistema Nervoso Central (SNC) em 1 paciente (0,1%) (Tabela 12).

77


segundo a ocorrência e a localização de metástases durante o

seguimento (Erechim, RS, 1999-2010)

Variáveis Localização de Metástases durante seguimento Casos (n) %

Sem metástases 625 79,0 Osso 154 19,5 Pulmão 3 0,4 Sistema Nervoso Central 1 0,1 Linfonodo a distância 7 0,9 Sem registro 1 0,1


Na Tabela 13, são apresentadas as características da população estudada

quanto às variáves não médico-biológicas. Dos 791 pacientes que totalizaram a

amostra, 618 pacientes (78,1%) são procedentes do interior da região Alto-Uruguai e

Norte do Estado do Rio Grande do Sul e 173 pacientes (21,9%) são oriundos do

próprio Município de Erechim, sede da UNACON.


segundo a procedência (Erechim, RS, 1999-2010)

Variáveis Procedência Casos (n) %

Erechim 173 21,9 Outros municípios 618 78,1


Quanto à ocupação dos pacientes da coorte estudada, foram identificados

303 agricultores (38,3%), 34 comerciantes (4,3%), 22 motoristas (2,8%), 14

carpinteiros (1,8%), 14 funcionários públicos (1,8%), 12 pedreiros (1,5%), 11

metalúrgicos (1,4%), 9 auxiliares de serviços gerais (1,1%), 8 representantes

comerciais (1%), 5 mecânicos (0,6%), 5 vigilantes (0,6%), 3 bancários (0,4%), 3

industriários (0,4%), 3 pecuaristas (0,4%), 3 professores (0,4%), 2 alfaiates (0,3%), 2

cabeleireiros (0,3%), 2 eletricistas (0,3%), 2 frentistas (0,3%), 2 militares (0,3%), 1

açougueiro (0,1%), 1 administrador (0,1%), 1 contador (0,1%), 1 encanador (0,1%),

1 farmacêutico (0,1%), 1 padeiro (0,1%), 1 padre (0,1%), 1 pintor (0,1%), 1 sapateiro

78

(0,1%), 1 serralheiro (0,1%) e 1 soldador (0,1%) (Tabela 14). Foi identificado nos

registros que 321 pacientes (40,6%) eram aposentados.


segundo a ocupação (Erechim, RS, 1999-2010)

Variáveis Ocupação Casos (n) %

Açougueiro 1 0,1 Admnistrador 1 0,1 Agricultor 303 38,3 Alfaiate 2 0,3 Bancário 3 0,4 Cabeleireiro 2 0,3 Carpinteiro 14 1,8 Comerciante 34 4,3 Contador 1 0,1 Eletricista 2 0,3 Encanador 1 0,1 Farmacêutico 1 0,1 Frentista 2 0,3 Funcionário público 14 1,8 Industriário 3 0,4 Mecânico 5 0,6


O tempo mediano entre a data do diagnóstico confirmado por exame

anátomo-patológico e a data do início de tratamento na UNACON foi 3,74 meses e o

tempo mínimo para início de tratamento foi de 0,03 meses (9 dias) e o tempo

máximo de 134,87 meses (11,2 anos). O tempo médio entre a data do diagnóstico

confirmado por exame anátomo-patológico e a data do início de tratamento foi de

12,88 meses, com desvio padrão de + 20,76 meses.

Quanto ao atendimento psicológico prestado aos pacientes da coorte

estudada, identificou-se nos registros que o mesmo foi realizado em 35 pacientes

(4,4%) na forma individual ou em grupo e não foi realizado em 756 pacientes

(95,5%) (Tabela 15). A sobrevida média estimada para o grupo de pacientes da

coorte estudada que realizou atendimento psicológico foi de 10,74 anos (IC 95%:

2,53-10,18). Neste grupo, a sobrevida cumulativa foi superior a 50% em todo o

período de acompanhamento. A sobrevida mediana estimada para os pacientes não

submetidos a atendimento psicológico durante o tratamento foi de 11,42 anos

(IC95%: 9,53-13,31) para os pacientes sem atendimento psicológico durante o

79

tratamento. Esta variável estudada não rejeitou a hipótese de igualdade

(paralelismo) entre as curvas de sobrevida (Teste X2 log-rank:2,565; p=0,277).

Tabela 15 – Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata

segundo o atendimento psicológico (Erechim, RS, 1999-2010)

Variáveis Atendimento psicológico Casos (n) %

Não Realizado 756 95,5 Realizado 35 4,4


No final do tempo de seguimento da coorte estudada, 627 pacientes (79,3%)

estavam vivos, 90 pacientes foram a óbito decorrente do câncer de próstata ou

relacionado ao seu tratamento e 74 pacientes (9,4%) foram a óbito devido a causas

não relacionadas ao câncer de próstata ou ao tratamento empregado (Tabela 16). A

mediana da sobrevida global doença-específica obtida ao final do estudo pela

estimativa de Kaplan-Meier foi de 11,42 anos (IC 95% 9,05 a 13,79), enquanto em 5

e 10 anos as estimativas de sobrevida foram de 83,3% e 56,2%, respectivamente,

como demonstrado na Figura 5.


segundo a ocorrência do óbito (Erechim, RS, 1999-2010)

Óbitos

Variáveis Vivos ao final do seguimento relacionados ao câncer de próstata

não relacionados ao câncer

Casos (n) 627 90 74 % 79,3 11,4 9,4


80

Figura 5: Curva de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica em anos da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata


A Figura 6 apresenta as curvas de sobrevida global doença-específica em

relação à faixa etária dos pacientes da coorte estudada. A sobrevida mediana global

doença-específica foi estimada em 11,43 anos (IC 95%: 9,06-13,79). A faixa etária 1

(indivíduos com idade inferior a 60 anos) foi composta por 102 pacientes (12,9%) do

total da amostra e apresentou a mediana de sobrevida global doença-específica

estimada em 9,87 anos (erro-padrão: 0,000) e estimativas de sobrevida em 5 anos e

10 anos de 93,6% e 78,2 %, respectivamente. A faixa etária 2 (indivíduos com idade

entre 60 anos até 75 anos) foi composta por 489 pacientes (61,8%), apresentou

sobrevida mediana estimada de 13,32 anos (IC 95%: 7,33-19,30) e estimativas de

sobrevida em 5 anos de 87,1% e 59,3% em 10 anos. A faixa etária 3 (indivíduos com

idade superior a 75 anos) foi composta por 200 pacientes (25,3%), tendo

apresentado sobrevida mediana de 10,16 anos (IC 95%: 3,90-16,43) e estimativas

de sobrevida de 72,8% em 5 anos e 47,2% em 10 anos. O teste de log-rank global

81

não rejeita a hipótese de semelhança (paralelismos) entre as três distribuições de

sobrevida (X2:4,365;p=0,113). Por outro lado, a comparação entre as curvas par a

par rejeita a hipótese de semelhança entre as curvas do estrato 1 e do estrato 3

(X2:3,692;p=0,055).

Figura 6: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificada de acordo com a faixa etária


A Figura 7 apresenta as curvas de sobrevida estratificadas de acordo com a

raça. Em relação à raça branca, foram identificados 632 pacientes que

apresentaram uma sobrevida mediana estimada de 11,42 anos (IC 95%: 9,48-

13,36). Foram identificados somente 16 pacientes da raça negra e 2 pacientes de

outras raças, sendo que a sobrevida mediana desses estratos não foi possível ser

estimada. O teste de log-rank global não rejeita a hipótese de semelhança

(paralelismos) entre as três distribuições de sobrevida (X2:0,456;p=0,929). A

comparação entre as curvas par a par não rejeita a hipótese de semelhança

82

(paralelismo) entre as curvas da raça branca e da raça negra (X2:0,022;p=0,822), da

mesma forma entre as curvas da raça branca e outras raças (X2:0,660;p=0,416) e

entre as curvas da raça negra e outras raças (X2:0,563;p=0,453).

Figura 7: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificadas de acordo com a raça


O registro sobre o histórico ou o antecedente familiar de câncer foi uma

variável estudada que não rejeitou a hipótese de igualdade (paralelismo) entre as

curvas de sobrevida entre os grupos (teste X2:1,011;p=0,799) (Figura 8). A

estimativa mediana de sobrevida global doença-específica na coorte estudada para

os pacientes que apresentavam histórico de câncer de próstata na família foi de

10,28 anos (IC 95%: 7,42-13,14). Os pacientes com histórico familiar de outros tipos

de câncer apresentaram uma estimativa mediana de sobrevida global doença-

específica de 13,54 anos (erro-padrão=0,000) e de 13,32 anos (erro-padrão=0,000)

para os pacientes que não apresentavam antecedente de câncer na família. A

comparação entre as curvas par a par não rejeitou a hipótese de semelhança

83

(paralelismo) entre as curvas dos pacientes com antecedente de câncer de próstata

e dos pacientes com antecedente de outros tipos de câncer (X2:0,000;p=0,988), da

mesma forma entre as curvas pacientes com antecedente de câncer de próstata e

dos pacientes sem antecedente de câncer (X2:0,003;p=0,957) e entre as curvas dos

pacientes com antecedente de outros tipos de câncer e dos pacientes sem

antecedente de câncer (X2:0,000;p=0,999).


estratificadas de acordo com o histórico familiar de câncer Fonte: Dados da pesquisa (2011)

Para a estimativa da sobrevida global doença-específica a partir da curva de

Kaplan-Meier estratificada de acordo com o estágio clínico (TNM), foram agrupados

os estágios I e II, que representam a doença localizada e mantidos os estágios

clínicos III e IV, que representam a doença localmente avançada e a doença

metastática, respectivamente. O tempo mediano de sobrevida para a doença

localizada (EC I e II) foi de 11,42 anos (IC 95%: 8,41-14,34), sendo que as

estimativas de sobrevida global doença-específica foram de 91,2% em 5 anos e de

84

67,4% em 10 anos. No estágio III (doença localmente avançada), o tempo médio de

sobrevida foi de 11,66 anos (IC 95%: 9,87-13,45). A estimativa de sobrevida superou

os 50% ao longo dos quatorze anos de seguimento. As estimativas de sobrevida

foram de 87,5% em 5 anos e 58,5% em 10 anos. No estágio IV (doença

metastática), o tempo mediano de sobrevida foi de 5,73 anos (IC 95% 4,98-6,48) e

as estimativas de sobrevida em 5 e 10 anos foram de 57,1% e 27,4%,

respectivamente, como demosntra a Figura 9. A hipótese de semelhança entre as

curvas (paralelismo) foi rejeitada (X2 log-rank:64,395; p<0,001). Por outro lado, o

teste de log-rank par a par não rejeitou a hipótese de semelhança entre as curvas

dos estadiamentos 1 e 2 (X2 log-rank:0,004; p=0,951), mas rejeitou a hipótese de

semelhança entre as curvas dos estadiamentos 1 e 3 (X2 log-rank:56,522; p<0,001)

e estadiamentos 2 e 3 (X2 log-rank:23,328; p<0,001).


de acordo com estadiamento clínico (TNM) Fonte: Dados da pesquisa (2011)

Para estimar a sobrevida global doença-específica a partir da curva de

Kaplan-Meyer de acordo com o escore de Gleason, foram agrupados os clássicos

grupos de riscos conforme a diferenciação histológica. O risco baixo foi representado

85

pelos escores de Gleason 2,3 e 4, que apresentou um tempo médio de sobrevida

estimado em 11,34 anos (IC 95%: 9,85-12,83) e com sobrevida cumulativa sempre

acima de 50%. O risco médio ou intermediário foi representado pelos escores de

Gleason 5,6 e 7, que apresentou uma sobrevida mediana de 13,32 anos (erro-

padrão:0,000). O risco alto, representado pelos escores de Gleason 8, 9 e 10,

apresentou estimativa mediana de sobrevida de 7,15 anos (IC 95%: 5,59-8,69). As

estimativas de sobrevida global doença-específica para os grupos de risco de

acordo com o escore de Gleason para 5 e 10 anos foram respectivamente de 97,3%

e 78,6% para o grupo de baixo risco, 89,1% e 38,2% para o grupo de risco médio e

71,3 e 31,8% para o grupo de risco alto (Figura 10). A hipótese de semelhança entre

as curvas (paralelismo) foi rejeitada (X2 log-rank:29,04; p<0,001). Por outro lado, o

teste de log-rank par a par não rejeitou a hipótese de semelhança entre as curvas de

risco baixo e risco médio (X2 log-rank:3,164; p=0,075), mas rejeitou a hipótese de

semelhança entre as curvas de risco baixo com risco alto (X2 log-rank:18,2; p<0,001)

e risco médio com risco alto (X2 log-rank:19,37; p<0,001).

Figura 10: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificada de acordo com escore de Gleason


86

As estimativas de sobrevida global, de acordo com o nível de PSA no

diagnóstico inicial, foram realizadas com base em 489 registros. Houve perda de

informação em 302 registros. A sobrevida média estimada na coorte estudada para

o grupo de pacientes com níveis de PSA no diagnóstico inicial menor ou igual a 10

ng/ml (Grupo 1) foi de 10,80 anos (IC 95%: 9,54-12,06). Neste grupo, a sobrevida

cumulativa ultrapassou 50% em todo o período de acompanhamento. Para o grupo

composto pelos pacientes com PSA inicial entre 10,01 e 20 ng/ml (Grupo 2), a

sobrevida mediana foi de 10,28 anos (IC 95%: 5,75-14,81) e para o grupo composto

pelos pacientes com PSA inicial superior a 20,01 ng/ml (Grupo 3), a sobrevida

mediana foi de 5,50 anos (IC 95%: 3,87-7,12). As estimativas de sobrevida global

doença-específica em relação aos níveis do PSA no diagnóstico foram de 93,7% em

5 anos e 74,4% em 10 anos para os pacientes do grupo 1; 82,4% em 5 anos e

61,4% em 10 anos para os pacientes do grupo 2; e 49,9% em 5 anos e 37,5% em 10

anos para os pacientes do grupo 3 (Figura 11). A hipótese de semelhança global

entre as três curvas foi rejeitada (X2 log-rank:26,85; p<0,001). O teste de log-rank

para comparação entre as curvas par a par rejeitou a hipótese de semelhança entre

as curvas (Tabela 17).

87

Figura 11: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificada de acordo com o nível de PSA no diagnóstico


Tabela 17 - Comparações par a par entre as curvas de sobrevida global doença-

específica estratificadas de acordo com o nível de PSA no diagnóstico

(Erechim, RS, 1999-2010)

PSA agrupado Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3

X 2 p*** X 2 p X 2 p Grupo 1 5,247 0,022 27,386 0,000 Grupo 2 5,247 0,022 9,496 0,002 Grupo 3 27,386 0,000 9,496 0,002 Fonte: Dados da pesquisa (2011) ** significância estatística * Teste qui-quadrado, Log-rank (Mantel-Cox)

A Figura 12 apresenta a curva de sobrevida global doença-específica na

coorte estudada estratificada de acordo com o primeiro tratamento realizado

(tratamento primário). A sobrevida mediana para os pacientes que realizaram

88

cirurgia como procedimento terapêutico primário foi de 11,43 anos (IC 95%: 9,32-

13,53). Para os pacientes inicialmente submetidos à radioterapia, a sobrevida média

foi 7,56 anos (IC 95%: 6,71-8,41).

Neste grupo, a sobrevida cumulativa foi acima de 50% ao longo de todo o

período de seguimento. Finalmente, a sobrevida mediana para os pacientes

submetidos à hormonioterapia antiandrogênica como tratamento inicial foi de 7,15

anos (IC 95%: 5,30-8,99). As estimativas de sobrevida em 5 e 10 anos estratificadas

de acordo com o procedimento terapêutico primário realizado foram,

respectivamente, de 89,4% e 62,7% para os pacientes submetidos à cirurgia

(prostatectomia radical), 77,6% e 64,1% para os pacientes submetidos à radioterapia

externa e 70,6% e 33,6 para os pacientes submetidos à hormonioterapia. A hipótese

de semelhança entre as curvas (paralelismo) foi rejeitada (X2 log-rank:12,437;

p=0,001). O teste de log-rank para comparação entre as curvas par a par rejeitou a

hipótese de semelhança entre as curvas de cirurgia e radioterapia (X2 log-

rank:7,660; p=0,006), cirurgia e hormonioterapia antiandrogênica (X2 log-rank:8,962;

p=0,003) e radioterapia e hormonioterapia antiandrogênica (X2 log-rank:18,2;

p<0,001).

89

Figura 12: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificada de acordo com o primeiro tratamento realizado


Os pacientes submetidos à cirurgia como tratamento primário foram

estratificados de acordo com a realização ou não de terapêutica adjuvante ou

complementar e com o tipo de procedimento realizado. Na coorte de 791 pacientes,

42 não apresentaram registro em relação à realização ou não de terapêutica

adjuvante e foram retirados da análise. Dos 749 pacientes restantes, 357 pacientes

(47,7%) não realizaram tratamento pós-cirurgia e apresentaram uma sobrevida

mediana estimada em 11,43 anos (IC 95%: 8,41-14,44), 247 pacientes (32,97%)

realizaram radioterapia e apresentaram uma sobrevida mediana estimada em 8,41

anos (IC 95%: 6,34-10,47), 77 pacientes (10,2%) realizaram radioterapia associada

à hormonioterapia antiandrogênica, tendo uma sobrevida mediana estimada em

10,17 anos (IC 95%: 5,26-15,07) e 68 pacientes (14,2%) foram submetidos à

hormonioterapia antiandrogênica pós-cirurgia, tendo uma sobrevida média estimada

de 10,09 anos (IC 95%: 8,74-11,43), como pode ser verificado na Figura 13. A

90

hipótese de semelhança global entre as três curvas não foi rejeitada (X2 log-

rank:4,58; p=0,206).

Figura 13: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificadas de acordo com o tipo de tratamento pós-cirurgia


A Figura 14 apresenta as curvas de sobrevida dos pacientes submetidos à

radioterapia como procedimento terapêutico inicial e estratificados de acordo com a

realização ou não de hormonioterapia antiandrogênica adjuvante. Neste grupo, 294

pacientes não apresentaram registro em relação à realização ou não de

hormonioterapia antiandrogênica adjuvante e foram retirados desta análise. Desta

forma, dos 497 pacientes que realizaram radioterapia, 322 pacientes (64,8%)

realizaram hormonioterapia antiandrogênica complementar e apresentaram uma

sobrevida mediana estimada de 13,32 anos (IC 95%: 8,84-17,80), e 175 pacientes

(35,2%) não realizaram hormonioterapia antiandrogênica complementar à

radioterapia e apresentaram uma sobrevida mediana estimada de 10,28 anos (IC

95%: 8,76-11,79). A hipótese de semelhança global (paralelismo) entre as três

curvas não foi rejeitada (X2 log-rank:0,568; p=0,451), ou seja, não há diferença entre

91

as estimativas de expectativa de sobrevida pós-radioterapia em função do tipo de

tratamento adjuvante escolhido: nenhum ou hormonioterapia antiandrogênica.

Figura 14: Curvas de sbrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificadas de acordo com a realização de hormonioterapia pós-radioterapia


A recidiva bioquímica foi definida neste estudo como sendo a elevação dos

níveis de PSA maior ou igual a 0,4 ng/ml após tratamento inicial estabelecido

(cirurgia ou radioterapia). Na coorte estudada, 212 pacientes (26,8%) apresentaram

recidiva bioquímica. O tempo mediano para a recidiva bioquímica foi de 5,66 anos

(IC 95% 4,73 a 6,59). As estimativas de sobrevida livre de recidiva bioquímica foram

em 5 e 10 anos, respectivamente, de 54,1% e 28%, conforme apresentado na Figura

15.

92

Figura 15: Curva de sobrevida (Kaplan-Meier) para recidiva bioquímica Fonte: Dados da pesquisa (2011)

5.1 Método de riscos proporcionais de Cox

5.1.1 Análise univariada

Foi realizada a decomposição das curvas de sobrevida em função das

variáveis estudadas (análise univariada), por meio do método de Riscos

Proporcionais de Cox. Na Tabela 18, estão distribuídos as variáveis e os riscos

relativos (Hazard Ratios-HR) estimados.

Observa-se que o HR (Hazard Ratio) referente às faixas etárias não

apresentaram diferenças significativas entre elas para estimativa de risco. O

estagiamento clínico metastático apresentou significância estatística em relação à

categoria de base (tumores localizados) (HR=4,91(3,12-7,77). Na análise dos

93

grupos, de acordo com escore de Gleason, observa-se significância estatística do

grupo de risco alto em relação à categoria de base (HR=5,72 (2,26-14,45). Os

pacientes com níveis de PSA acima de 10 ng/ml apresentaram significância

estatística em relação à categoria de base (PSA < 10 ng/ml). Finalmente, os grupos

submetidos a tratamento primário com radioterapia ou hormonioterapia

antiandrogênica apresentaram significância estatística em relação à categoria de

base (cirurgia) (Tabela 18).


próstata segundo variáveis médico-biológicas (Erechim, RS, 1999-

2010)

Variáveis HR * IC 95% ** p *** Grupo etário (anos) < 60 60-75 > 75 Idade contínua Estágio Clínico (TNM) EC I – II (localizados) EC III (avançado) EC IV (metastático) Escore Patológico Gleason Risco baixo (G 2,3, 5) Risco Intermediário (G 5, 6, 7) Risco Alto (G 8, 9, 10) PSA no diagnóstico (ng/ml) < 10 10,01 – 20 > 20,01 Tratamento primário Cirurgia Radioterapia Hormonioterapia antiandrogênica

Categoria de base

1,36 2,01 1,02

Categoria de base 1,07 4,91




(0,64-2,86) (0,92-4,39) (0,99-1,05)

(0,52-2,19) (3,12-7,77)

(0,88-5,75) (2,26-14,76)

(1,10-4,76) (2,65-11,04)

(1,19-3,33) (1,29-4,13)

0,118 0,425 0,082 0,220

0,000 0,855 0,000

0,000 0,087 0,000

0,003 0,008 0,005

0,003 0,008 0,005

Fonte: Dados da pesquisa (2011) * Hazard Ratio obtido pelo modelo de riscos proporcionais de Cox univariado ** Intervalo de confiança *** Significância estatística

94

5.1.2 Análise multivariada

As variáveis que apresentaram significância estatística na análise univariada

foram testadas num modelo multivariado por meio do método de riscos

proprocionais de Cox (Tabela 19). Neste modelo testado, algumas variáveis que

apresentavam significância na análise univariada não mantiveram essa significância

preditiva no modelo multivariado final. As categorias ou os estratos escore de

Gleason alto, radioterapia e hormonioterapia antiandrogênica, que apresentavam

significância de HR no modelo univariado, não mantiveram significância estatística

de HR no modelo multivariado, no qual as demais variáveis são controladas. Assim,

permaneceram no modelo multivariado final, com significância estatística, as

variáveis: grupo etário, estágio clínico e níveis de PSA.

Neste modelo, o grupo etário 2 (idade entre 60 e 75 anos) apresentou uma

associação preditiva protetora em relação ao prognóstico (HR=0,46 (0,26-0,82). O

grupo de pacientes com estágio clínico metastático (EC IV) apresentou uma forte

associação preditiva com pior prognóstico na coorte estudada (HR=4,61 (2,40-8,87).

Finalmente, o grupo com níveis de PSA > 20 ng/ml também apresentou uma

estimativa de risco associada ao pior prognóstico (HR=2,45 (1,09-5,54).


pacientes portadores de câncer de próstata (Erechim, RS, 1999-2010)

Variáveis HR ** IC 95% *** p *

Grupo etário (anos) < 60 60-75 > 75 Estágio Clínico (TNM) EC I – II (localizados) EC III (avançado) EC IV (metastático) PSA no diagnóstico (ng/dl) < 10 10,01 – 20 > 20,01

Categoria de base

0,46 0,61



(0,26-0,82) (0,24-1,53)

(0,40-2,15) (2,40-8,87)

(0,95-4,18) (1,09-5,54)

0,029 0,008 0,294

0,000 0,868 0,000

0,003 0,068 0,030

Fonte: Dados da pesquisa (2011) * Significância estatística ** Hazard Ratio obtido pelo modelo de riscos proporcionais de Cox multivariado *** Intervalo de confiança

95

6 DISCUSSÃO

O câncer de próstata é a segunda causa mais frequente de neoplasias

malignas em homens, sendo responsável por aproximadamente 192.000 novos

casos por ano nos Estados Unidos em 2009, 346.000 novos casos na Europa em

2009 e 52.350 novos casos no Brasil em 2010 (BRASIL, 2010; GALSKY;

VOGELZANG, 2010; WOLF et al., 2010). Apesar das estratégias de prevenção e

diagnóstico precoce, estima-se que 15% dos pacientes diagnosticados devem

morrer em consequência do câncer de próstata (GALSKY; VOGELZANG, 2010).

Desde a introdução do PSA como marcador no diagnóstico do câncer de próstata,

há aproximadamente 20 anos observa-se um aumento no número de novos casos,

principalmente em estágios iniciais e muitos dos pacientes com doença limitada e de

baixo risco têm sido tratados com estratégias curativas por meio da cirurgia ou da

radioterapia (FIZAZI et al., 2010; WOLF et al., 2010). Conhecer os dados

epidemiológicos regionais é fundamental para estabelecer estratégias adequadas,

visando ao enfrentamento dessa doença. Este foi o primeiro estudo de sobrevida na

área de saúde pública e oncologia realizado na Fundação Hospitalar Regional em

Erechim, no Rio Grande do Sul.

A idade mediana da amostra foi de 69,7 anos, sendo que a idade mínima foi

de 47 anos e a máxima de 88 anos. Esta característica de a doença acometer

homens após a 6ª e 7ª décadas de vida está bem estabelecida na literatura

(BOSTWICK et al., 2004; CRAWFORD, 2003; D’AMICO et al., 2002; HOFFMAN et

al., 2010; QUINN; BABB, 2002; STATTIN et al., 2010). Em um estudo publicado

recentemente, o câncer incidental na próstata foi observado em um 1 a cada 3

homens com idade entre 60 e 70 anos e nos pacientes com idade superior a 70

anos houve um acréscimo de 46% na incidência, demonstrando essa importante

relação com a idade (GREENE et al., 2009).

Corroborando com a literatura, na coorte estudada ficou demonstrada uma

associação prognóstica da variável idade em relação à sobrevida do câncer de

próstata na coorte estudada, tendo permanecido estatisticamente significativa no

modelo multivariado final. O grupo de indivíduos com idade entre 60 e 75 anos, que

foi composto por 489 pacientes (61,8%), apresentou uma associação preditiva

protetora em relação ao risco de morte por câncer de próstata. Estudos na literatura

96

relacionam a idade mais precoce com perfil biológico mais agressivo do câncer de

próstata e consequente menor sobrevida (ANTUNES et al., 2006; BOSTWICK et al.,

2004). Entretanto um recente estudo de coorte realizado no Rio de Janeiro não

evidenciou associação prognóstica desfavorável em relação ao câncer de próstata

em pacientes jovens (MIGOWSKI; AZEVEDO; SILVA, 2010).

A variável raça não demonstrou significância estatística na estimativa de

sobrevida. A raça branca foi predominante na população estudada com 632

pacientes (79,9%) e apenas 16 pacientes (2%) da raça negra. Classicamente, a

literatura descreve maior agressividade no comportamento biológico do câncer de

próstata em pacientes negros americanos, uma população demograficamente

diferente da estudada nesta pesquisa (CRAWFORD, 2003; ROBBINS;

WHITTEMORE; THOM, 2000).

A análise relacionada ao histórico familiar de câncer não demonstrou

diferenças significativas entre os grupos estudados quanto à estimativa de

sobrevida. A literatura apresenta algumas controvérsias em relação a menor ou

maior agressividade dos cânceres familiares e esporádicos da próstata (BOSTWICK

et al., 2004; CRAWFORD, 2003; WOLF et al., 2010). Um estudo com pacientes

portadores de câncer da próstata localizado tratados com cirurgia ou radioterapia

externa evidenciou um prognóstico 23% pior para o grupo de pacientes com história

familiar positiva para câncer de próstata (BOSTWICK et al., 2004).

A sobrevida mediana global doença-específica estimada para o câncer de

próstata neste estudo foi de 11,4 anos (IC 95% 9,05 a 13,79) e as estimativas de

sobrevida em 5 e 10 anos foram de 83,3% e 56,2%, respectivamente (Figura 4). Em

geral, a sobrevida média mundial estimada é de 58% em 5 anos, sendo que para

países desenvolvidos chega a 76% e em países em desenvolvimento cerca de 45%

(BRASIL, 2010). Na década de 80, antes da introdução do PSA para o rastreamento

e o diagnóstico do câncer de próstata localizado, a sobrevida estimada em 5 anos

era de 40% na Inglaterra, sendo que após a década de 90, já na era do PSA, a

sobrevida global em 5 anos aumentou e foi estimada em torno de 56% na Europa

(QUINN; BABB, 2002). No Canadá, a sobrevida em 5 anos para casos de câncer de

próstata diagnosticado em 1992 a 1994 foi de 86% e de 95% para casos

diagnosticados entre 2004 a 2006 (ELLISON; WILKINS, 2010). Embora haja

controvérsias em relação ao rastreamento com PSA, observou-se uma redução de

20% na mortalidade por câncer de próstata nas últimas décadas (WOLF et al.,

97

2010). Recente estudo de coorte realizado em Córdoba, na Argentina, demonstrou

uma redução de 1,6% nas taxas de mortalidade por câncer de próstata no período

de 1986 a 2006, tendo sido atribuída essa redução às melhorias nas condições de

tratamento no país (NICLIS et al., 2011).

O estágio clínico (TNM) demonstrou ser um bom marcador prognóstico na

coorte estudada. Os pacientes portadores de câncer de próstata localizado (EC I e

II) apresentaram sobrevida estimada de 91,2% em 5 anos e de 67,4 % em 10 anos.

Os dados de sobrevida estimados neste estudo corroboram com dados da literatura,

que estimam ótimo prognóstico e poucos eventos de recorrência ou progressão para

o câncer de próstata localizado (FREEDLAND et al., 2005; NICHOL; WARDE;

BRISTOW, 2005; YAO-LU et al., 2009). Um estudo de coorte hospitalar do Instituto

Nacional do Câncer no Rio de Janeiro (RJ) com 258 pacientes estimou uma

sobrevida para o câncer de próstata localizado de 88% em 5 anos e 71% em 10

anos (MIGOWSKI; AZEVEDO, 2010). Nos Estados Unidos, um estudo de sobrevida

para pacientes portadores de carcinoma de próstata localizado submetidos à

radioterapia apresentou sobrevida de 100% em 5 anos para tumores localizados de

baixo grau (D’AMICO et al., 2002). Um estudo europeu estimou uma sobrevida

doença-específica para câncer de próstata localizado de aproximadamente 80% em

10 anos e que declinou, entre 15 e 20 anos, de 78,7% para 54,4% (JOHANSSON et

al., 2004).

Na coorte estudada, os pacientes com câncer de próstata no estágio clínico

III (16,3%) e IV (15,4%) apresentaram uma estimativa de sobrevida global doença-

específica em 5 e 10 anos de 87,5% e 58,5%, respectivamente, para os casos

avançados (EC III) e de 57,1% e 27,4%, respectivamente, para os casos

metastáticos (EC IV) (Figura 8). Esses achados também são semelhantes aos da

literatura, que estimam em torno de 15% de pacientes com câncer de próstata

metastático ao diagnóstico e menores estimativas de sobrevida (GALSKY;

VOGELZANG, 2010). A estimativa de sobrevida para pacientes com doença

metastática e hormônio-resistente varia de 6 a 22 meses segundo a literatura

(KANTOFF et al., 2010; SMALETZ et al., 2002). Na análise univariada, o grupo de

pacientes com estágio clínico IV (metastático) apresentou um risco de óbito por

câncer de próstata quase cinco vezes maior para cada ano de seguimento, quando

comparado ao grupo de pacientes com doença localizada (EC I e II). Esse risco de

morte para o grupo de pacientes com estágio IV permaneceu elevado e quase

98

inalterado na análise multivariada do modelo final, mesmo controlando para as

demais variáveis (Tabela 4).

Os pacientes que apresentaram um escore de Gleason baixo (2, 3 e 4)

apresentaram estimativas de sobrevida em 5 e 10 anos de 97,3% e 78,6%,

respectivamente, demonstrando que este critério histopatológico estimou melhor

sobrevida quando comparado ao grupo de pacientes com escore de Gleason alto

(8,9 e 10), que apresentaram estimativas de sobrevida em 5 e 10 anos de 71,3% e

31,8%, respectivamente. Na análise univariada, o grupo de pacientes com escore de

Gleason alto apresentou um risco quase seis vezes maior de morrer por câncer,

quando comparado ao grupo de pacientes com escore de Gleason baixo. Já na

análise multivariada, o escore de Gleason não manteve significância estatística,

sendo retirado do modelo preditivo final. Estudos na literatura demonstram que o

escore de Gleason alto é um fator de risco associado a comportamento biológico

mais agressivo e pior prognóstico no câncer de próstata (ANDRÉN et al., 2006;

D’AMICO et al., 2002; DIBLASIO et al., 2009; HOFFMAN et al., 2010; KANTOFF et

al., 2010; MAZHAR; NGAN; WAXMAN, 2006; STATTIN et al., 2010; STERNBERG et

al., 2006). Para pacientes com câncer prostático localizado e escore de Gleason

baixo, existem evidências na literatura para recomendar primariamente a vigilância

ativa, pois a mortalidade por câncer estimada em 10 anos neste grupo é inferior a

3% (DALL’ERA et al., 2008; STATTIN et al., 2010).

O PSA demonstrou ser um importante fator preditivo do prognóstico na

coorte estudada. A mediana dos valores de PSA observados neste estudo foi de

11,68 ng/ml, sendo que a estimativa de sobrevida global doença-específica foi

analisada após estratificação dos níveis do PSA em três grupos. Na análise

univariada, os três grupos apresentaram uma boa distinção entre si (Tabela 17). Os

pacientes com PSA entre 10,01 e 20 ng/ml (Grupo 2) e com PSA ≥ 20,01 ng/ml

(Grupo 3) apresentaram, respectivamente, um risco de morte cinco e 27 vezes maior

quando comparados ao grupo de pacientes com PSA ≤ 10 ng/ml (Grupo 1 – base).

Na análise multivariada, controlando as demais variáveis, o PSA manteve-se

significativo no modelo final, sendo que os pacientes com PSA ≥ 20,01 ng/ml

apresentaram um risco de morte 2,5 vezes maior. Classicamente, o valor do PSA

pré-tratamento tem sido relacionado com o volume do câncer da próstata e é

considerado como uma das variáveis prognósticas da doença (KATJA et al., 2007;

MIGOWSKI; AZEVEDO; SILVA, 2010). Em pacientes com câncer de próstata

99

localizado, o PSA demonstrou grande poder preditivo para estratificação de risco

(MIGOWSKI; AZEVEDO; SILVA, 2010). O valor prognóstico do PSA pré-tratamento,

quando analisado isoladamente, permanece ainda controverso na literatura quanto à

sua capacidade preditiva em relação à agressividade biológica do câncer de

próstata, porém, quando associado a outras variáveis prognósticas, como o escore

de Gleason e o estagiamento clínico TNM, pode estratificar melhor os grupos de

risco (CRAWFORD, 2003; FITZPATRICK; BANU; OUDARD, 2009; ISBARN et al.,

2009; MAZHAR; NGAN; WAXMAN, 2006; STERNBERG et al., 2006).

A estimativa de sobrevida global doença-específica, de acordo com o

tratamento primário realizado, apresentou um melhor prognóstico na análise das

curvas de Kaplan–Meier e no modelo univariado para os pacientes submetidos à

cirurgia, quando comparados aos grupos que realizaram radioterapia externa ou

hormonioterapia antiandrogênica como terapêutica inicial. No modelo univariado de

Cox, os pacientes submetidos à radioterapia externa e à hormonioterapia

antiandrogênica apresentaram um risco de morte em torno de duas vezes maior que

os pacientes submetidos à cirurgia (Tabela 3). Entretanto, quando foi incluído no

modelo multivariado, com ajuste de outras variáveis preditoras, o tratamento primário

não apresentou diferenças estatisticamente significativas. A estimativa de sobrevida

maior para os pacientes submetidos ao procedimento cirúrgico primário encontrado

neste estudo, bem como a associação de pior prognóstico observado para os

pacientes submetidos à radioterapia externa, também tem sido relatada em outros

estudos (D’AMICO et al., 2007; MIGOWSKI; AZEVEDO; SILVA, 2010). Em 2001, a

Sociedade Americana do Câncer (ACS) estimou a sobrevida em 10 anos para

pacientes submetidos à prostatectomia radical em 86% e em 67% para os pacientes

submetidos à radioterapia externa (BARRY et al., 2001). Um estudo alemão analisou

a sobrevida de pacientes submetidos à prostatectomia radical retropúbica para

pacientes portadores de câncer de próstata e encontrou uma sobrevida global

câncer-específica de 86% em 10 anos (ISBARN et al., 2009). Porém é consensual

na literatura que a sobrevida doença-específica é equilibrada entre as duas

modalidades terapêuticas (YAO-LU et al., 2009).

A melhor sobrevida encontrada neste estudo favorável à realização do

procedimento cirúrgico como tratamento inicial do câncer de próstata pode ser

explicada pelo viés de seleção de pacientes que foram submetidos a este

procedimento. Os pacientes elegíveis à cirurgia são avaliados pelo médico

100

urologista, com finalidade de selecionar os pacientes que apresentam melhor estado

nutricional, boa capacidade funcional e ausência de comorbidades para o

procedimento. Portanto estes pacientes submetidos à cirurgia podem ter um risco

basal menor do que os pacientes submetidos à radioterapia externa (MIGOWSKI;

AZEVEDO; SILVA, 2010). Recentemente, um estudo observacional em 14.302

pacientes portadores de câncer de próstata localizado submetidos à prostatectomia

radical ou ao tratamento conservador observou que os pacientes excluídos do

tratamento cirúrgico foram os mais velhos, negros e com doença prostática mais

avançada, comprometendo assim as análises estatísticas (HADLEY et al., 2010).

Assim, neste estudo de coorte, as comorbidades e os riscos competitivos não foram

analisados e podem ter sido importantes para a tomada de decisão do tratamento

primário e na análise do desfecho sobrevida (ALBERTSEN et al., 1998;

ALBERTSEN et al., 2011).

Além do possível viés de seleção de pacientes acima descrito, essa

diferença na análise univariada favorável ao grupo de pacientes submetidos à

cirurgia pode ser explicada pelo tipo de radioterapia externa empregada aos

pacientes submetidos a esta modalidade de tratamento. Em 1999, quando foi

implantado o centro de radioterapia da Fundação Hospitalar Santa Terezinha, a

técnica de radioterapia externa ou a teleterapia utilizada era a bidimensional (2D), ou

seja, a convencional. Reconhecidamente, a técnica de radioterapia tridimensional

(3D) é a mais recomendada, pois permite realizar o planejamento a partir de

imagens digitais de tomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética.

Esta técnica permite maior dose terapêutica de radiações ionizantes no tumor (alvo),

com campo de irradiação conformado, permitindo doses fracionadas com

intensidade uniforme e menor toxicidade aos órgãos próximos à glândula prostática,

como a bexiga e o reto (D’AMICO et al., 2002; NICHOL; WARDE; BRISTOW, 2005;

PEREZ; HALPERIN; BRADY, 2008). Esta técnica de radioterapia tridimensional

(3D), conformacional, já foi adotada pelo centro de radioterapia do UNACON da

FHSTE e implantada a partir de 2006.

A recidiva bioquímica pós-tratamento foi identificada em 212 pacientes

(28,8%) da coorte estudada. Este dado é consistente com a literatura, que estima

em torno de 25% a 40% de recorrência bioquímica pós-prostatectomia radical

retropúbica ou radioterapia externa (BABAIAN et al., 2001; D’AMICO et al., 2002;

D’AMICO et al., 2007; FREEDLAND et al., 2005; ISBARN et al., 2009; NICHOL;

101

WARDE; BRISTOW, 2005; STEPHENSON et al., 2007; VAN DER KWAST et al.,

2007). O tempo mediano para a ocorrência do desfecho foi de 5,66 anos e a

sobrevida livre de recidiva bioquímica em 5 e 10 anos foi de 54,1% e 28%,

respectivamente (Figura 15). Na literatura, evidencia-se que a recidiva bioquímica

após cirurgia (prostatectomia radical) pode ocorrer precocemente em pacientes que

apresentam escore de Gleason alto e níveis de PSA elevado pré-tratamento

(FREEDLAND et al., 2005; ISBARN et al., 2009). Na ausência de tratamento de

salvamento para a recidiva bioquímica, estima-se em média de 5 a 8 anos para

desenvolvimento de metástases sistêmicas (STEPHENSON et al., 2007). Pacientes

que apresentam recidiva bioquímica precoce, ou seja, menos de 3 meses após o

tratamento primário, têm sobrevida menor e mortalidade estimada em 5 anos, de

31% pós-recidiva (STERNBERG et al., 2006). Vários instrumentos pré-tratamento

(nomogramas) foram desenvolvidos e validados para predizer os riscos de recidiva

bioquímica, recidiva patológica, metástases ósseas, mortalidade específica e

mortalidade geral após tratamento primário do câncer de próstata, porém nenhum

deles é consensual para aplicação na prática clínica (COOPERBERG; BROERING;

CARROL, 2009; CRIPPA et al., 2006; NAM et al., 2011; RESNICK et al., 2009;

STEPHENSON et al., 2007; STERNBERG et al., 2006).

O tratamento adjuvante após terapia primária cirúrgica ou radioterápica foi

analisado neste estudo. Embora importante, não foram observadas diferenças

estatísticas entre os grupos que realizaram ou não o tratamento adjuvante, e quanto

ao tipo de tratamento realizado. Nesta pesquisa não foi analisado o tratamento

adjuvante de acordo com a estratificação de variáveis prognósticas, como o escore

de Gleason, os níveis de PSA e as margens cirúrgicas pós-prostatectomia radical,

podendo ter prejudicado esta análise. A seleção de variáveis preditoras pré-

tratamento para a recidiva bioquímica e para necessidade de radioterapia adjuvante

pós-cirurgia (prostatectomia) para pacientes com tumores limitados e de alto risco

ainda não está definida na literatura. A presença de margens cirúrgicas positivas

pós-prostatectomia radical identificada no exame de anatomia patológica parece ser

o principal fator prognóstico para recomendar a radioterapia externa complementar e

beneficiar este grupo de pacientes que apresentam risco aumentado para

recorrência (RESNICK et al., 2009; VAN DER KWAST et al., 2007; STERNBERG et

al., 2006; MAZHAR, NGAN, WAXMAN, 2006). Na literatura, o tratamento sistêmico

por meio de hormonioterapia antiandrogênica tem sido recomendado a pacientes

102

com tumores avançados e de alto risco, porém os efeitos colaterais decorrentes

dessa intervenção têm sido muito questionados (BOUSTEAD; EDWARDS, 2007;

DIBLASIO et al., 2009; DORFF et al., 2011; IVERSEN et al., 2010; MAZHAR; NGAN;

WAXMAN, 2007; MILLER; ANDERSON; ABRAHAMSSON, 2009; STERNBERG et

al., 2006).

A identificação de grupo de pacientes que possam se beneficiar de

tratamento adjuvante pós-radioterapia primária também tem sido investigada por

pesquisadores nos últimos anos. Embora não seja consensual, há uma tendência na

literatura e adotada na prática clínica indicar hormonioterapia sistêmica

antiandrogênica adjuvante aos pacientes com alto risco de recidiva bioquímica, ou

seja, àqueles que apresentam PSA maior que 20ng/ml, escore de Gleason maior ou

igual a 8 e tumor que compromete os dois lobos da próstata (T2c – TNM). O tempo

de utilização deste tratamento, se curto ou estendido, também tem sido um tópico de

muito debate na área da uro-oncologia (BOUSTEAD; EDWARDS; 2007; D’AMICO et

al., 2002; D’AMICO et al., 2007; HOFFMAN et al., 2010; LOBLAW et al., 2007;

MILLER; ANDERSON; ABRAHAMSSON, 2009; STERNBERG et al., 2006). Novas

estratégias têm sido investigadas, com o objetivo de aumentar a sobrevida e reduzir

a mortalidade no câncer de próstata. Recentemente, um estudo de prevalência

avaliou a associação entre as drogas: as estatinas e os anti-inflamatórios não

hormonais e o câncer de próstata, tendo verificado redução no risco de mortalidade

geral, ou seja, por todas as causas nessa população de câncer de próstata tratada

previamente com cirurgia (prostatectomia) ou radioterapia (KATZ et al., 2010).

As variáveis não médico-biológicas estudadas não apresentaram

significância estatística nesta análise. São escassos os estudos na literatura que

avaliam variáveis não médico-biológicas para o desfecho de sobrevida. Entretanto

está bem estabelecida a necessidade de programas de acompanhamento

psicológico para pacientes submetidos a tratamento para o câncer de próstata e

para suas companheiras, visando à melhora do status psicológico, social e da

qualidade de vida em decorrência dos efeitos colaterais provocados pelo

tratamentos primário (NORTHOUSE et al., 2007).

103

7 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Semelhantes aos dados encontrados na literatura, a sobrevida global

doença-específica estimada para a população estudada, independente das variáveis

prognósticas (biológicas ou não biológicas), foi de 83,3% em 5 anos e 56,2% em 10

anos. A recidiva bioquímica ocorreu em 28,8% dos pacientes estudados e o tempo

mediano para a ocorrência foi de 5,66 anos. A sobrevida livre para recidiva

bioquímica foi de 54,1% em 5 anos e 28% em 10 anos.

No modelo multivariado final da pesquisa, realizado pelo método de riscos

proporcionais de Cox, observou-se que o estágio clínico metastático (EC IV) e o

nível de PSA > 20,01 ng/ml foram marcadores independentes de pior prognóstico. A

faixa etária entre 60 e 75 anos apresentou uma associação prognóstica protetora em

relação ao risco de morte por câncer de próstata na coorte estudada.

As demais variáveis médico-biológicas e não médico-biológicas estudadas

não apresentaram significância estatística nas análises, necessitando de novos

estudos para confirmar seus valores prognósticos no câncer de próstata. Além disto,

como se caracteriza por uma doença que acomete indivíduos em idades mais

avançadas, podem ocorrer morbidades associadas que devem ser estudadas para

verificar o efeito competitivo destas morbidades nas estimativas de risco e de

sobrevida nestes grupos de pacientes.

O estagiamento clínico (TNM) e o valor do PSA são marcadores preditivos

importantes na estratificação de risco de pacientes com câncer de próstata.

O câncer de próstata é, sem dúvida, uma doença heterogênea e complexa

que acomete os homens geralmente após a sexta década de vida e apresenta um

amplo espectro de variáveis prognósticas que devem ser reconhecidas por equipe

multidisciplinar para a tomada de decisão terapêutica, visando ao controle da

doença e à manutenção da qualidade de vida dos pacientes.

Ao término deste estudo, enfatiza-se a importância em saúde pública de

descrever e analisar epidemiologicamente as características biológicas e sociais

desta população que compôs a coorte de pacientes portadores de câncer de

próstata, tornando possível a análise comparativa com dados nacionais e mundiais.

Estas informações são fundamentais para fornecer subsídios capazes de avaliar

tecnicamente a conduta terapêutica em câncer de próstata oferecida aos pacientes

104

na Unidade de Alta Complexidade em Oncologia da Fundação Hospitalar Santa

Terezinha em Erechim, uma região importante do norte do Estado do Rio Grande do

Sul.

Em virtude do número elevado de perda de informações nos registros dos

prontuários médico-hospitalares, que podem gerar imprecisão nas estimativas

estatísticas, torna-se fundamental melhorar a organização dos serviços de registros

de câncer e conscientizar e treinar os profissionais da saúde envolvidos na

assistência de pacientes portadores de câncer para adequado preenchimento das

informações nos prontuários hospitalares, geralmente a base para os estudos

retrospectivos de coorte.

Os estudos epidemiológicos regionais contribuem para o planejamento da

assistência em oncologia dos sistemas locais de saúde, pois permitem compreender

melhor a história natural da doença, orientando as condutas de rastreamento e a

detecção precoce do câncer de próstata e o seu tratamento, sem promover

“excessos” diagnósticos ou terapêuticos, permitindo uma distribuição racional de

recursos em saúde pública.

As informações obtidas nesta pesquisa foram valiosas para conhecer o perfil

dos pacientes portadores de câncer de próstata tratados nesta região e foram úteis

para avaliar as atividades locais de controle do câncer, ações estas fundamentais

para promover uma boa qualidade de vida à população.

105

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115

ANEXO A - Quadro – Programa Estruturante – Rede de Assistência ao Paciente

Oncológico do governo do Estado do Rio Grande do Sul

Fonte: Rio Grande do Sul (2009)

116

ANEXO B - Municípios da alta complexidade em oncologia atendidos na FHSTE

de acordo com as coordenadorias regionais de saúde do Estado do Rio

Grande do Sul

11ª coordenadoria 15ª coordenadoria 19ª coordenadoria

Aratiba

Áurea

Barão de Cotegipe

Barra do Rio Azul

Benjamin Constante do Sul

Campinas do Sul

Carlos Gomes

Centenário

Charrua

Cruzaltense

Erebango

Erechim

Erval Grande

Estação

Gaurama

Faxinalzinho

Floriano Peixoto

Getúlio Vargas

Ipiranga do Sul

Jacutinga

Marcelino Ramos

Mariano Moro

Paulo Bento

Ponte Preta

Quatro Irmãos

São Valentim

Severiano de Almeida

Três Arroios

Viadutos

Barra Funda

Boa Vista das Missões

Braga

Cerro Grande

Chapada

Constantina

Coronel Bicaco

Dois Irmãos das Missões

Engenho Velho

Gramado dos Loureiros

Jaboticaba

Lageado do Bugre

Miraguaí

Nova Boa Vista

Novo Barreiro

Novo Xingu

Palmeira das Missões

Redentora

Ronda Alta

Rondinha

Sagrada Família

São José das Missões

Sarandi

Três Palmeiras

Trindade do Sul

Alpestre

Ametista do Sul

Barra do Guarita

Bom Progresso

Caiçara

Cristal do Sul

Derrubadas

Erval Seco

Esperança do Sul

Frederico Westphalen

Irai

Liberato Salzano

Nonoai

Novo Tiradentes

Palmitinho

Pinhal

Pinheirinho do Vale

Planalto

Rio dos Índios

Rodeio Bonito

Seberi

Taquaruçu do Sul

Tenente Portela

Tiradentes do Sul

Três Passos

Vicente Dutra

Vista Alegre

Vista Gaúcha

Fonte: Rio Grande do Sul (2008)

117

ANEXO C - Estadiamento TNM para câncer de próstata

TX TUMOR PRIMÁRIO: CLÍNICA (T) Linfonodos regionais (N)

T0 Tumor primário não pode ser avaliado NX Linfonodos regionais não podem ser avaliados

Não há evidência de tumor primário (ex.: previamente removidos)

T1

Tumor clinicamente inaparente, não palpável nem N0 Sem metástases linfáticas regionais

T1a visível por exames de imagem. N1 Com metástases em linfonodo(s) regional(is)

Tumor encontrado como achado histológico

T1b incidental em ≤5% do tecido ressecado METÁSTASES DISTANTES (M)

Tumor encontrado como achado histológico MX Metástases distantes não podem ser avaliadas

T1c incidental em >5% do tecido ressecado M0 Sem metástases distantes

Tumor identificado por biópsia de agulha (ex.: M1 Com metástases distantes

T2 devido a elevação do PSA). Mia Sem linfonodos regionais

T2a Tumor confinado dentro da próstata1 M1b Osso(s)

T2b Tumor envolve um lobo M1c Outro(s) sítio(s)

T2c Tumor envolve ambos os lobos

T3a Tumor estende-se através da cápsula prostática2 GRAU HISTOPATOLÓGICO (G)

T3b Extensão extracapsular (uni ou bilateral) GX Grau não pode ser avaliado

T4 Tumor invade vesícula(s) seminal(is). G1 Bem diferenciado (leve anaplasia)

Tumor está fixo ou invade estruturas adjacentes G2 Moderadamente diferenciado (anaplasia moderada)

outras que a não a vesícula seminal: colo da G3-4 Pobremente diferenciado ou indiferenciado (marcada

bexiga, esfíncter externo, reto, músculos anaplasia)

elevadores e/ou parede pélvica.

AGRUPAMENTO POR ESTÁDIO

pT23 TUMOR PRIMÁRIO: PATOLÓGICA (pT) I T1A N0 M0 G1

pT2a Confinado ao órgão II T1a N0 M0 G2-4

pT2b Unilateral T1b N0 M0 qualquer G

pT3 Bilateral T1c N0 M0 qualquer G

pT3a Extensão extraprostática T1 N0 M0 qualquer G

pT3b Extensão extraprostática T2 N0 M0 qualquer G

pT4 Invasão de vesículas seminais III T3 N0 M0 qualquer G

Invasão de bexiga ou reto IV T4 N0 M0 qualquer G

qualquer T N1 M0 qualquer G

qualquer T qualquer N M1 qualquer G

1Tumor encontrado em um ou ambos os lobos por biópsia de agulha, mas não palpável ou confiavelmente visível por imagem, é

classificado como T1c. 2 Invasão do ápice prostático ou da (mas não além) cápsula prostática não é classificado com T3, mas como T2. 3Não há classificação patológica para T1

Fonte: Brasil (2004)

118

ANEXO D - Grupos de risco preditivos de falha bioquímica

Grupos de risco preditivos de falha bioquímica

FATOR BAIXO INTERMEDIÁRIO ALTO

ESTÁDIO T1, T2a T2b T3-T4

GLEASON <7 7 8-10

PSA Pré-tratamento ≤10 10-20 >20

Fonte: Devita, Lawrence e Rosenberg (2008)

119

ANEXO E – Parecer de Aprovação da Pesquisa no Comitê de Ética da UNIVALI

121

APÊNDICE A – Artigo

CÂNCER DE PRÓSTATA: SOBREVIDA E PROGNÓSTICO EM UNIDADE DE

ALTA COMPLEXIDADE EM ONCOLOGIA

PROSTATE CANCER: SURVIVAL AND PROGNOSTIC AT A UNIT OF HIGH

COMPLEXITY IN ONCOLOGY

CÂNCER DE PRÓSTATA: SOBREVIDA E PROGNÓSTICO

SARTORI, Juliano.

Médico Oncologista, Pós-graduando no Mestrado Profissional em Saúde e Gestão

do Trabalho, Universidade Vale do Itajaí (UNIVALI), Itajaí, Santa Catarina, Brasil.

Área de concentração: Saúde da Família.

MARASCIULO, Antônio Carlos Estima.

Mestrado Profissional em Saúde e Gestão do Trabalho, Universidade Vale do Itajaí

(UNIVALI), Itajaí, Santa Catarina, Brasil.

Endereço para Correspondência:

Juliano Sartori

Rua Quintino Bocaiúva, 825 – Erechim/RS, Brasil - CEP 99700-000.

[email protected]

122

RESUMO

O câncer de próstata é uma doença desafiadora, pois se apresenta como uma neoplasia maligna de características heterogêneas com taxas de incidência crescentes em todos os países, independente de fatores genéticos, hereditários, geográficos, socioculturais ou econômicos. Objetivo: Estimar a sobrevida global doença-específica (SDGE) de 791 pacientes portadores de câncer de próstata e a sua relação com os fatores de risco. Métodos: Trata-se de um estudo de análise de sobrevida com base em registros de portadores de câncer de próstata tratados em hospital público de referência em oncologia (rede UNACON) em Erechim - RS no período de 1999 a 2005 e com seguimento até 2010. A SDGE foi estimada por meio do método de Kaplan-Meier, seguida de análise multivariada por meio do método de Riscos Proporcionais de Cox. Resultados: A idade mediana foi de 69,7 anos e a SGDE estimada foi de 83,3% em 5 anos e 56,2% em 10 anos. A recidiva bioquímica (RB) ocorreu em 26,8% dos pacientes pós-terapia primária e a sobrevida livre de RB foi de 54,1% em 5 anos e 28% em 10 anos. No modelo final, o estágio clínico metastático e o PSA ≥ 20,01 ng/dl foram marcadores independentes de pior prognóstico; e a idade entre 60 e 75 anos foi associada a melhor prognóstico na coorte estudada. Conclusões: Assim, a faixa etária, o estágio clínico (TNM) e o nível de PSA são importantes fatores preditivos de risco para homens com câncer de próstata.

Descritores: Câncer de próstata. Sobrevida. Epidemiologia.

ABSTRACT

Prostate cancer is a challenging disease, because it appears as a malignant neoplasm of heterogeneous characteristics with increasing incidence rates in all countries, regardless of genetic, hereditary, geographic and socio-cultural or economic impacts. Objective: Estimate the disease-specific overall survival of 791 patients with prostate cancer and its relation to risk factors. Methods: Survival analysis based on records of patients with prostate cancer treated in a public hospital and oncology reference center (UNACON network) in Erechim – RS, Brazil in the period from 1999 to 2005 and followed until 2010. The disease-specific overall survival was estimated by Kaplan-Meier analysis and followed by Cox Proportional-Hazards multivariate method. Results: The median age was 69.7 years old and the disease-specific overall survival estimated was 83.3% in 5 years and 56.2% in 10 years. The biochemical relapse (BR) occurred in 26.8% of patients after primary therapy and survival free of BR was 54.1% in 5 years and 28% in 10 years. In the final model, the clinical stage and metastatic PSA ≥ 20.01 ng/ml were independent markers of worse prognosis, and the age from 60 to 75 years was associated with better prognosis. Conclusions: Age, clinical stage (TNM) and PSA level are important predictors of risk for men with prostate cancer. Descriptors: Prostate cancer. Survival. Epidemiology.

123

INTRODUÇÃO

O câncer de próstata é a segunda causa mais frequente de neoplasias

malignas em homens, sendo responsável aproximadamente por 52.350 novos casos

para o Brasil no ano de 2010.5. Apesar das estratégias de prevenção e de

diagnóstico precoce, estima-se que 15% dos pacientes diagnosticados devem

morrer em consequência do câncer de próstata.15.

A sobrevida para o câncer de próstata em 5 anos verificada no final da

década de 1980 para países do oeste europeu, como Inglaterra, País de Gales,

França era da ordem de 56%, enquanto que nos Estados Únicos (EUA) era em torno

de 84%. Na década de 1990, a sobrevida em 5 anos nos Estados Unidos chegou a

94% para os casos de câncer de próstata localizado, sendo de 100% para tumores

de baixo grau, porém a sobrevivência para casos avançados teve apenas uma

modesta melhora.4,10.

Em oncologia e na epidemiologia, os estudos que utilizam o tempo como

variável de interesse são de extrema importância, pois as probabilidades de

sobrevida refletem e avaliam os avanços diagnósticos e terapêuticos e contribuem

na descrição do comportamento do câncer e dos fatores prognósticos a ele

relacionados.8,6. Da mesma forma que os estudos de sobrevida regionais contribuem

para a identificação de fatores de risco e a história natural da doença, são

importantes para avaliar as atividades de controle do câncer, como o rastreamento e

a organização e a qualidade dos serviços de saúde prestados.

O objetivo principal desta pesquisa em pacientes portadores de câncer de

próstata foi estimar a probabilidade de sobrevida global doença-específica e como

objetivos específicos: estimar a sobrevida livre de recidiva bioquímica e verificar o

efeito na sobrevida global das variáveis prognósticas.

MÉTODOS

124

Trata-se de estudo tipo coorte retrospectiva com base em registros

hospitalares de portadores de câncer de próstata submetidos a tratamento

oncológico no período de 1999 a 2005 e com seguimento até dezembro de 2010.

A população estudada foi de 791 homens com diagnóstico de câncer de

próstata confirmado por exame anátomo-patológico e os pacientes submetidos a

tratamento oncológico na Unidade Regional de Alta Complexidade em Oncologia

(UNACON) da Fundação Hospitalar Santa Terezinha Erechim (FHSTE). A FHSTE é

um hospital público localizado na região do Alto-Uruguai, norte do Estado do Rio

Grande do Sul, sendo referência regional para alta complexidade em oncologia a

uma população estimada em 450.000 habitantes que inclui 82 municípios.

As informações sobre a exposição inicial (diagnóstico anátomo-patológico) e

os desfechos (recidiva bioquímica e óbito) foram obtidas por meio de revisão dos

prontuários médicos hospitalares. Os dados foram integralizados e armazenados na

forma de um banco de dados no modelo do software Microsoft Office Excel 2007® e

posteriormente no formato do software SPSS® versão 10 para análise estatística.

Os critérios de inclusão para a composição da coorte do estudo foram o

diagnóstico de câncer de próstata tipo adenocarcinoma confirmado por exame

anátomo-patológico, e realização de tratamento na UNACON da FHSTE em algum

momento do período de 1999 a 2005.

Foram considerados os seguintes critérios para análise da sobrevida: início da

observação a partir da data do exame anátomo-patológico; último dia do ano de

2005 como data limite para ingresso na coorte e seguimento até 31 de dezembro de

2010; data do óbito decorrente do câncer de próstata ou relacionado diretamente ao

tratamento como desfecho para a análise do tempo de sobrevida global; censura na

data do óbito para os pacientes que morreram por outras causas que não o câncer

de próstata ou decorrente diretamente do tratamento; data relativa ao evento que

caracterizou a elevação dos níveis de antígeno prostático específico (PSA), como

desfecho para a análise do tempo de sobrevida para recidiva bioquímica. Sendo

caracterizada recidiva bioquímica o valor do PSA > 0,4 ng/ml em pacientes que

haviam sido submetidos a tratamentos oncológicos primários para o câncer de

próstata, no caso cirurgia (prostatectomia radical) ou radioterapia externa.7,8. Todos

os pacientes vivos até a data final do seguimento foram censurados na data do

último registro no prontuário médico e os pacientes perdidos durante o seguimento

125

contribuíram para o cálculo da sobrevida até a última data registrada no prontuário

médico.

Foram consideradas como variáveis para análise a idade, a raça, o histórico

familiar de câncer, o valor do PSA total no momento do diagnóstico, o escore de

Gleason verificado no exame de anatomia-patológica da biópsia, o estadiamento

clínico segundo TNM, o tipo de tratamento primário realizado (cirurgia, radioterapia,

hormonioterapia) e o tipo de tratamento adjuvante realizado pós-tratamento primário,

além da ocupação, o tempo entre o diagnóstico e o início do tratamento e a

realização de atendimento psicológico individual ou em grupo.

As funções de sobrevida foram calculadas pelo método de Kaplan-Meier e as

hipóteses de paralelismos entre diferentes curvas foram testadas por meio do teste

de log-rank.3. As variáveis estudadas foram estratificadas de acordo com pontos de

corte baseados na literatura e apresentadas de forma analítica descritiva e por meio

de curvas de sobrevida. Para análise das variáveis prognósticas de acordo com o

desfecho óbito por câncer de próstata, foram calculadas as hazard ratios (HR) e os

intervalos com 95% de confiança, seguindo-se os modelos de riscos proporcionais

de Cox. Para o modelo final, foram consideradas apenas as variáveis que

apresentaram HR brutas estatisticamente significativas (p< 0,05).

A pesquisa foi realizada de acordo com os critérios da Resolução 196/96 do

Conselho Nacional de Saúde e aprovada pelo Comitê de Ética e Pesquisa da

Universidade do Vale do Itajaí (UNIVALI), em Itajaí - SC, sob registro 232/10b.

RESULTADOS

Por tratar-se de estudo com base em registros hospitalares, foram

observadas informações incompletas referentes a algumas variáveis estudadas. O

registro das informações referente à variável raça foi encontrado em 650 prontuários

(82,1%); o histórico familiar de câncer, em 383 prontuários (48,4%); e o nível de PSA

no diagnóstico, em 489 prontuários (68%). Os registros das demais variáveis de

interesse estavam completos.

O tempo médio de seguimento da coorte foi de 2,90 anos (DP + 2,39) com

mínimo de seguimento de 15 dias e máximo de 14,47 anos. A idade mediana da

126

população estudada foi de 69,7 anos com idade mínima de 47 anos e máxima de 88

anos.

A Tabela 1 resume as características da coorte estudada. Observou-se um

perfil predominante da raça branca (79,9%), sem antecedentes familiares de câncer

(29,3%), estágio clínico II (Classificação TNM) (64,3%), escore de diferenciação

histopatológica de Gleason grau médio (73,2%) e grupo de risco intermediário

(63,3%) com base em nomograma que considerou o estadiamento TNM, grau de

Gleason e o nível de PSA.

O tratamento inicial predominante foi a prostatectomia radical (60,2%),

seguida de radioterapia externa adjuvante em 51,8% dos pacientes. Entre os

pacientes submetidos à radioterapia externa, como terapêutica inicial, 63,3% não

realizaram tratamento complementar ou adjuvante. Foram identificados 625

pacientes (79%) que não apresentaram metástases decorrentes do câncer de

próstata.

A hormonioterapia antiandrogênica utilizada por 481 pacientes (60,8%), que

realizaram este tipo de tratamento em algum momento do seguimento, foi leuprolida

em 36,4% dos casos; destilbenol, em 25,7%; ciproterona, em 15,1%; goserelina, em

12%; flutamida, em 9,7%; e bicalutamida, em 0,8% dos casos.

A maioria dos pacientes (78,1%) é procedente do interior da região Alto-

Uruguai e Norte do Estado do Rio Grande do Sul e 173 pacientes (21,9%) são

oriundos do próprio Município de Erechim, sede da UNACON. Quanto à ocupação,

foram identificados 303 agricultores (38,3%), que representaram a maioria dos

casos. O tempo mediano entre a data do diagnóstico confirmado por exame

anátomo-patológico e a data do início de tratamento na UNACON foi 3,74 meses e o

tempo mínimo para início de tratamento foi de 9 dias e o tempo máximo de 11,2

anos. O tempo médio entre a data do diagnóstico confirmado por exame anátomo-

patológico e a data do início de tratamento foi de 12,88 meses, com desvio padrão

de 20,76 meses.

No final do tempo de seguimento da coorte estudada, 627 pacientes (79,3%)

estavam vivos, 90 pacientes foram a óbito decorrente do câncer de próstata ou

relacionado ao seu tratamento e 74 pacientes (9,4%) foram a óbito devido a outras

causas.

A mediana da sobrevida global doença-específica foi estimada em 11,42 anos

(IC 95% 9,05 - 13,79) e as estimativas de sobrevida para 5 e 10 anos foram de

127

83,3% e 56,2%, respectivamente (Figura 1). A recidiva bioquímica ocorreu em 212

pacientes (26,8%), com tempo mediano estimado em 5,66 anos (IC 95% 4,73 - 6,59). As

estimativas de sobrevida livre de recidiva bioquímica foram em 5 e 10 anos, de 54,1% e

28%, respectivamente.

A Tabela 2 apresenta as estimativas de sobrevida global, de sobrevida de 5 e

10 anos e teste de significância global (log-rank) para a hipótese de paralelismo

entre as curvas de sobrevida em relação às principais variáveis estudadas.

A comparação entre as curvas de sobrevida estratificadas quanto ao

estadiamento clínico (TNM) rejeitou a hipótese de semelhança (paralelismo) entre as

mesmas (X2 log-rank:64,395; p<0,001). Por outro lado, o teste de log-rank par a par

não rejeitou a hipótese de semelhança entre as curvas dos estadiamentos 1 e 2 (X2

log-rank:0,004; p=0,951), mas rejeitou a hipótese de semelhança entre as curvas

dos estadiamentos 1 e 3 (X2 log-rank:56,522; p<0,001) e estadiamentos 2 e 3 (X2

log-rank:23,328; p<0,001).

Em relação à comparação global entre as curvas de sobrevida estratificadas

quanto ao escore de Gleason, a hipótese de semelhança também foi rejeitada (X2

log-rank:29,04; p<0,001). Por outro lado, o teste de log-rank par a par não rejeitou a

hipótese de semelhança entre as curvas de risco baixo e risco médio (X2 log-

rank:3,164; p=0,075), mas rejeitou a hipótese de semelhança entre as curvas de

risco baixo com risco alto (X2 log-rank:18,2; p<0,001) e risco médio com risco alto (X2

log-rank:19,37; p<0,001).

Finalmente a comparação par a par entre os procedimentos primários

realizados rejeitou a hipótese de semelhança entre as curvas de cirurgia e

radioterapia (X2 log-rank:7,660; p=0,006), cirurgia e hormonioterapia antiandrogênica

(X2 log-rank:8,962; p=0,003), e radioterapia e hormonioterapia antiandrogênica (X2

log-rank:18,2; p<0,001).

A decomposição das curvas de sobrevida em função das variáveis estudadas

por meio do método de Riscos Proporcionais de Cox (análise univariada) encontra-

se na Tabela 3. As estimativas de risco por meio do cálculo das Hazard Ratios (HR)

apresentaram diferenças significativas quanto ao estadiamento clínico metastático à

categoria de base (tumores localizados), escore de Gleason de risco alto (G 8, 9 10)

em relação à categoria de base (G 2, 3, 4), e os pacientes com níveis de PSA acima

de 10 ng/ml apresentaram significância estatística em relação à categoria de base

(PSA < 10 ng/ml). Finalmente, os grupos submetidos a tratamento primário com

128

radioterapia ou hormonioterapia antiandrogênica apresentaram significância

estatística em relação à categoria de base (cirurgia).

As variáveis que apresentaram significância estatística na análise univariada

foram testadas num modelo multivariado (Tabela 4). No modelo testado, as

categorias ou os estratos escore de Gleason alto, radioterapia e hormonioterapia

antiandrogênica, que apresentavam significância de HR no modelo univariado, não

mantiveram significância estatística. Assim, permaneceram no modelo multivariado

final as variáveis: grupo etário, estágio clínico e níveis de PSA. Neste modelo, o

grupo etário 2 (idade entre 60 e 75 anos) apresentou uma associação preditiva

protetora em relação ao prognóstico (HR=0,46 (0,26-0,82). O grupo de pacientes

com estágio clínico metastático (EC IV) apresentou uma forte associação preditiva

com pior prognóstico na coorte estudada (HR=4,61 (2,40-8,87). Finalmente, o grupo

com níveis de PSA > 20 ng/ml também apresentou uma estimativa de risco

associada ao pior prognóstico (HR=2,45 (1,09-5,54).

DISCUSSÃO

Corroborando com a literatura, a coorte estudada manteve associação

prognóstica da variável idade em relação à sobrevida do câncer de próstata. O

grupo de indivíduos com idade entre 60 e 75 anos apresentou associação preditiva

protetora em relação ao risco de morte por câncer de próstata. Estudos na literatura

relacionam a idade mais precoce com perfil biológico mais agressivo do câncer de

próstata e consequente menor sobrevida.4,2. Entretanto um recente estudo de coorte

realizado no Rio de Janeiro não evidenciou associação prognóstica desfavorável em

relação ao câncer de próstata em pacientes jovens.19.

A variável raça não demonstrou significância estatística na estimativa de

sobrevida. A literatura descreve maior agressividade no comportamento biológico do

câncer de próstata em pacientes negros americanos, uma população

demograficamente diferente da estudada nesta pesquisa.9.

A análise relacionada ao histórico familiar de câncer não demonstrou

diferenças significativas entre os grupos estudados quanto à estimativa de

sobrevida. A literatura apresenta algumas controvérsias em relação a menor ou

129

maior agressividade dos cânceres familiares e esporádicos da próstata.9,24,22 Um

estudo com pacientes portadores de câncer da próstata localizado tratados com

cirurgia ou radioterapia externa evidenciou um prognóstico 23% pior para o grupo de

pacientes com história familiar positiva para câncer de próstata.4.

As estimativas de sobrevida doença-específica em 5 e 10 anos foram de

83,3% e 56,2%, respectivamente (Figura 1). Em geral, a sobrevida média mundial

estimada é de 58% em 5 anos, sendo que para países desenvolvidos chega a 76%

e em países em desenvolvimento cerca de 45%.5. Na década de 80, antes da

introdução do PSA para o rastreamento e o diagnóstico do câncer de próstata

localizado, a sobrevida estimada em 5 anos era de 40% na Inglaterra. Após a

década de 90, já na era do PSA, a sobrevida global em 5 anos aumentou e foi

estimada em torno de 56% na Europa.22. No Canadá, a sobrevida em 5 anos para

casos de câncer de próstata diagnosticado em 1992 a 1994 foi de 86% e de 95%

para casos diagnosticados entre 2004 a 2006.13. Embora haja controvérsias em

relação ao rastreamento com PSA, observou-se uma redução de 20% na

mortalidade por câncer de próstata nas últimas décadas.24. Recente estudo de

coorte realizado em Córdoba, na Argentina, demonstrou uma redução de 1,6% nas

taxas de mortalidade por câncer de próstata no período de 1986 a 2006, tendo sido

atribuída essa redução às melhorias nas condições de tratamento no país.20.

O estágio clínico (TNM) demonstrou ser um bom marcador prognóstico na

coorte estudada. Os pacientes portadores de câncer de próstata localizado (EC I e

II) apresentaram sobrevida estimada de 91,2% em 5 anos e de 67,4 % em 10 anos,

não muito diferente de estudo recente em coorte hospitalar do Instituto Nacional do

Câncer no Rio de Janeiro, RJ, que estimou uma sobrevida para o câncer de próstata

localizado de 88% em 5 anos e 71% em 10 anos.9. Essas estimativas corroboram

dados da literatura que citam ótimo prognóstico e poucos eventos de recorrência ou

progressão para o câncer de próstata localizado.14,25. Embora na análise univariada

o grupo de pacientes com escore de Gleason alto tenha apresentado um risco quase

seis vezes maior de morrer por câncer quando comparado ao grupo de pacientes

com escore de Gleason baixo, tal estimativa não se manteve com significância

estatística no modelo preditivo multivariado. Estudos na literatura demonstram que o

escore de Gleason alto é um fator de risco associado a comportamento biológico

mais agressivo e pior prognóstico no câncer de próstata.10, 1, 23. Para pacientes com

câncer prostático localizado e escore de Gleason baixo, existem evidências na

130

literatura para recomendar primariamente a vigilância ativa, pois a mortalidade por

câncer estimada em 10 anos neste grupo é inferior a 3%.1,12.

O PSA demonstrou ser um importante fator preditivo do prognóstico na coorte

estudada, tanto na análise univariada, em que os três grupos apresentaram uma boa

distinção entre si, quanto na análise multivariada. Nesta análise, controlada pelas

demais variáveis, o PSA manteve-se significativo no modelo final em que pacientes

com PSA igual ou acima de 20,01 ng/ml apresentaram um risco de morte 2,5 vezes

maior em relação ao grupo de pacientes com PSA ≤ 10 ng/ml. Classicamente, o

valor do PSA pré-tratamento tem sido relacionado com o volume do câncer da

próstata e é considerado como uma das variáveis prognósticas da doença.19,18. Em

pacientes com câncer de próstata localizado, o PSA demonstrou grande poder

preditivo para estratificação de risco.19. O valor prognóstico do PSA pré-tratamento,

quando analisado isoladamente, permanece ainda controverso na literatura quanto à

sua capacidade preditiva em relação à agressividade biológica do câncer de

próstata, porém, quando associado a outras variáveis prognósticas, como o escore

de Gleason e o estagiamento clínico TNM, pode estratificar melhor os grupos de

risco.9,17.

A estimativa de sobrevida global doença-específica, de acordo com o

tratamento primário realizado, apresentou um melhor prognóstico na análise das

curvas de Kaplan–Meier e no modelo univariado para os pacientes submetidos à

cirurgia, quando comparados aos grupos que realizaram radioterapia externa ou

hormonioterapia antiandrogênica como terapêutica inicial. No modelo univariado de

Cox, os pacientes submetidos à radioterapia externa e à hormonioterapia

antiandrogênica apresentaram um risco de morte em torno de duas vezes maior que

os pacientes submetidos à cirurgia. (Tabela 3). Entretanto, quando foi incluído no

modelo multivariado, o tratamento primário não apresentou diferenças

estatisticamente significativas. A estimativa de sobrevida maior para os pacientes

submetidos ao procedimento cirúrgico primário encontrado neste estudo, bem como

a associação de pior prognóstico observado para os pacientes submetidos à

radioterapia externa, também tem sido relatada em outros estudos.19,11.

A sobrevida favorável quanto à realização de cirurgia como tratamento inicial

do câncer de próstata pode ser explicada pelo viés de seleção de pacientes que

foram submetidos ao procedimento. Os elegíveis à cirurgia são avaliados pelo

médico urologista, com finalidade de selecionar os que apresentam melhor estado

131

nutricional, capacidade funcional e ausência de comorbidades para o procedimento.

Portanto pacientes submetidos à cirurgia podem ter um risco basal menor do que os

pacientes submetidos à radioterapia externa.19. Recente estudo observacional em

14.302 pacientes portadores de câncer de próstata localizado submetidos à

prostatectomia radical ou tratamento conservador verificou que os pacientes

excluídos do tratamento cirúrgico foram os mais velhos, negros e com doença

prostática mais avançada, comprometendo assim as análises estatísticas.16.

A recidiva bioquímica pós-tratamento foi identificada em 26,8% da coorte

estudada. Este dado é consistente com a literatura, que estima em torno de 25% a

40% de recorrência bioquímica pós-prostatectomia radical retropúbica ou

radioterapia externa.10,14,17,11. As variáveis não médico-biológicas estudadas não

apresentaram significância estatística nesta análise. São escassos os estudos na

literatura que avaliam variáveis não médico-biológicas para o desfecho de sobrevida.

Entretanto está bem estabelecida a necessidade de programas de acompanhamento

psicológico para pacientes submetidos a tratamento para o câncer de próstata e

para suas companheiras, visando à melhora do status psicológico, social e da

qualidade de vida em decorrência dos efeitos colaterais provocados pelo tratamento

primário.21.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Semelhantes aos dados encontrados na literatura, a sobrevida global doença-

específica estimada para a população estudada, independente das variáveis

prognósticas (biológicas ou não biológicas), foi de 83,3% em 5 anos e 56,2% em 10

anos. A recidiva bioquímica ocorreu em 26,8% dos pacientes estudados e o tempo

mediano para a ocorrência foi de 5,66 anos. A sobrevida livre para recidiva

bioquímica foi de 54,1% em 5 anos e 28% em 10 anos.

No modelo multivariado final da pesquisa, realizado pelo método de riscos

proporcionais de Cox, observou-se que o estágio clínico metastático (EC IV) e o

nível de PSA > 20,01 ng/ml foram marcadores independentes de pior prognóstico. A

faixa etária entre 60 e 75 anos apresentou uma associação prognóstica protetora em

relação ao risco de morte por câncer de próstata na coorte estudada.

132

As demais variáveis médico-biológicas e não médico-biológicas estudadas

não apresentaram significância estatística. Como a doença caracteriza-se por

acometer indivíduos em idades mais avançadas, podem ocorrer morbidades

associadas que devem ser estudadas para verificar o efeito competitivo destas

morbidades nas estimativas de risco e de sobrevida nestes grupos de pacientes.

O estagiamento clínico (TNM) e o valor do PSA são marcadores preditivos

importantes na estratificação de risco de pacientes com câncer de próstata.

Os estudos epidemiológicos regionais contribuem para o planejamento da

assistência em oncologia dos sistemas locais de saúde, pois permitem compreender

melhor a história natural da doença, orientando as condutas de rastreamento e a

detecção precoce do câncer de próstata e o seu tratamento, sem promover

“excessos” diagnósticos ou terapêuticos, permitindo uma distribuição racional de

recursos em saúde pública.

As informações obtidas nesta pesquisa foram valiosas para conhecer o perfil

dos pacientes portadores de câncer de próstata tratados nesta região e foram úteis

para avaliar as atividades locais de controle do câncer, ações estas fundamentais

para promover uma boa qualidade de vida à população.

.

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135


Variáveis Casos (n) % Idade (anos) < 60 60-75 > 75 Raça Branco Negro Outra Sem registro Histórico Familiar de Câncer Sem antecedente de Câncer Antecedente de Câncer de Próstata na família Outro tipo de Câncer na família Sem registro Estágio Clínico (TNM) EC I EC II EC III EC IV Escore Patológico Gleason Baixo – bem diferenciado (3-4-5) Intermediário - moderadamente diferenciado (6-7) Alto – pouco diferenciado (8-9-10) Grupo Risco Nomograma (TNM, Gleason, PSA) Baixo Médio Alto PSA diagnóstico(ng/ml) < 10 10,01 – 20 > 20,01 Tratamento inicial Cirurgia Radioterapia Hormonioterapia antiandrogênica Tratamento adjuvante pós-cirurgia Nenhum Radioterapia Radioterapia + Hormonioterapia antiandrogênica Hormonioterapia antiandrogênica Tratamento hormonal antiandrogênico pós-radioterapia Não Realizado Realizado Hormonioterapia antiandrogênica Destilbenol Ciproterona Flutamida Bicalutamida Leuprolida Goserelina Recidiva bioquímica – PSA > 0,4 ng/ml Ausente Presente Localização de Metástases durante seguimento Sem metástases

102 489 200

632 16 2

141

232 57 94 408

31 509 129 122

26 579 186

32 501 186

210 176 103

476 229 86

84 247 77 68

145 84

124 73 47 4

175 58

579 212

625

12,9 61,8 25,3

79,9 2,0 0,3 17,8

29,3 7,2 11,9 51,6

3,9 64,3 16,3 15,4

3,3 73,2 23,5

4,0 63,3 32,6

42,9 36,0 21,0

60,2 29,0 10,9

17,6 51,8 16,1 14,2

63,3 36,6

25,7 15,1 9,7 0,8 36,4 12,0

73,2 26,8

79,0

136

Variáveis Casos (n) % Osso Pulmão Sistema Nervoso Central Linfonodo a distância Sem registro

154 3 1 7 1

19,5 0,4 0,1 0,9 0,1


Tabela 2: Estimativas de sobrevida global doença-específica (SGDE) e em 5 e 10

anos segundo variáveis de estudo

Variáveis Casos (n)

% SGDE (IC95%) Sobrevida

5 anos (%)

Sobrevida

10 anos (%)

Log-rank

a p

Faixa etária 4,36 0,11

< 60 anos 102 12,9 9,9 93,6 78,2 60 – 70 anos 489 61,8 13,3 (7,3; 19,3) 87,1 59,3 > 70 anos 200 25,3 10,2 (3,9; 16,4) 72,8 47,2

Estágio Clínico (TNM) 3,69 0,05

Doença localizada (EC I + ECII)

540 68,2 11,4 (8,4; 14,3) 91,2 67,4

Doença localmente avançada (EC III)

129 16,3 11,7 (9,9; 13,5)b 87,5 58,5

Doença metastática (EC IV)

122 15,4 5,7 (5,0; 6,5) 57,1 27,4

Escore Patológico Gleason

29,04 < 0,001

Baixo (2, 3 e 4) 26 3,3 11,3 (9,9; 12,8) b 97,3 78,6 Intermediário (5, 6 e 7)

579 73,2 13,3 89,1 38,2

Alto (8, 9 e 10) 186 23,5 7,2 (5,6; 8,7) 71,3 31,8

PSA no diagnóstico (ng/ml)

26,8 < 0,001

< 10 210 42,9 10,8 (9,5; 12,1) b 93,7 74,4 10,01 – 20 176 36,0 10,3 (5,6; 14,8) 82,4 61,4 > 20,01 103 21,0 5,5 (3,9; 7,2) 49,9 37,5

Tratamento inicial 12,44 0,001

Cirurgia 476 60,2 11,4 (9,3; 13,5) 89,4 62,7 Radioterapia 229 29,0 7,6 (6,7; 8,4) b 77,6 64,1 Hormonioterapia antiandrogênica

86 10,9 7,2 (5,3; 9,0) 70,6 33,6

Fonte: Dados da pesquisa (2011) a. Teste de log-rank global b. Estimativa de Sobrevida Média. Sobrevida mediana (S(t)) > 0,5 durante os 14 anos de

seguimento

137


próstata segundo variáveis médico-biológicas

Variáveis HR * IC 95% ** p *** Grupo etário (anos) < 60 60-75 > 75 Idade contínua Estágio Clínico (TNM) EC I – II (localizados) EC III (avançado) EC IV (metastático) Escore Patológico Gleason Risco baixo (G 2, 3, 4) Risco Intermediário (G 5, 6,7) Risco Alto (G 8, 9, 10) PSA no diagnóstico (ng/ml) < 10 10,01 – 20 > 20,01 Tratamento primário Cirurgia Radioterapia Hormonioterapia antiandrogênica

Categoria de base

1,36 2,01 1,02





(0,64-2,86) (0,92-4,39) (0,99-1,05)

(0,52-2,19) (3,12-7,77)

(0,88-5,75) (2,26-14,76)

(1,10-4,76) (2,65-11,04)

(1,19-3,33) (1,29-4,13)

0,118 0,425 0,082 0,220

0,000 0,855 0,000

0,000 0,087 0,000

0,003 0,008 0,005

0,003 0,008 0,005

Fonte: Dados da pesquisa (2011) * HazardRatio obtido pelo modelo de riscos proporcionais de Cox univariado ** Intervalo de confiança *** Significância estatística

138


pacientes portadores de câncer de próstata

Variáveis HR ** IC 95% *** p *

Grupo etário (anos) < 60 60-75 > 75 Estágio Clínico (TNM) EC I – II (localizados) EC III (avançado) EC IV (metastático) PSA no diagnóstico (ng/dl) < 10 10,01 – 20 > 20,01

Categoria de base

0,46 0,61



(0,26-0,82) (0,24-1,53)

(0,40-2,15) (2,40-8,87)

(0,95-4,18)(1,09-

5,54)

0,029 0,008 0,294

0,000 0,868 0,000

0,003 0,068 0,030

Fonte: Dados da pesquisa (2011) * Significância estatística ** HazardRatio obtido pelo modelo de riscos proporcionais de Cox multivariado *** Intervalo de confiança

139

Figura 1: Curva de Sobrevida Global (Kaplan-Meier) Doença-Específica em anos da coorte de pacientes portadores de Câncer de Próstata


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