Análise de Sobrevivência utilizando

o Modelo de Cox

Seminário da Disciplina de MAT2058:Análise Estatística de Dados Categóricos

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SULDEPARTAMENTO DE ESTATÍSTICA

Aishameriane SchmidtProfa: Jandyra Fachel

Porto Alegre, dezembro de 2008.

Roteiro Análise de Sobrevivência

Conceitos básicos Modelo de Cox

Modelo de riscos proporcionaisModelo estratificadoAnálise de resíduos do modelo de

CoxModelo de co-variáveis

dependentes do tempo

Análise de Sobrevivência Variável resposta usual;

Tempo até a ocorrência do evento de interesse (Tempo de falha);

Incorpora a censura;Algo não possível de analisar

utilizando as ferramentas estatísticas clássicas;

Utilizada em diversas áreas;Medicina;Engenharia (confiabilidade);Ciências Sociais;

Análise de Sobrevivência Tempo de falha (evento de interesse);

Morte do paciente;Recidiva da doença;Cura da doença;

Censura (outros eventos): o acompanhamento do paciente é interrompido;Morte por outro motivo;Fim do estudo;Mudança de cidade;

Análise de Sobrevivência:Caracterização do tempo de falha Tempo inicial:

Definir o tempo de início do estudo;Tempo de início não necessariamente é

a data de entrada no estudo; Escala de medida:

tempo real, número de ciclos, quilometragem, medidas de carga, etc.

Evento de falha:Na maioria dos casos é indesejável;É necessário ser bem definido;

Análise de Sobrevivência:Caracterização da censura Contexto:

Estudos clínicos com resposta temporal geralmente tem longa duração;

Muitos pacientes não atingem o evento de interesse ao final do estudo;

A informação de que estes pacientes sobreviveram do início ao final do estudo deve ser incorporada ao modelo;

Fornecem dados para estimativa do tempo de vida dos pacientes;

Análise de Sobrevivência:Caracterização da censura

Tipos de censura Censura tipo I:

O estudo termina após um tempo pré-estabelecido;

Censura tipo II:O estudo termina quando o evento de

interesse é observado em x indivíduos; Censura aleatória:

O paciente sai do estudo sem ter ocorrido falha;

Análise de Sobrevivência Passo inicial:

Descrição dos dados utilizando Kaplan-Meyer e logrank;

Estimador de Kaplan-Meyer:Estima a função de Sobrevivência;

Teste de logrank:Compara as funções de Sobrevivência;

Análise final:Modelos de regressão paramétricos ou

semi-paramétricos;

Análise de Sobrevivência:Especificação do tempo de falha Seja T uma VA não negativa que

representa o tempo de falha; Função de sobrevivência - S(t)

Probabilidade de uma observação não falhar até um tempo t dada por:

S(t) = P (T ≥ t) Função taxa de falha ou taxa de risco -

h(t)Probabilidade da falha ocorrer em um

intervalo [t, t + Δt) dada por:h(t) = S(t) – S(t + Δt)

Δt S(t)

Análise de Sobrevivência:Especificação do tempo de falha

Relação entre taxa de falha e função de sobrevivência:

H(t) = - log (S(t))

Onde:

H(t) é a taxa de falha acumulada, ou seja, a integral de 0 a t de h(t).

Análise de Sobrevivência:Especificação do tempo de falha Gráfico da função taxa de falha:

Se for crescente, indica que a taxa de falha aumenta ao longo do tempo;

Se for decrescente, indica que a taxa de falha diminui com o passar do tempo;

E se for constante, bem, aí a taxa de falha é constante.

O modelo de Cox A regressão paramétrica exige que se

suponha uma distribuição ao tempo de sobrevida;

Muitas vezes o interesse não é estimar os parâmetros desse tempo e sim o efeito de covariáveis;

Cox, então, propôs o modelo semiparamétrico de riscos proporcionais;

O modelo de riscos proporcionais Modelo de riscos proporcionais:

h(t | x) = h0(t) exp(xβ) Onde:

h(t) é a função de risco;h0(t) é o risco basal;x é o vetor de covariáveis;β é o vetor de parâmetros das covariáveis.

As covariáveis tem efeito multiplicativo

no modelo

O modelo de riscos proporcionais O modelo RP também pode ser escrito usando a função de risco acumulado:

H(t | x) = H0(t) exp(xβ)

Ou a função de sobrevida:

S(t | x) = {S0(t)} exp(xβ)

O modelo de riscos proporcionais A razão de risco de ocorrência do evento para dois indivíduos será dado por:

h(t | xi) = exp(xi β)h(t | xj) exp(xj β)

Note que esta razão é constante no tempo.

O modelo de Cox Partindo do pressuposto de

proporcionalidade do risco, estima-se os efeitos das covariáveis sem suposições da distribuição do tempo de sobrevida

No modelo de Cox:h(t) tem distribuição qualquerAs covariáveis agem

multiplicativamente sobre o risco

Parte não-paramétrica

Parte paramétrica

O modelo de Cox Estimativa dos coeficientes

O vetor β é estimado a partir de uma verossimilhança parcial

Elimina-se a função de risco basal considerando-se apenas os indivíduos em risco no tempo t

Semelhante ao modelo de Kaplan-Meyer, mas permite estimação dos efeitos das covariáveis

O modelo de Cox A verossimilhança parcial é o produtório

das verossimilhanças individuais*

* Para maiores detalhes veja o livro Análise de Sobrevida pág 180-181

Onde:Yj(t) é variável indicadora para risco do

indivíduo j no tempo tΔNi(t) é a diferença do total de eventos até

o instante t e o instante imediatamente após t

O modelo de Cox Exemplo página 181-184 do livro

Análise de Sobrevida – Teoria e Aplicações em Saúde

O modelo de Cox estratificado Utilizado em situações onde a

suposição de riscos proporcionais não é respeitada em todos indivíduos;

Também usada se alguma variável desrespeita a suposição;

Assume-se que os coeficientes da regressão sejam os mesmos em cada estrato;

Problemática: a variável que identifica o risco basal não poderá ter seu efeito estimado;

O modelo de Cox estratificado Exemplo página 186-187 do livro

Análise de Sobrevida – Teoria e Aplicações em Saúde

Seleção de modelos Teste de Wald:

Testa a hipótese nula de que o parâmetro da regressão é nulo.

Análise da função desvio (deviance):Analisa se as inclusões de variáveis nos modelos aninhados aumenta a verossimilhança do modelo.

Análise de resíduos Não é tão direta como nos modelos

de regressão clássicos; A análise deve verificar os seguintes

itens:A proporcionalidade do risco;A forma funcional do modelo;Presença de outliers;Presença de pontos com grande

alavancagem.

Análise de resíduosA proporcionalidade do risco é testada

através dos resíduos de Schoenfeld;É aconselhável fazer a verificação

gráfica destes resíduos, pois haverão tantos quanto são as covariáveis presentes no modelo;

Para calcular estes resíduos no R, utiliza-se a função cox.zph();

Caso a não proporcionalidade seja importante, é aconselhável estratificar o modelo pela respectiva covariável.

Análise de resíduosPara Fazer

Verificar proporcionalidade global

Teste de proporcionalidade global (cox.zph)

Verificar a proporcionalidade de cada variável

Gráficos de Schoenfeld versus o tempo

Estudar a forma funcional da variável

Gráficos de resíduos Martingale do modelo nulo versus covariável

Linearizar a forma da função não linear

Suavização Spline (pspline()) da covariável no modelo

Avaliar os efeitos de outliers

Gráfico de resíduos escore e gráficos do resíduo Martingale para cada indivíduo

Retirado de: Análise de Sobrevivência, pág 229.

Modelo de Cox estendido Em diversas situações, os indivíduos tem coletas de dados ao longo do experimento;

Essas covariáveis que mudam ao longo do tempo podem ter importância no evento de interesse;

O modelo então, deve incluir as variações que houverem ao longo do tempo.

Modelo de Cox estendido Em diversas situações, os indivíduos tem coletas de dados ao longo do experimento;

Essas covariáveis que mudam ao longo do tempo podem ter importância no evento de interesse;

O modelo então, deve incluir as variações que houverem ao longo do tempo.

O modelo de Cox estendido Exemplo página 236-254 do livro

Análise de Sobrevida – Teoria e Aplicações em Saúde

Para analisar Resíduo FazerProporcionalidade global Schoenfeld cox.zph

Proporcionalidade de cada variável

Schoenfeld Gráficos do resíduo de cada covariável

Resíduos globais por indivíduo

Martingale de indivíduo

resid(model,type="martingale",colapse="id"), gráfico contra o índice

Forma funcional da variável mudando ao longo do tempo

Martingale de observação

Gráfico do modelo nulo versus covariável

Forma funcional da variável que não muda ao longo do tempo

Martingale de indivíduo

Gráfico do modelo nulo versus covariável

Pontos influentes da variável que muda ao longo do tempo

Escore de observação

resid(model, type="dfbetas")

Pontos influentes da variável que não muda ao longo do tempo

Escore de indivíduo

resid(model, type="dfbetas",colapse="id")Retirado de: Análise de Sobrevida, pág 229.

O modelo de Cox estendido Considerações finais

A seleção de variáveis se dá da mesma forma que no modelo não estendido;

A análise de resíduos é semelhante ao modelo normal, com alguns acréscimos na análise da covariável que depende do tempo;

Intervalos de tempo descontínuos são tratados retirando-se a linha de não observação do indivíduo.

Bibliografia Carvalho et. al., Análise de Sobrevida – Teoria e Aplicações em Saúde. Editora Fiocruz, 2005.

Soares JF, Colosimo EA, Métodos Estatísticos na Pesquisa Clínica. Publicação da 40ª RBRAS e 6º SEAGRO, 1995.